Victor ArmstrongAbteilung Klinische Chemie,

Zentrum Innere Medizin

Georg-August-Universität GöttingenGeorg-August-Universität Göttingen

Diagnostik des akuten koronaren Syndroms:Diagnostik des akuten koronaren Syndroms:Risikofaktoren der Atherosklerose und koronaren Risikofaktoren der Atherosklerose und koronaren

HerzerkrankungHerzerkrankung

WHO: Global Strategy on Diet, Physical Activity and Health

FACTS• CVD made up 16.6 million, or one third, of global deaths in 2001• Around 80% of CVD deaths took place in low- and middle-income countries• By 2010, CVD will be the leading cause of death in developing countries• At least 20 million people survive heart attacks and strokes every year:

many require continuing costly clinical care• Heart disease has no geographic, gender or socioeconomic boundaries

7.2 Mio

5.5 Mio3.9 Mio

Cerebrovascular Disease

Heart Diseases

Other CVD

Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Todesursache Nr. 1

Jährlich werden in Deutschland mehr als 300.000

Patienten mit akutem Myokardinfarkt stationär

behandelt

Atherosklerose: eine progressive Atherosklerose: eine progressive KrankheitKrankheit

Normal Fatty Streak Fibrose Plaque

Monate bis Jahre Jahre

Infiltration von Monozyten/ Makrophagen in die Intima:Akkumulation von Lipiden

Immigration und Proliferation von glatten Muskelzellen:Synthese von extrazellulärer Matrix

klinisch stummklinisch stumm

Steigendes AlterSteigendes Alter

BelastungsanginaBelastungsangina

KHK RisikofaktorenKHK Risikofaktoren

•Obesität

• Sportliche Inaktivität

• Atherogene Ernährung

• Alter

• Familiäre Belastung

• Diabetes mellitus

• Metabolische Syndrom

• Zigarettenrauchen

• Art. Hypertonus

• hohe LDL-Cholesterol

• niedrige HDL-Cholesterol

Hauptrisikofaktoren Lebenstil Risikofaktoren

Dic

hte

(g/m

l)

100080

0.95

1.006

1.02

1.06

1.10

1.20

604020105

CH

OL

ES

TE

RO

L

TR

IGL

YC

ER

IDE

LDL

HDL2

HDL3

IDL

VLDL

CHYLOMIKRONENREMNANTS

CHYLOMIKRONEN

Durchmesser (nm)

Lp(a)

PlasmalipoproteinePlasmalipoproteine

Third report of the National Cholesterol Education Third report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Program Expert Panel on Detection, Evaluation and

Treatment of High Blood Cholesterol in AdultsTreatment of High Blood Cholesterol in Adults

LDL-Cholesterol: Primäres therapeutisches Ziel

Risikoabschätzung: - Lipoproteinanalyse und Identifikation

anderer Risikofaktoren

Bei allen Erwachsenen 20 Jahre sollte ein nüchtern Lipoproteinprofil einmal alle 5 Jahre bestimmt werden

- Gesamtcholesterol, HDL-, LDL-Cholesterol, Triglyceride

NIH Publication No. 01-3670, May 2001

ProbenentnahmeProbenentnahme

morgens nüchtern nach 12 Stunden Nahrungskarenz

venöse Blutabnahme – eine längerfristige Stauung sollte vermieden werden

Die Körperposition des Patienten während der Blutentnahme sollte standardisiert sein - bei stehendem Patienten entnommene Proben

zeigen 10 - 12% höhere Lipidkonzentrationen im Vergleich zu liegendem Patienten

1) Bestimmung von Cholesterin und TriglyceridenEnzymatische vollautomatische Methoden

2) Messung der Lipoprotein Fraktionen

HDL-Chol und LDL-Chol

• Homogene Verfahren - Direkte enzymatische Bestimmung von HDL-Chol.

(nach Komplexbildung von LDL/VLDL/Chylomikronen) - Direkte enzymatische Bestimmung von LDL-Chol.

- (nach selektiver mizellärer Solubilisierung von LDL)

3) Anamnese andere Risikofaktoren der KHk

Diagnostisches Vorgehen bei Diagnostisches Vorgehen bei FettstoffwechselstörungenFettstoffwechselstörungen

Methoden zur Bestimmung des 10-Methoden zur Bestimmung des 10-Jahres-Risikos für ein KoronarereignisJahres-Risikos für ein Koronarereignis

Aus den Ergebnissen der Deutschen PROCAM-Studie- für Männer von 35-65 Jahren

Der PROCAM Risiko-Score:

Der PROCAM Risiko-Rechner:

www.chd-taskforce.com

Basierend auf den Daten der US-amerikanischen FRAMINGHAM Studie- für Frauen von 30-79 Jahren und Männer von 30-79 Jahrenwww.chd-taskforce.comwww.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol

Ein 59-jähriger Mann mit unauffälliger klinischer Anamnese kommt zu seiner erster medizinischer Untersuchung seit 15 Jahren

Er gibt an seit über 20 Jahren zu rauchen

RR: 130/80 mm Hg

Gesamtcholesterol 248 mg/dL

Triglyceride 192 mg/dL

LDL-Cholesterol 169 mg/dL

HDL-Cholesterol 39 mg/dL

Ihre Eingabe

Ihr Geschlecht? männlich    weiblich

Wie alt sind Sie (in Jahren)?Eingabebereich: männlich:35-65, weiblich:45-65 Jahre

Wie hoch ist Ihr LDL-Cholesterin ("schlechtes" Cholesterin)?Eingabebereich: 75-250 mg/dl

Wie hoch ist Ihr HDL-Cholesterin ("gutes" Cholesterin)?Eingabebereich: 25-75 mg/dl

Wie hoch sind Ihre Triglyceride (nüchtern)?Eingabebereich: 50-400 mg/dl

Wie hoch ist Ihr systolischer Blutdruck?Eingabebereich: 100-225 mmHg

Haben Sie innerhalb der letzten 12 Monate Zigaretten geraucht? Nein    Ja

Haben Sie Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit)?Bekannter Diabetes oder Nüchtern-Blutzucker >= 120 mg/dl

Nein    Ja

Hat ein Verwandter ersten Grades (Vater, Mutter, Bruder, Schwester, Sohn, Tocher) vor dem 60. Lebensjahr einen Herzinfarkt erlitten?

Nein    Ja

59

169

39

192

130

Ein 59-jähriger Mann mit unauffälliger klinischer Anamnese kommt zu seiner erster medizinischer Untersuchung seit 15 Jahren

Er gibt an seit über 20 Jahren zu rauchen

RR: 130/80 mm Hg

Gesamtcholesterol 248 mg/dL

Triglyceride 192 mg/dL

LDL-Cholesterol 169 mg/dL

HDL-Cholesterol 39 mg/dL

Sein Risiko, ermittelt durch den PROCAM Risikorechner, in den nächsten 10 Jahren einen Herzinfarkt zu erleiden, beträgt

29 %

0 bis 1 RF/ 2+ RF/ KHK/ Diabetes/ 10-J.-Risiko 10-J.-Risiko 10-J.-

Risiko [mg/dL] 10% 10- 20% > 20%

Cholesterol <260 <200 <180

LDL-Chol <160 <130 <100

HDL-Chol >40 >40 >40

Triglyzeride <150 <150 <150

Zielwerte in der Lipidtherapie

Windler Internist 2001;42:92-110NIH Publication No. 01-3670, May 2001 RF = Risikofaktor

Normal Fatty Streak Fibrose Plaque ThrombotischerVerschluss

Monate bis Jahre Jahre Minuten bis Stunden

Infiltration von Monozyten/ Makrophagen in die Intima:Akkumulation von Lipiden

Immigration und Proliferation von glatten Muskelzellen:Synthese von extrazellulärer Matrix

Plaque Ruptur/Fissur & Thrombose

klinisch stummklinisch stumm

Steigendes AlterSteigendes Alter

BelastungsanginaBelastungsangina

Atherosklerose: eine progressive Atherosklerose: eine progressive KrankheitKrankheit

Akutes Akutes koronares koronares SyndromSyndrom

Klassifizierung des akuten Klassifizierung des akuten KoronarsyndromsKoronarsyndroms

Ohne ST-Anhebung Mit ST-Anhebung

Instabile Angina pectoris

Non-Q-wave MI

Q-wave MI

Akute Koronarsyndrome AnamneseKlin. Untersuchung

EKG

KardialeBiomarker

Positive kardiale Biomarker

Myokardinfarkt

Negative kardiale Biomarker

Labordiagnostik bei AKSLabordiagnostik bei AKS

Durch die Nekrose der Herzmuskelzelle werden intrazelluläre Proteine in das Blut freigesetzt

Marker der Myokardschädigung

• Creatinkinase (CK)

• CK-MB-Masse / CK-MB-Aktivität

• Myoglobin

• Kardiale Troponine (cTnI, cTnT)

• (LDH, AST)

Kinetik von Markern der Kinetik von Markern der MyokardschädigungMyokardschädigung

0.1

1

10

100

1000

0 4 6 8 16 24 36 48 72

Myoglobin

CK-MB

TnT

TnI

Rel

ativ

e M

arke

rans

tieg

Stunden nach Schmerzbeginn

Verlauf ohne thrombolytische Therapie

Troponin Komplex: Wechselwirkung

TnC 18kDa Ca2+

TnI 24 kDa Aktin

TnT 37 kDa Tropomyosin

Herz- und Skelettmuskel exprimierenzwei verschiedene Isoformen vonTnI und TnT

I

C

T

Tropomyosin

T

T

I

IC

C

Aktin

TroponinTroponin

Myocardial Infarction RedefinedMyocardial Infarction Redefined

Erschienen In:

• Journal of the American College of Cardiology 2000;36:959-69

• Eur Heart J 2000;21:1502-13

• Clinical Chemistry 2001;47:382-392

A Consensus Document of the Joint European Society of Cardiology/American College of

Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction

1)1) Typischer Anstieg und gradueller Rückgang (Troponin),oder Ansteig und Rückgang (CK-MB Masse) biochemischer Marker einer Myokardnekrose zusammenmit einem der folgenden Kriterien:

a) ischämische Symptome,

b) Entwicklung pathologischer Q-Wellen im EKG,

c) EKG-Veränderungen typisch für Ischämie (ST-Segment Erhöhung oder Senkung); oder

d) koronararterielle Intervention (z.B. koronare Angioplastie)

2) Pathologische Befunde typisch für einen akuten MI

Kriterien für akuten, entstehenden oder Kriterien für akuten, entstehenden oder frischen MIfrischen MI

Consensus Document - J Am Coll Cardiol 2000;36:959-69

1) Troponin T/I1) Troponin T/I

2) CK-MB-Masse2) CK-MB-Masse

Entscheidungsgrenze: 99. Perzentile des Referenzintervalls

Impräzision: 10% an der Entscheidungsgrenze

Empfohlene Biochemische Marker Empfohlene Biochemische Marker einer Myokardnekroseeiner Myokardnekrose

Vorkommen:Vorkommen: Skelettmuskel, Myokard, Gehirn u.a.Indikation:Indikation: V.a. Myokardinfarkt, SkelettmuskelerkrankungFunktion: ATP-Regeneration aus CreatinphosphatBestimmung: Optischer Test, Indikatorreaktion; NADPH-

Bildung

Isoenzyme: Isoenzyme: Zytosol - Dimer aus zwei Untereinheiten:

CK-M (muscle) CK-B (brain)

CK-MM, CK-MM, CK-MB, CK-MB, CK-BB CK-BB

(Mitochondrien: CK-MiMi)

Makro-CK Typ 1: Makro CK Typ 2:IgG- oder IgA-gebundene CK-BB Oligomer der CK-MiMi

Creatinkinase (CK)Creatinkinase (CK)

6%-Regel (wenn Gesamt-CK >200 U/l):

CKMB-Anteil an der Gesamt-CK >6% Herzmuskel

CKMB-Anteil an der Gesamt-CK <6% Skeletmuskel

25%-Regel:

CKMB-Anteil >25% - V.a. CKBB oder Makro-CK Typ1

Referenzintervall : m <17 U/l, w <14 U/l

CKMB-Aktivität CKMB-Aktivität Ref.intervalle und RegelnRef.intervalle und Regeln

ImmuninhibitionstestHemmung der CK-M-Untereinheiten durch Anti CK-M-Antikörper. Verdoppelung der Restaktivität ergibt CK-MB-Aktivität

Immunometrische Methoden (Enzymimmunoassay), die eine Konzentrationsbestimmung der CK-MB erlauben werden mit einer Kombination von CK-B und CK-M oder mit CK-MB spezifischen Antikörpern durchgeführt.

Keine Unspezifizität wie bei der CKMB-Aktivität!

Referenzintervall : < 5 µg/l

Immunreaktive Konzentration (CK-MB Masse)

CK-MB BestimmungsmethodenCK-MB Bestimmungsmethoden

Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie-Herz- und Kreislaufforschung e.V.

Patient mit AKS

RisikomerkmaleoderErneute Angina

Keine RisikomerkmaleNichtinvasive Diagnostik

DifferentialdiagnostikNichtinvasiver Belastungstest

KonservativPositiver Belastungstest

Invasive Herzkatheterdiagnostik

12-Kanal-EKG innerhalb 10 min.; Troponin sofort; Ergebnis < 60 minAnamnese + Untersuchung

Keine ST-StreckenhebungST-Streckenhebung

(Neuer) LSBReperfusions-therapie

Risikomerkmale

Troponinerhöhung ST-Streckensenkung > 0.1 mVHämodynamische InstabilitätRhythmusinstabilitätRefraktäre AnginaDiabetes mellitus

Keine Risikomerkmale

Wiederholte 12-Kanal-EKG, ggf. kontinuierliche ST-Monitoring; Troponinkontrolle

Z. Kardiol 2004;93:72-90

Atypischer Myokardinfarkt bei einem Mann mit Typ-2-Diabetes

Ein 54-jähriger Mann mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck wird als Notfall mit atmungsabhängigen Brustschmerzen, Schwäche und Erschöpfung aufgenommen, vor kurzem stationärer Aufenthalt bei Pneumonie und Sepsis.

EKG: Q-Wellen in Ableitungen II und III; leichte ST Erhöhung in Ableitungen V4 bis V6

DD: Perikarditis oder Ischämie

Troponin T 8,7 µg/L (< 0.04 µg/L)

Herzkatheter: okkludierte rechte Koronararteriegeöffnet durch Primäre Angioplastie und Stent

890

275 615

Troponin TBestimmung

Randomisierung

136 139 308 307

Therapie

KardialeEreignisenach 6 monate

Abciximab PlaceboPlacebo Abciximab

33 (23.9%) 29 (9.4%)13 (9.5%) ´23 (7.5%)

> 0.1 mg/L 0.1 mg/L

(Hamm et al. New Engl J Med 1999; 340:1623-9)

Prognostische Bedeutung einer Troponin-Prognostische Bedeutung einer Troponin-bestimmung bei der Instabilen Angina pectoris bestimmung bei der Instabilen Angina pectoris

(Hamm et al. New Engl J Med 1999; 340:1623-9)

Prognostische Bedeutung einer Troponin-Prognostische Bedeutung einer Troponin-bestimmung bei der Instabilen Angina pectoris bestimmung bei der Instabilen Angina pectoris

Durch Bestimmung des Troponin T lässt Durch Bestimmung des Troponin T lässt

sich eine besonders gefährdete Gruppe von sich eine besonders gefährdete Gruppe von

Patienten identifizieren Patienten identifizieren (TnT > 0.1 µg/l)(TnT > 0.1 µg/l), die , die

von einer antithrombotischen Behandlung von einer antithrombotischen Behandlung

mit einem Glykoprotein IIb/IIIa-mit einem Glykoprotein IIb/IIIa-

rezeptorblocker profitierenrezeptorblocker profitieren

Prognostische Bedeutung eine Troponin-Prognostische Bedeutung eine Troponin-bestimmung bei der Instabilen Angina pectoris bestimmung bei der Instabilen Angina pectoris