virus hepatitis b y c: virología aplicada virus hepatitis b y c: virología aplicada conceptos de...
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Virus Hepatitis B y C: Virología aplicada
Conceptos de genotipos, cuasiespecies, mutantes
Epidemiología molecular en Argentina
Jorge QuarleriInstituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida
UBA-CONICET
¿Qué los une?• Virus envueltos• Vías de transmisión• Tropismo celular• Evolución a cronicidad• Polimerasas con errores MUTANTES
variabilidad• Evasión a la respuesta inmune• Proteínas virales con capacidad trans-
activadora carcinoma hepático
¿Qué los distingue?• Tipo de genoma: RNA (HCV); DNA (HBV)• Cinética inicial de replicación: más lenta en HBV• Uso de transcripción reversa (sólo HBV)• Capacidad de integración al genoma celular (sólo
HBV)• Tasa de evolución a la cronicidad (85% para HCV y
<2% para HBV)• Reservorio intracelular (sólo HBV, forma DNAccc)• Cura con nuevas terapias (sólo HCV)• Vacuna (sólo HBV)
Estructura de los viriones
Delaney WE 4th.; Antiviral Res. 2013
Organización genómica
Delaney WE 4th.; Antiviral Res. 2013
Ciclos de replicación
Re-infección
POLIMERASA VIRAL
DNAccc
Delaney WE 4th.; Antiviral Res. 2013
Las polimerasas virales se equivocan, y no corrigen
1. RNA polimerasa -RNA dependientes: sintetizan RNA desde un molde RNA (virus RNA tal como HCV)
2. DNA polimerasa RNA-dependiente que sintetizan DNA desde un templado RNA, comúnmente conocida como transcriptasa inversa (HIV, y otros retrovirus; HBV)
Quarleri
A C T G
Algunas cifras…
• 3.2-7.9 x 10-5 sustituciones nucleotídicas/ciclo
• 100 veces > otros DNA virus
~1010-11 mutaciones / día
• 1.6-6.2 x 10-5 sustituciones nucleotídicas/ciclo
• ~ RNA virus
¿Depende la variabilidad de HBV y HCV sólo de la pobre fidelidad de las polimerasas virales?
Factores virales1. Polimerasa que comete errores y no los corrige (alta
tasa de fijación de mutaciones)2. Intensa capacidad replicativa (1012 partículas
virales/día)3. En HBV re-infección durante la replicación4. Recombinación
Factores del hospedador5. En HBV la enzima celular APOBEC contribuye con la
hipermutacionalidad 6. Células blanco con vida media larga
Factores virales7. En HBV, genoma de pequeño tamaño y marcos
abiertos de lectura solapados8. Mutantes defectivas
Faci
litad
ores
Lim
itado
res
Quarleri
Población que evoluciona genéticamente como una distribución compleja de variantes que están
cercanamente relacionadas pero no son idénticas
CUASIESPECIES VIRALES
Inicial Resistente Bajo fitness Fitness
Escape recuperado
Lok A et al, NEJM (2012):366 (3) 216.
MUTANTES
Gen polimerasa resistencia a drogasS evasión Ac
Gen promotor Core altera expresión HBepreCore X capacidad trans-activadora
Mutaciones puntualesDeleciones Inserciones
Mutaciones puntualesDeleciones Inserciones
Gen NS5B NS3/4A resistencia a drogas NS5A
epitopes evasión
Supervivencia del más apto
(fitness )
MULTIPLICACION VIRAL
Mutaciones
Diversidad genética
(cuasiespecies)
Drogas antivirales
Presión de selección inmune
“Una droga antiviral es una droga que selecciona resistencia”
D.Richman (2000) Hepatology 32, 866
Mutagénesis es replicación dependiente
Cuasiespecies
Estamentos jerárquicos para la nomenclatura de la heterogeneidad viral
Genotipos, subtipos
8%: GENOTIPO4-8%: SUB-GENOTIPO
>25%: GENOTIPO20-25%: SUB-GENOTIPO
Ray SC, Thomas DL. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases, 2010
Genotipos de HBV
Shi W, et al. (2013) Hepatitis B virus subgenotyping: history, effects of recombination, misclassifications, and corrections.Infect Genet Evol. Quarleri
Franca et al., 2004, JCM 42 (11), 5015.
QuarleriPezzano et al., 2011, Clin Microbiol Infect. 2011;17(2):223-31
Distribución de genotipos de HBV en
Argentina
Hajarizadeh, B. et al. (2013) Epidemiology and natural history of HCV infectionNat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.
Genotipos de HCV
Quarleri
Genotipos: IMPLICANCIAS BIOLÓGICAS
Distribución geográfica: si bien algunos están ampliamente distribuidos, otros se encuentran más restringidos a áreas geográficas definidas
Pronóstico: mayor chance de evolución a cronicidad y/o cuadros de mayor severidad hepática
Tasa de respuesta al tratamiento: Se ajustan tiempos de tratamiento
Tasa de replicación viral
Quarleri
