visão integrada da resposta inflamatória & infecções e mecanismos de evasão imunológica
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Visão integrada da resposta inflamatória
&
Infecções e Mecanismos de
evasão Imunológica
Inflamação
Inflamação
Inflamação
A migração leucocitária é facilitada por moléculas de adesão e por quimiotaxia
Inflamação
• Fases da Fases da reacção reacção InflamatóriaInflamatória
1- aumento de fluxo sanguíneo à área afectada
2- aumento da permeabilidade capilar local
3- migração de células da via sanguínea para a área afectada
Migração Transendotelial(no processo inflamatório)
Movimento entre tecidos linfóides-HEV-migração selectiva
Movimento entre tecidos não-linfóides
• (HEV- “High Endothelial venules” consistem em 1 ou 2 camadas de cel. endoteliais dispostas em coluna, presentes na maior parte dos orgãos linfóides II, mas não no baço, medula óssea ou Timo: nos nódulos linfáticos confinam-se á zona paracortical de cél. T )
• Tráfico de linfócitos (4 tipos)Tráfico de linfócitos (4 tipos)
1- migração de percursores para orgão linfóides I
2-migração de linfócitos diferenciados para orgãos linfóides II
3- migração de linfócitos activados para local de inflamação
4- migração entre diferentes orgãos linfóides II
Migração Transendotelial(no processo inflamatório)
• Movimento linfocitárioMovimento linfocitário• O processo de migração e
extravasão linfocitária é semelhante ao dos neutrófilos, contudo o que os distingue é que diferentes “sets” de linfócitos migram para diferentes tecidos- chamado de “trafficking ou homing”
• ( “homing receptors”)
Moléculas de Adesão e Migração
Modelo de migração leucocitária (moléculas de
adesão)• 1- “Slowing and rolling”-“Slowing and rolling”- rolar dos leucócitos no
endotélio venular depende inicialmente apenas de força hemodinâmica e depois sequencialmente na expressão de moléculas de adesão - selectinas
• 2- “Activation”-“Activation”- rápida activação das integrinas leucocitárias induzida pela interacção com o endotélio- mecanismo que ocorre na presença e com ajuda de factores quimiotácticos
• 3- “Strong adesion”“Strong adesion” - forte interacção das integrinas leucocitárias c/ os seus receptores no endotélio,movimentações no citoesqueleto celular em preparação para a passagem endotelial
• 4- “cross-endothelium”“cross-endothelium”
Moléculas de adesão(principais pontos)
• Para os leucócitos recircularem ou entrar em tecidos inflamados necessitam de aderir e extravasar as paredes endoteliais: estas apresentam moléculas de adesão específicas (CAMs)
• Algumas destas proteínas são expressas constitutivamente outras apenas em resposta a
concentrações locais de citoquinas produzidas no processo inflamatório.
• Para além do papel destas moléculas no processo inflamatório também elas aumentam as interacções funcionais entre as células do SI;
• algumas contribuem para a interacção entre células Th e APCs e as CTLs e a célula
“target”
Moléculas de Adesão: Ag.Ab
• Envolve ICAMs 1 e 2 e interacção bidireccional com LFA ( ambas as APC e as Células T podem possuí-las); esta interacção é independente do Cálcio, mas requere magnésio.
Agentes que reduzem a Migração
• A extravasão leucocitária, como parte integrante do SI pode ser travada com o uso de agentes anti-inflamatórios- os targets podem ser as pps moléculas de adesão e anticorpos dirigidos a estas, ex: anti-ICAM1
• Outra opção na redução da inflamação passa pelo uso de corticoesteróides- derivados do colesterol que causam uma diminuição de linfócitos circulantes, podem também reduzir a capacidade fagocítica dos macrófagos e PMNs
• Drogas não-esteróides anti-inflamatórias (NSAIDS) são mais uma opção no tratamento da inflamação aguda e crónica
“Target” dos anti-inflamatórios
Infecção
• Agentes anti microbianos estão disponíveis à mais de 50 anos, mas as infecções continuam a constituir um problema de saúde:
– Exposição– Desenvolvimento da
infecção ( endógena ou exógena)- linfoadenopatia?
– Consequências clínicas da infecção: agudas ou crónicas – estas (podem levar a anemias)
• Tratamento: sintomático, antimicrobianos, remoção da
infecção
• Prevenção: evitar contacto, imunização
Infecções Virais• Uma série de mecanismos específicos e mecanismos não
específicos são chamados para a eliminação viral ao mesmo tempo que o próprio vírus tenta subverter estes
mecanismos para sobreviver: o resultado dependerá do SI do hospedeiro e do esquema ofensivo viral –
– Regra geral o macrófago é a célula que fagocita e destrói o vírus– Em alguns casos é o pp macrófago que permite a sua replicação e
efeito citopático, que pode ser letal.
• Infecções virais comuns no adulto: Herpes zoster, CMV, Epstein-Barr………………..
Infecções Virais-Defesa Inata
A resposta inata a infecções virais é primáriamente induzida pelos IFN- e IFN- e
pela activação das NK.
• Uma vez os IFNs ligados aos seus receptores, estes induzem as vias de transdução de sinal na síntese de variados genes; a via mais importante capaz de inactivar a síntese proteíca e como tal bloquear a replicação viral nas células infectada é o PKRPKR
Mecanismos humorais e celulares de defesa viral
do SI• Humorais Humorais bl. “binding”/infec.
– anticorpos (especial/ IgA) bl re-infecção– IgG,IgM e IgA.......................bl fusão env.viral
• CelularesCelulares– IFN.......................................actividade antiviral
directa– CTLs..................................... mata cel. virais– NK e macrófagos....................ADCC
Evasão Viral
• Latência viral• Inibição da APC (formação
MHC)• Inibição do complemento• Inibição de IFN• Produção de
imunossupressores
• Variação antigénica– “antigenic
drift” /”antigenic shift”
» Influenza
Infecção Viral
• Sumário dos mecanismos imunológicos de combate combate á infecção viral:
• a) infecção/replicação no epitélio e nódulos : IFN e Igs (espc.IgA)
• b) virémia: Igs• c) replicação no orgão “target”:
mecanismos celulares e humorais: complemento,CTL, Igs e IFN
• d) morte de células virais infectadas (mecanismo beneficiário mas causador de imunopatologias)
Infecções Bacterianas• A parede celular bacteriana muitas vezes
providencia o pp mecanismo de escape da bactéria á fagocitose ou á fusão fago-lissossômica: as bactérias Gram- possuem uma camada lipídica á qual as células fagocíticas não aderem facilmente e a clivagem desta camada é também difícil
• A presença de cápsula é também um factor de escape para a bactéria
Substâncias Antimicrobianas
• Substâncias• Lissozimas• Complemento
• Proteinas/polipeptidos
• Lactoferrina/transferrina
• Peroxidase• Fibronectina• Interferões• Interleuquinas
• Actividade• lise bacteriana• lise bacteriana ou
celular/inflamação• disrupção da membrana
plasmática bacteriana
• inibe crescimento bacteriano• oxidação celular letal• opsonização• resistência a infecções virais• febre/activação do SI
Infecções Bacterianas Extracelulares- desenrolar
da...• A) ligação á cel. hospedeira• B) proliferação• C) invasão do tecido hospedeiro• D) danos induzidos ao hospedeiro por
toxinas• A ligação á célula hospedeira pode ser bloqueada
pela presença de IgAs e IgMs; a proliferação bacteriana pode ser evitada de 2 maneiras- pela fagocitose e morte destas bactérias e pela acção directa do complemento - lise local
Infecções Bacterianas Extracelulares
• A bactéria escapa á fagocitose; activa pobremente o complemento ou desvia-o e resiste ao MAC; assim como os vírus pode apresentar também variação antigénica
• O hospedeito contra-hospedeito contra-atacaataca– neutralização de toxinas– opsonização
Ab.independente– aumento de anticorpos– defesa das mucosas-IgA
Infecções Bacterianas Extracelulares
(defesa do Hospedeiro)• Processo de infecção Defesa
• Aderência bl. por IgAs• Proliferação fagocitose e• Complemento• Invasão de tecido aglutinação• Danos por toxinas neutralização
Infecções Bacterianas Intracelulares
• Algumas bactérias como o bacilo da Tuberculose e da Lepra, Listeria.... escapam ao SI e possuem uma vida intracelular na própria célula, ex: macrófago; a entrada da bactéria opsonizada é facilitada por receptores Fc e C3b, mas uma vez dentro da célula o mecanismo de morte é subvertido:– inibição fago-lissossômica– radicais de O2 tóxicos para a célula– escape para o citoplasma– inibição da resposta oxidativa
• A defesa contra bactérias intracelulares é mediada por células T ( CMI) e macrófagos activadoscélulas T ( CMI) e macrófagos activados
Infecções Bacterianas Intracelulares
(outras)• DiphtheriaDiphtheria• Secreta exotoxina para o SI extremamente potente-1
molécula mata 1 célula;Pode haver imunização, mas combinada para aumentar a sua antigenicidade
• M.tuberculosisM.tuberculosis• Capacidade de sobrevivência acrescida pela inibição
da fusão fago-lissossomica no macrófago; a resposta imune celular -essencialmenteTCD4+, pode ser subvertida pela latência do organismo e formação de granulomas.
• Borreliose de LymeBorreliose de Lyme• Infecção cada vez mais corrente transmitida por
carraça, afecta articulações e SNC; parede celular bacteriana rica em LPS que exacerba a acção de citoquinas como IL-1
Infecções por Parasitas(Protozoários)
• Regra geral desenvolve-se uma resposta humoral se o parasita invade a via sanguínea (Malária e Tripanossoma) enquanto que a resposta celular é despoletada se este cresce nos tecidos (ex:Leishmaniose cutânea)– T.brucei ( livre no sangue)-I. humoral– Plasmodium (dentro de eritrócitos)-I. celular e
humoral– Leishmania (dentro de macrófagos)-I. celular
• Evasão do protozoário:– iludir o macrófago– formas do parasita– mimica molecular– imunossupressão
Infecções por Parasitas(Helmintas)
• A expulsão de helmintas do hospedeiro passa primeiro por danos metabólicos e depois pela expulsão do mesmo. Numa resposta inflamatória as células B vão produzir essencialmente IgE e IgG e as células T produzir citoquinas que estimulam a proliferação celular, desgranulação de mastócitos e o processo de ADCC.
Infecções por Fungos
• Os fungos no hospedeiro imunocompetente causam apenas pequenos disturbios, sendo poucos aqueles considerados como endémicos.– Candida (caracter invasivo
a partir de colonização endogena) – SI combativo através de neutrófilos e CMI
– Aspergillus (adquirido por inalação)
– Cryptococcus neoformans (individuos normais e imunocomprometidos)
Outras Infecções emergentes
• Patogéneos emergentes e re-emergentes têm auumentado nos últimos anos devido principalmente ás deslocações constantes populacionais e sobre-população em pequenos ambiente urbanos– HIV– M.tuberculosis resistente– Legionella pneumophilia– Ébola/Marburg– SARS– Varíola (?)
Galectinas: novos mediadores de Inflamação
Galectinas