Univerza

v Ljubljani

Medicinska

fakulteta

Jernej Vidmar, dr. med.

Vloga magnetnoresonančnega slikanja pri analizi in napovedi

trombolize s trombolitičnimi zdravili

Imenovanje mentorja na seji senata dne:

Komisija za oceno in zagovor imenovana na seji senata dne:

Datum zagovora:

Mentor: doc. dr. Igor Serša

Somentor: prof. dr. Aleš Blinc, dr. med.

Predsednik komisije:

Član:

Član:

Član:

2

Vsebina

1. Seznam okrajšav ............................................................................................................. 5 2. Povzetek .......................................................................................................................... 7 3. Abstract ......................................................................................................................... 11 4. Uvod .............................................................................................................................. 15

4.1 Vloga hemostaze in fibrinoliza ......................................................................................... 15

4.2 Nastanek žilnih zapor ....................................................................................................... 16 4.2.1 Patofiziologija venske tromboembolije .......................................................................................17 4.2.2 Model za nastanek venske tromboze ...........................................................................................18

4.3 Preiskovalne metode za ugotavljanje žilnih zapor ......................................................... 20

4.4 Zdravljenje žilnih zapor in vloga trombolize ................................................................. 20

5. Slikanje z magnetno resonanco ................................................................................... 23 5.1 Uvod.................................................................................................................................... 23

5.2 Fizikalne osnove jedrske magnetne resonance ............................................................... 23 5.2.1 Energijski nivoji in RF absorpcija ..............................................................................................23 5.2.2 Jedrska relaksacija .....................................................................................................................26 5.2.3 Jedrska precesija ........................................................................................................................28 5.2.4 RF sunek in signal proste precesije ............................................................................................30 5.2.5 Spekter signala proste precesije ..................................................................................................32 5.2.6 Spinski odmev..............................................................................................................................33

5.3 Osnove slikanja z magnetno resonanco ........................................................................... 35 5.3.1 Gradient magnetnega polja ........................................................................................................35 5.3.2 MR slikanje v eni dimenziji (frekvenčno kodiranje MR signala).................................................36 5.3.3 Razširitev v več dimenzij .............................................................................................................38 5.3.4 Fazno kodiranje MR signala .......................................................................................................38 5.3.5 Večdimenzionalno MR slikanje na osnovi Fouriereve transformacije ........................................40 5.3.6 Izbira rezine slikanja ...................................................................................................................42 5.3.7 Lastnosti MR tomografskih slik ...................................................................................................45

5.4 Pregled osnovnih metod slikanja z magnetno resonanco .............................................. 46 5.4.1 Metoda slikanja s spinskim odmevom .........................................................................................46 5.4.2 Prostorsko slikanje z MR ............................................................................................................48 5.4.3 Kontrastna sredstva ....................................................................................................................49 5.4.4 Hitre metode slikanja ..................................................................................................................50 5.4.5 MR slikanje difuzije .....................................................................................................................51

5.5 Oprema za MR slikanje .................................................................................................... 53

6. Magnetno resonančna spektroskopija in relaksometrija ........................................... 55 7. Namen raziskovalnega dela in hipoteza ...................................................................... 57 8. Magnetnoresonančna mikroskopija modelnih krvnih strdkov in pljučnih embolov ex vivo .................................................................................................................................... 59

8.1 Uvod.................................................................................................................................... 59

3

8.2 Namen raziskave in hipoteza............................................................................................ 60

8.3 Materiali in metode ........................................................................................................... 60 8.3.1 Tromboemboli ex vivo .................................................................................................................60 8.3.2 Trombocitni vzorci ......................................................................................................................61 8.3.3 Eritrocitni vzorci .........................................................................................................................61 8.3.4 Modelni krvni strdki ....................................................................................................................62 8.3.5 Magnetno resonančna relaksometrija .........................................................................................62 8.3.6 Magnetno resonančno slikanje ...................................................................................................63 8.3.7 Statistična analiza .......................................................................................................................63

8.4 Rezultati ............................................................................................................................. 64

8.5 Razprava ............................................................................................................................ 68

8.6 Zaključek ........................................................................................................................... 71

9. Magnetnoresonančna mikroskopija trombolize venskih tromboembolov ex vivo ..... 73 9.1 Uvod.................................................................................................................................... 73

9.2 Namen raziskave in hipoteza............................................................................................ 74

9.3 Materiali in metode ........................................................................................................... 74 9.3.1 Venski tromboemboli ex vivo ......................................................................................................74 9.3.2 Potek trombolize .........................................................................................................................75 9.3.3 Imunohistokemija ........................................................................................................................75 9.3.4 Magnetno resonančno slikanje ex vivo tromboembolov .............................................................75 9.3.5 Analiza slik ..................................................................................................................................76 9.3.6 Statistična analiza .......................................................................................................................76

9.4 Rezultati ............................................................................................................................. 77

9.5 Razprava ............................................................................................................................ 84

9.6 Zaključek ........................................................................................................................... 89

10. Ocena topnosti modelnih krvnih strdkov na osnovi njihovih magnetnoresonančnih relaksacijskih in difuzijskih lastnosti .............................................................................. 91

10.1 Uvod.................................................................................................................................. 91

10.2 Namen .............................................................................................................................. 91

10.3 Materiali in metode ......................................................................................................... 92 10.3.1 Modelni krvni strdki ..................................................................................................................92 10.3.2 Potek trombolize .......................................................................................................................93 10.3.3 Magnetno resonančno slikanje modelnih strdkov .....................................................................94 10.3.4 Analiza slik ................................................................................................................................95

10.4 Rezultati ........................................................................................................................... 96

10.5 Razprava ........................................................................................................................ 102

10.6 Zaključek ....................................................................................................................... 106

11. Skupni zaključki ....................................................................................................... 107 12. Zahvala ..................................................................................................................... 109 13. Literatura .................................................................................................................. 111 14. Dodatek – objavljeni članki ..................................................................................... 117

4

1. Seznam okrajšav

ADC = difuzijski koeficient (angl. apparent diffusion coefficient)

B = gostota magnetnega polja

B0 = statično magnetno polje

CT = računalniška rentgenska tomografija (angl. computer tomography)

DWI = difuzijsko uteženo slikanje (angl. diffusion weighted imaging)

FOV = velikost vidnega polja (angl. field of view)

IP = intenziteta trombocitov

IRBC = intenziteta eritrocitov

IR = pulzno zaporedje povratek z obratom (angl. inversion recovery pulse

sequence)

MR = magnetna resonanca

MRI = magnetno resonančno slikanje (angl. magnetic resonance imaging)

MRS = magnetno resonančna spektroskopija

PTA = perkutana transluminalna angiografija

RF = radio frekvenčni

rt-PA = rekombinantni aktivator tkivnega plazminogena

(angl. recombinant tissue plasminogen activator)

SI = intenziteta signala

TE = čas spinskega odmeva (angl. echo time)

TR = hitrost ponavljanja zaporedja (angl. repetition time)

T1 = longitudinalni / spinsko-mrežni relaksacijski čas

T2 = transverzalni / spinsko-spinski relaksacijski čas

3D = tridimenzionalen

5

6

2. Povzetek

Uvod: Trombolitično zdravljenje kljub številnim perkutanim revaskularizacijskim

posegom še vedno predstavlja temeljno rekanalizacijsko zdravljenje v primerih, kot so

zgodnja faza ishemične možganske kapi, hemodinamsko pomembna pljučna embolija s

prizadetostjo desnega srca in v določenih primerih kritične ishemije okončin ter akutnega

miokardnega infarkta, ko uporaba perkutane transluminlne angiografije (PTA) ni na voljo

ali pa je kontraindicirana. Uspeh trombolitičnega zdravljenja je odvisen od lastnosti

trombolitika in načina njegovega vnosa na mesto delovanja kot tudi od fizikalnega vpliva

toka krvi ter molekularnega prenosa trombolitika v strdek. Prikaz strukture venskih

tromboembolov s pomočjo magnetnoresonačnega (MR) slikanja predstavlja obetavno

alternativo v diagnostiki tromboembolije. Neinvazivno visokoločljivo MR slikanje

tromboembolov ima zaradi svoje specifičnosti in senzitivnosti veliko prognostično

uporabnost pri napovedi trombolize. Izhodišča za študij MR mikroskopije strukture in

trombolize krvnih strdkov predstavljajo MR posnetki pljučnih embolov ex vivo, ki

kažejo, da je med eritrocitnimi in trombocitnimi področji možno grobo razlikovanje na

podlagi prerazporeditve intenzitete signala.

Cilji s hipotezo: Z raziskovalnim delom smo želeli pojasniti mehanizme, ki

vplivajo na prerazporeditev intenzitete signala trombocitnih in eritrocitnih področij v T1

uteženih slikah pljučnih embolov ex vivo z uporabo MR mikroskopije in MR

relaksometrije. Z uporabo dinamičnega tridimenzionalnega (3D) T1 uteženega MR

slikanja trombolize in vitro, po vnosu rekombinantnega aktivatorja tkivnega

plazminogena (rt-PA), smo želeli kvantitativno opredeliti topnost področij z izrazito

visokimi ter nizkimi intenzitetami signala. Namen raziskovalnega dela je bil tudi

opredelitev prognostičnega potenciala MRI za oceno pričakovane topnosti krvnih

strdkov.

Materiali in metode: Za pojasnitev mehanizmov prerazporeditve intenzitete

signala v trombocitnih in eritrocitnih področjih pljučnih embolov ex vivo, so bili

oblikovani modelni krvni strdki iz polne krvi, eritrocitne suspenzije, trombocitni strdki in

vzorci sedimentiranih trombocitov. Vzorci so bili analizirani s pomočjo magnetno

7

resonančne relaksometrije in T1 uteženim MR slikanjem. Modelna tromboliza z rt-PA je

potekala v umetnem perfuzijskem sistemu na krvnih strdkih, oblikovanih iz humane krvi,

in na tromboembolih ex vivo, ki so bili pridobljeni tekom obdukcij pacientov, umrlih

zaradi masivne pljučne embolije. Kvantitativna in kvalitativna analiza trombolitičnega

učinka na tromboembolih je bila opravljena na podlagi 3D rekonstrukcije posnetkov, ki

smo jih pridobili s pomočjo dinamičnega 3D T1 uteženega MR slikanja. Prognostični

model raztapljanja krvnih strdkov smo oblikovali z uporabo dveh naprednejših MR

slikovnih tehnik, slikanja difuzijske konstante in slikanja relaksacijskega časa T2. Izbrani

slikovni tehniki smo uporabili za spremljanje učinka trombolize in vitro na različno

retrahiranih modelnih krvnih strdkih in prognozo podali na podlagi analize neraztopljenih

ostankov po 120 minutah delovanja z rt-PA.

Rezultati: MR relaksacijski časi modelnih krvnih strdkov, eritrocitnih suspenzij

ter trombocitnih strdkov so bili različni. Vzrok temu je heterogena celična organizacija v

vzorcih, ki neposredno vpliva na prerazporeditev intenzitete signala trombocitnih in

eritrocitnih področij v T1 uteženih MR posnetkih ex vivo pljučnih embolov. Analiza

modelnih krvnih strdkov je pokazala negativno korelacijo med deležem hematokrita in T1

relaksacijskim časom. Intenziteta signala trombocitnih vzorcev je bila v povprečju trikrat

večja od intenzitete signala eritrocitnih suspenzij z nizkim deležem hematokrita

(Ht60%) ni bila značilna (p>0,05). T1 uteženo

MR slikanje je omogočalo razlikovanje trombocitno-eritrocitnih področij v ex vivo

pljučnih embolih vse do nivoja Ht=60%, medtem ko pri večji kompaktnosti eritrocitnih

področij zanesljivo razlikovanje ni bilo več mogoče. Komparativna imunohistokemija

izhodiščnih vzorcev je pokazala, da je prisotnost »Zahnovih« področij v venskih trombih

in pljučnih embolih pogost pojav in ni samo značilnost arterijskih trombov, kot je bilo

znano doslej. Položaj »Zahnovih« področij je bilo ob tem mogoče določiti s pomočjo T1

uteženega MR slikanja. Dodatno 3D T1 uteženo MR slikanje je poleg tega prikazalo tudi

razlike v organizaciji »Zahnovih« področij med pljučnimi emboli in venskimi trombi, ki

najverjetneje nastopajo kot posledica dogodkov embolizacije. Z uporabo dinamičnega 3D

T1 uteženega MR slikanja ex vivo tromboembolov smo lahko spremljali potek trombolize

hiperintenzivnih, trombocitnih področij IP=(0,6±0,08)×Imax, in hipointenzivnih,

8

eritrocitnih področij IRBC=(0,3±0,05)×Imax, pri čemer smo vrednost (Imax) pripisali

najsvetlejšim točkam znotraj vzorca. Kvantitativna analiza raztapljanja trombocitnih in

eritrocitnih področij v tromboembolih ex vivo je pokazala, da so se trombocitna področja

v času 120 minut topila počasneje in manj učinkovito v primerjavi z eritrocitnimi

področji istega tromboembola. Delež raztopljenih trombocitnih področij se je tako v

povprečju zmanjšal za 27% ± 4% glede na izhodiščno stanje, medtem ko se je delež

raztopljenih eritrocitnih področij zmanjšal za 40% ± 8%. Uporaba naprednejših MR

slikovnih tehnik je pokazala, da je bila tromboliza heterogeno retrahiranih modelnih

krvnih strdkov po 120 minutah učinkovita (>50% zmanjšanje izhodiščne površine) v

področjih, ki so pred vnosom rt-PA dosegale vrednosti ADC≥0,8⋅10-9 m2/s ali T2 ≥130ms,

in neučinkovita (

vivo lahko pričakujemo, da bodo podobni zaključki privedli do večje klinične

relevantnosti MR slikanja v diagnostiki tromboembolizmov in prognozi njihove

trombolize.

10

3. Abstract

Introduction: In spite of the recurrent use of percutaneous transluminal

angioplasty (PTA), thrombolytic treatment is still a fundamental recanalization therapy in

the early stage of cerebrovascular ischemic stroke, haemodinamically significant

pulmonary embolism with impairment of the right heart, in selected cases of critical limb

ischemia and in some cases of acute myocardial infarction, when the use of PTA is not

available. The success of thrombolytic treatment depends on the properties of a

thrombolytic agent and its mode of application as well as on the physical effects of blood

flow, molecular transport into the clot and the structure of a blood clot. MR imaging

(MRI) of the blood clot structure represents a promising alternative method in the

diagnosis of thromboembolism. High-resolution, non-invasive MRI of thromboemboli is

found to have useful prognostic potential for assessment of thrombolytic outcome due to

its great specificity and sensitivity. The starting-point for MRI studies of thrombolysis

represent MR images of pulmonary emboli ex vivo, which depict a rough discrimination

between erythrocyte and platelet-rich areas, based on the redistribution of the signal

intensity.

Objectives: The initial purpose was to clarify mechanisms that influence the

redistribution of signal intensities in the platelet-erythrocyte areas in T1-weighted MR

images of pulmonary emboli ex vivo. Further, quantitative and qualitative discrepancies

in thrombolysis of erythrocyte and platelet-rich areas were assessed by the use of

dynamical three-dimensional (3D) T1-weighted MRI. The aim of this work was also to

define a prognostic potential of advanced MRI techniques for the assessment of expected

lysability in blood clots.

Materials and methods: In order to clarify mechanisms of signal intensity

redistribution in platelet and erythrocyte-rich areas of pulmonary emboli ex vivo, whole

blood model clots, erythrocyte suspensions, platelet clots as well as sedimented platelet

samples were prepared. Samples were analyzed by means of magnetic resonance

relaxometry and T1-weighted MRI. Thrombolysis with rt-PA was performed in an

artificial perfusion system on clots prepared from human venous blood as well as on

11

human thromboemboli ex vivo, obtained during autopsy of patients, who died of massive

pulmonary embolism. Quantitative and qualitative assessment of thrombolysis in

thromboemboli was analyzed by means of dynamic 3D T1-weighted MRI. In order to

determine a prognostic potential for assessment of expected blood clot lysability, two

advanced MRI techniques, ADC and T2 mapping, were tested by thrombolysis of whole

blood model clots in vitro.

Results: MR relaxation times of model blood clots, erythrocyte suspensions and

platelet clots were found. The result was explained by the mechanisms that influence the

redistribution of signals intensities in platelet and erythrocyte-rich areas in T1-weighted

MR images of pulmonary emboli ex vivo. Analysis of the results revealed that the

relationship between the haematocrit and T1 relaxation time is inversely proportional. The

signal intensity of the samples containing platelets was on average three times greater

than that of erythrocyte suspensions with low haematocrit levels (Ht60%) was not significant (p>0,05). Discrimination of platelet-to-

erythrocyte areas in T1-weighted MRI of pulmonary thromboemboli is possible up to the

level of Ht=60%, while in highly compacted erythrocyte areas reliable discrimination is

no longer feasible. T1-weighted MRI of venous thrombi and pulmonary emboli, verified

by comparative immunohistochemichal staining, showed that the consistent presence of

»Zahn« regions is not only the characteristic of arterial thrombi. MRI enables displaying

different organization of »Zahn« regions in pulmonary emboli and venous thrombi and as

can be used to monitor thrombolysis of platelet bright areas IP=(0,6±0,08)×Imax and

erythrocyte dark areas IRBC=(0,3±0,05)×Imax by the method of dynamic 3D T1-weighted

MRI. Quantitative analysis of lysability in platelet and erythrocyte areas of the same

thromboemboli ex vivo showed that the thrombolysis of platelet areas after 120 min of

thrombolysis is less efficient than in erythrocyte areas. The proportion of dissolved

platelet areas is on average 27% ± 4% and the proportion of dissolved erythrocyte areas

is 40% ± 8% of the initial area. The use of advanced MRI techniques (ADC mapping and

T2), showed that thrombolysis of heterogeneously compacted whole-blood model clots

after two hour thrombolysis is effective (>50% reduction of initial surface area) in areas

with ADC≥0.8⋅10-9 m2/s and T2≥130 ms prior to application of rt-PA and is inefficient

12

(

14

4. Uvod

4.1 Vloga hemostaze in fibrinoliza

Hemostaza je skupek procesov med beljakovinami v krvi (dejavniki koagulacije

in fibrinolize) in v žilni steni (tkivni faktor, tkivni aktivator plazminogena), ter med

celičnimi elementi krvi (trombociti) in žilno steno (endotelijske celice, celice gladkega

mišičja), ki zagotavljajo, da ostaja kri v žilah tekoča ali da se strdi ob morebitni poškodbi

žile. Normalna hemostaza, ki se sproži ob poškodbi žilne stene, prepreči večjo krvavitev s

kontrakcijo žilne stene, adhezijo trombocitov in nastankom trombocitnega strdka

(primarna reakcija) ter se nadaljuje z aktivacijo koagulacije, ki privede do nastanka

trombina in s tem do nastanka fibrinskih niti, ki učvrstijo trombocitni strdek. Zaščitni

mehanizmi zaviralcev koagulacije preprečijo širjenje strdka, fibrinoliza pa strdek

polagoma razgradi (sekundarna reakcija). Motnje hemostaze lahko vodijo do

prepočasnega strjevanja krvi in s tem do krvavitev ali do prehitrega strjevanja krvi, ki

povzroči nastanek strdkov (trombov) v žilah (tromboze). Evolucijsko je hemostaza

naravnana bolj v smer hitrega kot v smer počasnega strjevanja, zato so motnje hemostaze,

ki vodijo do tromboze, bistveno pogostejše kot motnje, ki vodijo do krvavitev.

Fibrinoliza je pomemben fiziološki mehanizem, ki ima v procesu hemostaze dve

nalogi: z aktiviranjem plazminogena v plazmin razgrajuje fibrinske strdke in omejuje

njihovo širjenje po tem, ko so opravili svojo fiziološko vlogo. To daje fibrinolizi

pomembno vlogo v procesu celjenja rane in pri rekanalizaciji žile, ki jo je zapiral tromb.

Fibrinoliza je podobno kot koagulacija sestavljena iz notranje poti, ki poteka preko

kontaktne aktivacije, in zunanje poti, ki vodi preko aktivatorjev plazminogena. Med

fiziološkimi aktivatorji plazminogena lahko imunološko ločimo dve pomembnejši obliki:

iz endotelijskih celic se stalno izloča tkivni aktivator plazminogena (t-PA), iz epitelijskih

celic ledvičnih tubulov pa urokinaza (u-PA) [1]. Zaviranje fibrinolize se večinoma odvija

na mestu aktivacije plazminogena in sicer preko zaviralca aktivatorja plazminogena

(PAI-1) ali preko številnih ostalih zaviralcev iz družine serpinov, med katerimi je

pomembnejši predvsem α2-antiplazmin (tabela 1) [2].

15

Oznaka Okrajšava Mol..masa

(kD)

Plazemska konc.

(mg/mL)

Razpolovni čas

Faktorji

Plazminogen Plg 92 200 2,2 dni

Plazmin Pl 85 0 < 0,02 s

Tkivni aktivator

plazminogena

t-PA 68 0,005 4 min

Urokinazni

aktivator

plazminogena

u-PA 54 0,002 5 min

Zaviralci

Antiplazmin AP 70 70 5 min – 30 ur

Zaviralec tkivnega

aktivatorja

plazminogena-1

PAI-1 52 0,01 10 min

α2-makroglobulin α2MG 725 2500 24-36 ur

Tabela 1. Pomembnejše sestavine fibrinolize.

Tkivni aktivator plazminogena je v plazmi prisoten v kompleksu s svojim

zaviralcem PAI-1, zato je koncentracija prostega t-PA v plazmi samo okoli 20%. V

prisotnosti fibrina t-PA hitro aktivira plazminogen v plazmin, njegovo delovanje pa je

omejeno predvsem na razgradnjo fibrina, ki je v plazmi prost. Katalitična aktivnost

urokinaze je nasprotno močno odvisna od vezave na celični receptor (u-PAR)

endotelijskih celic ali monocitov, ki lahko vdirajo v tromb, s čimer je tudi u-PA

udeležena pri trombolizi.

4.2 Nastanek žilnih zapor

Zapora arterije ali vene s krvnim strdkom je končni izid številnih patoloških procesov.

Najpogostejši bolezenski proces, ki prizadene arterijski sistem, je napredujoča

ateroskleroza, ki je v razvitem svetu eden vodilnih vzrokov umrljivosti in obolevnosti [3].

Kronološko je bolezen progresivna in tipično dolgo časa asimptomatska, lokalizacijsko

pa omejena na stene srednje velikih arterij z nastankom aterosklerotičnih leh, ki pogosto

16

ovirajo pretok skozi arterije in povzročajo pojav značilnih simptomov (angina pektoris,

intermitentna klavdikacija ipd.). Večje aterosklerotične lehe pogosto vodijo do fokalnih

hemodinamskih sprememb z razvojem turbulentnega toka in posledičnim povečanjem

strižnih obremenitev, ki preko aktivacije trombocitov prožijo koagulacijsko kaskado, po

drugi strani pa okvarijo žilni endotelij. Učinki tako napredovale ateroskleroze so kronični

in kumulativni. Navadno vodijo do nenadne rupture ateromatozne lehe in do nastanka

strdka na teh mestih ter s tem do akutnega poslabšanja aterosklerotične žilne bolezni, ki

se klinično kažejo kot npr. akutni miokardni infarkt, možganska kap, kritična ishemija

uda. Kljub temu, da so za nastanek arterijskih in venskih zapor odgovorni različni

mehanizmi, je v zadnjem času vse več dokazov, da med obema bolezenskima procesoma

obstajajo povezave [4, 5].

4.2.1 Patofiziologija venske tromboembolije

Venska tromboembolija, ki se klinično kaže bodisi kot globoka venska tromboza

(GVT) ali pljučna embolija (PE), je zelo pogost medicinski problem, ki se pojavlja

samostojno ali pa kot zaplet drugih bolezni in medicinskih postopkov. Kljub njeni visoki

pogostosti ostaja do danes še vedno veliko nepojasnjenih patoloških mehanizmov, ki

prožijo venske tromboembolizme, kar je neugodno za zdravljenje posameznika, ki ima

dejavnike tveganja za ponovne tromboembolizme, kot tudi v primerih posebnih

bolezenskih stanj, kot je maligno obolenje [6]. Etiopatogeneza venskih

tromboembolizmov se razlikuje od nastanka arterijskih zapor, saj nastanek venske

tromboze pogojujejo dejavniki tako imenovane Virchowe triade [7]. Med te dejavnike

štejemo moten pretok krvi, pojav hiperkoagulabilnega stanja v hemostazi in zmanjšanje

antitrombofilnega, zaščitnega učinka žilne stene ob poškodbi žilnega endotelija.

Najpogosteje se zgodi, da je pojav enega izmed navedenih dejavnikov Virchowe triade že

dovolj za razvoj venske tromboze, saj mu preko mehanizma pozitivne povratne zanke

pogosto sledita še preostala dva. Napredovanje venske tromboze lahko vodi do razvoja

pljučne embolije, ki je kljub napredni diagnostiki pogosto spregledana, saj večina epizod

poteka z nemo klinično sliko ali pa posnema stanja drugih bolezni [8]. Eden izmed

možnih vzrokov za to sta še vedno slabo opredeljena občutljivost in specifičnost

diagnostičnih testov za pljučno embolijo, kar niti ni nenavadno, če upoštevamo, kako

17

težavno je obdukcijsko pojasnilo, ki pljučno embolijo potrdi šele s podrobnejšim

pregledom pljučnih arterij. Težavna diagnostika pljučne embolije je eden izmed

najpogostejših razlogov obolevnosti in umrljivosti praviloma med hospitaliziranimi

bolniki, pri katerih obstaja tveganje za razvoj venske tromboembolije. V zahodnem svetu

znaša umrljivost zaradi pljučne embolije sicer že manj kot 8% vseh diagnosticiranih

primerov, kljub temu pa še vedno približno ena tretjina nezdravljenih pacientov umre

neposredno zaradi diagnostično spregledane masivne pljučne embolije.

4.2.2 Model za nastanek venske tromboze

Delovanje hemostaze poteka s pomočjo dveh različnih, a med seboj povezanih

sistemov: preko trombocitov in proteinov koagulacijske kaskade. Mehanizem, ki dokaj

dobro pojasnjuje nastanek arterijskega tromba, vključuje predhodno poškodbo endotelija

in vzpostavitev povezave med trombociti in izpostavljenim subendotelijem preko

glikoproteinskega kompleksa (GP Ib-IX-V) ter von Willebrandovim (vWF) faktorjem [9].

Ob dodatni povezavi trombocitnih receptorjev GP-VI s kolagenom pride do aktivacije

trombocitov in njihovih konformacijskih sprememb z vzporednim sproščanjem celičnih

α-granul, ki vsebujejo številne prokoagulacijske faktorje. Takšna kaskada sproži

aktivacijo trombina in omogoči nastanek fibrinske mreže. Histopatološko je struktura

arterijskega tromba konsistentna z omenjenim modelom, saj obstaja kar nekaj študij, ki

potrjujejo, da je jedro arterijskega tromba, ki meji na poškodbo žilne stene, izključno

sestavljeno iz medsebojno tesno povezanih trombocitov in goste fibrinske mreže, v katero

so ujeti posamezni eritrociti [10]. Kljub omenjenemu modelu je zaporedje dogodkov, ki

pojasnjujejo nastanek venske tromboze, manj znano. Vrsta študij dokazuje, da za razliko

od arterijske nastanek venske tromboze redkeje pogojuje neposredna poškodba žilne

stene in da so te poškodbe subtilne [9]. Ustrezen model, ki pojasnjuje nastanek venske

tromboze, predlaga, da stanja z daljšo stazo krvi preko desaturacije hemoglobina vodijo

do ishemičnih poškodb žilnega endotelija. Ishemično okolje je dokaj velik dražljaj za

endotelijske celice, da izpostavijo P-selektin, ki preko P-selektin glikoproteinskega

liganda (PSGL-1) v krožečih plazemskih mikroveziklih s tkivnim faktorjem (TF) sproži

najprej koagulacijsko kaskado z aktivacijo trombina in oblikovanjem fibrinske mreže

(slika 1) [11]. Po začetnem oblikovanju mreže se rast tromba nadaljuje z vključevanjem

18

trombocitov preko interakcij med glikoproteinskimi receptorji GP-Ib-IX-V in GP IIb/IIIa.

Predlagan model, po katerem pride do koagulacije pred adhezijo trombocitov, je v skladu

z opravljenimi histopatološkimi študijami, ki so pokazale prisotnost gostejših fibrinskih

vlaken centralno v venskih trombih tik ob žilni steni, medtem ko so bila področja s

številčnejšimi trombociti lokalizirana bodisi proksimalno ali distalno od mesta

trombogeneze.

Slika 1: Shema modela za nastanek venske tromboze. Aktivacija endotelija nastopi kot

posledica staze krvi, ki ustvarja hipoksično okolje, ali subtilnih poškodb žilne stene.

Mikrovezikli, ki prihajajo iz bližnjih monocitov ali makrofagov, prenašajo TF in tvorijo

interakcije z endotelijskimi celicami preko PSGL-1 ter P-selektinom in E-selektinom na

endotelijskih celicah s prehodom TF, ki sproži koagulacijsko kaskado z aktivacijo

trombina in nastankom fibrinske mreže.

19

4.3 Preiskovalne metode za ugotavljanje žilnih zapor

Za temelj angiološke diagnostike se je vrsto let uporabljala klasična kontrastna

angiografija, ki pa se ji je v zadnjih dveh desetletjih pridružila vrsta novejših in

naprednejših preiskovalnih metod. Kot nadgradnjo klasične kontrastne angiografije danes

pogosteje uporabljamo računalniško rentgensko tomografijo ožilja ali CT angiografijo

(CTA) [12, 13]. Njena prednost je predvsem tridimenzionalni prikaz topografije in

patologije z izboljšano ločljivostjo in kontrastom, medtem ko sta slabosti uporabe CTA

škodljiv vpliv rentgenskih žarkov na pacienta ter pojav alergijske reakcij po uporabi

kontrastnega sredstva.

Med najbolj razširjenimi preiskovalnimi metodami za lokalizacijo in opredelitev

žilnih zapor je danes gotovo ultrazvočna preiskava (UZ), ki omogoča tako neinvazivno

oceno stopnje arterijske zožitve, kot tudi opredelitev aterosklerotičnih leh na podlagi

njihovih ultrazvočnih značilnosti [14, 15]. Uporabnost UZ preiskave je kljub hitremu

razvoju še vedno omejena, saj UZ zaradi slabe prostorske ločljivosti in kontrasta razkrije

bistveno manj informacij o strukturah tromboembolov. V eni izmed zadnjih študij so

pokazali, da na intenziteto UZ signala pomembno vpliva retrakcija ali mehansko stiskanje

strdkov, kar predstavlja možnost za uporabo UZ tudi v prihodnosti [16].

Slikanje z magnetno resonanco (MRI) predstavlja v sodobni klinični praksi

uporabno preiskovalno metodo pri pacientih, ki jih zaradi njihovega kliničnega stanja

nočemo izpostavljati vplivu ionizirajočega sevanja rentgenskih žarkov ali stranskim

učinkom rentgenskih kontrastnih sredstev [17]. Uporabnost MRI je bila doslej redkejša,

saj je preiskava bistveno dražja in težje dostopna od npr. klasične angiografije ali UZ,

vendar pa poleg neinvazivnosti metode nudi tudi odlično tridimenzionalno prostorsko

ločljivost in kontrast pri natančnem prikazu žilne stene in stopnji arterijske zožitve,

pogosto brez potrebe po dodatni uporabi MR kontrastnega sredstva [18].

4.4 Zdravljenje žilnih zapor in vloga trombolize

Nenaden nastanek žilne zapore se pogosto kaže z dramatično klinično sliko

ishemije, zlasti če gre za zaporo v arterijskem sistemu. Za odpravo kritične ishemije

prizadetega uda ali organa je ključna takojšnja ponovna vzpostavitev pretoka krvi.

20

Trombolitično zdravljenje žilnih zapor se v zadnjih letih vse bolj umika naprednim

tehnikam perkutane transluminalne angioplastike (PTA), še vedno pa se uporablja pri

zdravljenju hemodinamsko pomembne pljučne embolije [19, 20] in možganske kapi [21-

24]. Prav tako se trombolitike še vedno uporablja pri katetrsko vodenem trombolitičnem

zdravljenju zapor perifernih arterij [25, 26], kot tudi v primerih akutnega miokardnega

infarkta [27], ko PTA ni na voljo oziroma je njena uporaba kontraindicirana.

Slika 2: Aktiviranje fibrinolize s fibrinsko specifičnimi (a) in nespecifičnimi (b)

trombolitiki. Tkivni aktivator plazminogena (t-PA) aktivira predvsem plazminogen (P-

Plsmgn), ki je v stiku s fibrinsko mrežo (1), medtem ko uporaba streptokinaze (SK) vodi

do nespecifične aktivacije plazminogena. Prisotnost α2-antiplazmina zavira delovanje

aktiviranega plazmina. V primeru terapevtske doze t-PA (in SK) pride do aktivacije

ustrezno velikih količin plazmina, ki izniči inhibitorni učinek krožečega α2-antiplazmina.

Strdek

Fibrinoliza

Fibrinoliza

Sistemska Fibrinoliza

Sistemska Fibrinoliza

α2-antiplazmin

α2-antiplazmin

2

a)

b)

1

21

Delovanje trombolitičnih zdravil temelji na aktivaciji fibrinolize, torej pretvorbi

neaktivnega proencima plazminogena v aktivni proteolitični encim plazmin, ki razgrajuje

fibrinsko mrežo v topne razgradne produkte fibrina (slika 2). Zaradi takšnih učinkov

trombolitična zdravila imenujemo tudi »aktivatorji plazminogena« ali »fibrinolitiki«.

Glede na mesto delovanja ločimo dve večji skupini trombolitikov, fibrinsko-specifične

(slika 2a) in fibrinsko-nespecifične (slika 2b), ki se razlikujejo predvsem glede na mesto

aktivacije plazminogena. Medtem ko se fibrinsko nespecifična trombolitična zdravila

(streptokinaza, anistreplaza, urokinaza) s približno enako afiniteto vežejo na prosti in

fibrinsko vezani plazminogen, pa se fibrinsko specifična trombolitična zdravila

(alteplaza, retaplaza, tenekteplaza) vežejo z večjo afiniteto samo na plazminogen, vezan v

fibrinski mreži strdka. V takšnem primeru so prisotne visoke koncentracije plazmina le

lokalno na mestu krvnega strdka, medtem ko uporaba nespecifičnih fibrinskih

trombolitikov vodi do izjemno visoke plazemske koncentracije plazmina, ki poleg

terapevtske trombolize proži tudi sistemsko fibrinogenolizo, ki se pogosto kaže s

pojavom neželenih sekundarnih gastrointestinalnih in intrakranialnih krvavitev.

Uspešno trombolitično zdravljenje je poleg intrinzičnih lastnosti trombolitika

pogojeno tudi z zadostno razpoložljivostjo trombolitika in plazminogena znotraj strdka.

Na slednje pomembno vplivajo fizikalni vpliv toka krvi, molekularni prenos trombolitika

v strdek ter njegova struktura [28]. Vpliv strižnih obremenitev na hitrost raztapljanja

strdkov je bil že simuliran na vrsti in vitro modelov [29-31], prav tako pa so rezultati

zadnjih študij pokazali, da hitrost toka plazme ob neokluzivnih strdkih pomembno

pospešuje vstopanje trombolitičnih zdravil in komponent fibrinolitičnega sistema v strdke

[32, 33]. Biokemično tromboliza poteka bolj učinkovito v primeru svežih, manj

kompaktnih ali neretrahiranih krvnih strdkov, ki zadržijo v sebi večje količine seruma, v

katerem se nahaja plazminogen [34]. Močno kompaktni strdki zaradi retrakcije in

sinereze namreč izgubljajo serum, bogat s plazminogenom, zato je učinek trombolize v

takih primerih pričakovano zmanjšan tudi ob uporabi fibrinsko specifičnih trombolitikov

[35].

22

5. Slikanje z magnetno resonanco

5.1 Uvod

Slikanje z magnetno resonanco MRI (iz angl. Magnetic Resonance Imaging) je

vsestransko uporabna diagnostična metoda, ki je v zadnjih desetletjih doživela izreden

napredek, tako v smeri raziskav in razvoja novih tehnik slikanja, kot tudi v smeri uporabe

obstoječih metod v klinični praksi. V primerjavi z ostalimi slikovnimi metodami,

uporabljenimi v klinični diagnostiki (klasično rentgensko slikanje, UZ, CT), se MRI

danes uporablja kot komplementarna metoda. Odlikuje se predvsem po tem, da vzorec ni

izpostavljen škodljivemu ionizirajočemu sevanju, saj uporablja varne radijske valove in

statična magnetna polja, ki so nedestruktivna in človeku neškodljiva. Prav tako

magnetnoresonančni (MR) posnetek ne nosi informacije o absorpciji rentgenskih žarkov

ali ultrazvoka v tkivu, ampak je MR posnetek funkcija pogojena s parametri slikanja, ki

odraža povsem drugačne lastnosti snovi kot pri ostalih slikovnih metodah. Slikovni signal

in kontrastnost pri metodi MRI izvirata iz biološke raznolikosti mehkih tkiv, kar skupaj z

izredno dobro ločljivostjo in neinvazivnostjo metode postavlja MRI na visoko mesto med

diagnostičimi radiološkimi metodami. Med slabosti MRI kot diagnostične metode velja

izpostaviti njeno slabo dostopnost, predvsem zaradi visoke cene kliničnih tomografov in

tehničnih omejitev. Prav tako je kontraindicirana pri bolnikih s srčnimi vzpodbujevalniki

in s klavstrofobijo ter pri preiskovancih z nekaterimi vrstami kovinskih vsadkov.

5.2 Fizikalne osnove jedrske magnetne resonance

5.2.1 Energijski nivoji in RF absorpcija

MRI in MR spektroskopija izkoriščata magnetne lastnosti atomskih jeder, ki

imajo magnetni dipolni moment (slika 3). To so pretežno jedra atomov z neparnim

številom elektronov. Taka jedra se v magnetnem polju obnašajo kot majhne magnetne

igle (magnetnice). Pri MR metodah najpogosteje merimo signal vodikovega jedra

oziroma protona (1H). Vodik je odlično zastopan v organskih spojinah in je zato zelo

pomemben v biomedicinskih raziskavah z MR. Poleg vodikovega jedra ima dipolni

23

magnetni moment tudi devterijevo jedro (2H) ter jedra nekaterih drugih kemijskih

elementov in njihovih izotopov, ki se pojavljajo v organskih tkivih ( npr 13C, 15N, 23Na, 31P). Jedra z dipolnim magnetnim momentom se obnašajo tudi kot majhne vrtavke, zato

pravimo, da imajo ta jedra spin. Ob vrtenju jeder okoli njihove osi potuje tudi pozitivni

naboj po krožni zaključeni tirnici po obodu jedra. To potovanje naboja lahko razumemo

tudi kot električni tok, ki teče po zaključeni zanki po obodu jedra in povzroča magnetni

dipolni moment jedra (slika 3).

Slika 3: Jedro s spinom ima magnetni dipolni moment.

Dokler so jedra (s spinom) izven magnetnega polja, je energija teh jeder neodvisna od

njihove orientacije in so zato povsem naključno orientirana. V magnetnem polju temu ni

več tako. Podobno kot se usmeri magnetna igla v magnetnem polju v smeri polja, se tudi

magnetni dipolni momenti jeder v močnem magnetnem polju usmerijo tako, da je v

povprečju več magnetnih momentov jeder usmerjenih v smeri statičnega magnetnega

polja kot v obratni smeri. To usmerjanje povzroči nastanek jedrske magnetizacije vzorca

(M). Jedrska magnetizacija opiše povprečno urejenost jedrskih magnetnih dipolov in kaže

v smeri statičnega magnetnega polja. Ker jedrska magnetizacija narašča sorazmerno z

gostoto statičnega magnetnega polja (B0), potrebujemo pri slikanju z magnetno resonanco

zelo močne magnete, s katerimi dosežemo dovolj veliko jedrsko magnetizacijo v vzorcu

in s tem tudi dovolj signala. Magnetni dipolni moment jedra ( µ ) je sorazmeren tudi z

vrtilno količino, ki jo ima jedro. Razmerje med magnetnim dipolnim momentom jedra in

njegovo vrtilno količino ( Γ

), imenujemo giromagnetno razmerje (γ ):

µ γ= ⋅Γ

. (1)

24

Pojav magnetne resonance je mogoč, ko imajo opazovana jedra dipolni magnetni

moment in so v magnetnem polju. Če ni zunanjega magnetnega polja, so magnetni dipoli

jeder usmerjeni naključno, medtem ko v zunanjem magnetnem polju (B0) pri vodiku

zavzamejo paralelen in antiparalelen položaj, ki imata različni energiji (slika 4). V

primeru, da bi imeli vzorec ohlajen na temperaturo absolutne ničle (0 K), bi termično

gibanje jeder zamrlo. Posledično bi se vsa jedra v vzorcu postavila v smer magnetnega

polja in vzorec bi se popolno namagnetil.

Slika 4: Jedra izven magnetnega polja (levo) in v magnetnem polju (desno).

Pri temperaturah, višjih od absolutne ničle, se jedra začnejo termično gibati in tako

nimajo več »obstanka«, da bi vsa vztrajala samo v orientaciji z najnižjo možno energijo.

Višja kot je temperatura vzorca, bolj bodo jedra imela povsem naključne orientacije. Na

ta način se bo vse bolj izgubljala prevladujoča orientacija v smeri magnetnega polja, zato

bo magnetizacija jeder v vzorcu čedalje padala. Za vodikova jedra v magnetnem polju

magnetov, ki se tipično uporabljajo za MR slikanje in pri sobni temperaturi (293 K), se

magnetizacija jeder zaradi vpliva temperature zmanjša na približno eno milijoninko

največje možne magnetizacije. Edina možnost, da bi dosegli čim večjo magnetizacijo

jeder v vzorcu, je tako uporaba močnejših magnetov za slikanje z MR. Večjo

magnetizacijo bi lahko dobili tudi z močno ohladitvijo vzorcev, vendar smo pri MR

slikanju živih bioloških vzorcev vedno omejeni na sobno temperaturo.

25

5.2.2 Jedrska relaksacija

Pri vstavitvi vzorca v magnetno polje se jedrom zniža energija, kar pomeni, da so

morala presežek energije oddati nekam drugam. V primeru, da jedra ne bi mogla te

energije oddati nikamor, se tudi v vzorcu ne bi mogla pojaviti jedrska magnetizacija.

Jedra oddajo presežek energije nihanju kristalne mreže, živahnost tega nihanja pa je

merilo za temperaturo vzorca, zato je posledica magnetenja jeder tudi segretje vzorca.

Spremembe energije jeder pri procesu magnetenja so zelo majhne, zato je tudi učinek

magnetenja vzorca na njegovo segrevanje premajhen, da bi ga lahko zaznali. Pomembno

je vedeti, da magnetenje vzorca ni možno brez prenosa energije (sklopitve) med jedri in

mrežnimi nihanji. Intenzivnost te sklopitve ima zelo pomembno vlogo pri hitrosti

magnetenja in tudi razmagnetenja vzorca ali tako imenovani jedrski relaksaciji. To vrsto

relaksacije bi morali natančneje poimenovati kot longitudinalno ali spinsko-mrežno

relaksacijo, saj pri tej poteka spreminjanje magnetizacije vzdolž smeri magnetnega polja

(slika 5). Hitrost longitudinalne relaksacije je zaradi zelo različne stopnje sklopitve med

jedri in mrežnimi nihanji zelo različna med različnimi snovmi. Predvsem so velike

razlike med tekočimi in trdnimi vzorci. V trdnih vzorcih je longitudinalna relaksacija

mnogo počasnejša kot v tekočinah. Izkaže se, da lahko proces magnetenja vzorca zelo

dobro opišemo z eksponentno funkcijo (2) približevanja ravnovesni vrednosti

-1

0 (1- )t

TzM M e= , (2)

kjer je Mz komponenta magnetizacije v smeri statičnega magnetnega polja (ali

longitudinalna magnetizacija), M0 je ravnovesna vrednost magnetizacije in T1 je značilen

čas longitudinalne relaksacije (v času T1 doseže longitudinalna magnetizacija približno

2/3 končne vrednosti). Tako imamo v tekočinah relaksacijske čase T1 v razponu od nekaj

100 milisekund pa do več sekund, v trdnih vzorci pa je lahko T1 dolg tudi več ur.

26

Slika 5: Shema poteka longitudinalne (spinsko-mrežne) relaksacije.

V primeru, da bi smer zunanjega magnetnega polja nenadoma spremenili tako, da

bi MR magnet zasukali za 90° glede na prvotno orientacijo, jedra tej nenadni spremembi

magnetnega polja ne bi mogla slediti in bi ostala obrnjena tako, kot so bila pred zasukom

magneta. Njihova orientacija bi bila v tem primeru pravokotna na smer magnetnega polja,

po dovolj dolgem času pa bi imela vsa magnetizacija jeder ponovno smer nove

orientacije statičnega magnetnega polja. Poleg že znane longitudinalne relaksacije je zato

morala poteči še dodatna relaksacija, zaradi katere je izginila začetna orientacija

magnetizacije jeder v smeri pravokotno na smer statičnega magnetnega polja. Pri tej tako

imenovani transverzalni ali spinsko-spinski relaksaciji se ni spremenila energija jeder, ker

je izginila samo komponenta magnetizacije v smeri prečno na statično magnetno polje,

medtem ko je projekcija magnetizacije v smeri statičnega polja ostala nespremenjena in

se je zato ohranila tudi energija jeder v magnetnem polju. Pri transverzalni relaksaciji

tako ni prišlo do izmenjave energije med jedri in mrežo. Takšna relaksacija poteka z

drugačnimi mehanizmi kot longitudinalna relaksacija in zato je lahko tudi njena hitrost

precej drugačna kot hitrost longitudinalne relaksacije. Upadanje transverzalne

magnetizacije lahko dobro opišemo z eksponentno padajočim spreminjanjem (slika 6), ki

ga podaja enačba

-2

0

tT

xyM M e= , (3)

kjer je Mxy komponenta magnetizacije v smeri pravokotno na smer statičnega magnetnega

polja (ali transverzalna magnetizacija), M0 je ravnovesna vrednost magnetizacije in T2 je

karakterističen čas transverzalne relaksacije (v času T2 pade transverzalna magnetizacija

na približno 1/3 začetne vrednosti). Relaksacijski časi T2 so v tekočinah velikostnega reda

t T1 ln(2)

M0

M0/2

Mz

27

od nekaj 10 milisekund pa do nekaj sekund, v trdnih snoveh pa so mnogo krajši in lahko

znašajo tudi samo nekaj μs. Izkaže se tudi, da je transverzalna relaksacija vedno hitrejša

od longitudinalne relaksacije.

Slika 6: Shema poteka transverzalne (spinsko-spinske) relaksacije.

5.2.3 Jedrska precesija

Pri opisu dogajanja z magnetizacijo po nenadnem zasuku magneta se pojavi zelo

pomembno dogajanje, ki sledi temu zasuku in brez katerega ne bi mogli uspešno izvesti

poskusa z magnetno resonanco, vsaj ne v obliki, ki se uporablja danes. Po zasuku

magneta za 90° povprečna orientacija jeder postane pravokotna na smer statičnega

magnetnega polja. Zaradi tega sedaj na povprečno jedro deluje navor, ki skuša jedro

zasukati tako, da bo njegov magnetni dipol imel smer statičnega magnetnega polja. Pri

tem pride do izraza prisotnost spina jeder. Posledica spina jeder je, da magnetni navor ne

more zasukati jeder v smer statičnega magnetnega polja, ampak jim lahko spremeni le os

vrtenja in sicer tako, da nova os vrtenja oklepa s smerjo statičnega magnetnega polja enak

kot, kot pred tem stara os, a je gledano v smeri statičnega magnetnega polja nekoliko

zasukana glede na prvotno orientacijo. Ta zasuk enakomerno narašča s časom, torej se

povprečna orientacija jeder in s tem tudi jedrska magnetizacija ves čas vrti s stalno

frekvenco po plašču stožca okoli smeri statičnega magnetnega polja (slika 7). Temu

nekoliko zapletenemu gibanju pravimo jedrska precesija.

t T2 ln(2)

M0

M0/2

Mxy

28

Slika 7: Shema dogodkov pri jedrski precesiji. Gibanje jedrske magnetizacije je

primerljivo z vrtenjem s stalno frekvenco po plašču stožca okoli smeri statičnega

magnetnega polja.

Hitrost precesije je odvisna od spina jeder in od magnetnega navora jeder in s tem tudi od

gostote statičnega magnetnega polja. Frekvenco jedrske precesije ali tako imenovano

Larmorjevo frekvenco1 zapišemo z enačbo

0 0ω = γB , (4)

kjer je γ giromagnetno razmerje in B0 gostota magnetnega polja. Giromagnetno razmerje

je razmerje med magnetnim dipolnim momentom jedra in njegovim spinom in je značilna

lastnost vsake vrste jeder. Frekvenca jedrske precesije je torej sorazmerna z gostoto

magnetnega polja in je odvisna od vrste jedra. Vodikova jedra v magnetnem polju

najpogosteje uporabljanih MR magnetov za klinične preiskave, katerih gostota

magnetnega polja znaša 1.5T, tako precesirajo s frekvenco 64 MHz. Precesijske

frekvence jeder v močnem magnetnem polju sodijo torej v področje kratkovalovnih

radijskih postaj ali v RF področje.

1 V enačbi (4) je zapisana Larmorjeva krožna frekvenca, ki je za 2π-krat večja kot prava frekvenca (ω=2πν). V nadaljnjem besedilu je pogosto uporabljena beseda frekvenca, s tem pa je mišljena krožna frekvenca.

B0 M

ω0

29

5.2.4 RF sunek in signal proste precesije

Vzbujanje jeder v precesijo na način, da bi vsakič zasukali magnet za 90°, je

neroden, saj je masa MR magnetov za slikanje več ton. Precej bolj praktično je, če

magnetizacijo zasučemo iz ravnovesne smeri tako, da jedrom dovedemo za ta zasuk

potrebno energijo. Manj, kot je povprečna orientacija jeder vzporedna s smerjo statičnega

magnetnega polja, višja je njihova energija, jedrom pa je potrebno dovesti več energije za

dosego tega stanja. Jedra lahko sprejmejo le energijo v obliki radiofrekvenčnega (RF)

valovanja enake frekvence, kot je frekvenca precesije jeder v magnetnem polju, čemur

pravimo tudi resonančna absorpcija energije RF valovanja. Pri tem dogodku mora biti RF

valovanje pravilno usmerjeno, kar pomeni, da mora biti smer njegovega potovanja

pravokotna na statično magnetno polje. Takšno RF valovanje najlažje ustvarimo s RF

tuljavami, ki so del nihajnega kroga uglašenega na Larmorjevo frekvenco opazovanih

jeder. Pri tipičnem MR poskusu tako vzorec najprej vstavimo v RF tuljavo, ki je že v

magnetnem polju. To tuljavo nato uglasimo na frekvenco jedrske precesije in zatem na

tuljavo pripeljemo kratek RF napetostni sunek (RF pulz). Dokler traja RF sunek, jedra

absorbirajo energijo in njihova projekcija na smer statičnega magnetnega polja se ves čas

zmanjšuje. To dogajanje najlažje opišemo v koordinatnem sistemu, ki se vrti okoli osi v

smeri statičnega magnetnega polja z enako frekvenco kot niha RF valovanje. V tem

koordinatnem sistemu se magnetizacija vrti okoli osi v smeri magnetnega polja B1, ki

pripada RF valovanju, s katerim obsevamo jedra (slika 8).

Slika 8: Učinek RF sunka na jedra lahko ponazorimo s posebnim koordinatnim

sistemom, v katerem se magnetizacija vrti okoli osi v smeri magnetnega polja B1, ki

pripada RF valovanju.

z

B1

M RF

θ

x’

y’

30

Magnetizacija se tako po sunku s trajanjem tp odkloni od začetne ravnovesne lege za kot

θ, ki je sorazmeren s trajanjem RF sunka in z gostoto vrtečega se magnetnega polja B1

1pθ = γt B . (5)

S primerno izbiro jakosti RF valovanja in trajanja RF sunka lahko dosežemo, da se

magnetizacija odkloni od začetne ravnovesne orientacije za poljuben kot θ. Najpogosteje

uporabljamo za trajanje sunka vrednosti t90 in t180. S prvo odklonimo magnetizacijo za kot

90° ( o90 90 1= γt B ) in z drugo za kot 180° (o

1180 180= γt B ). Navadno govorimo, da smo

enkrat izvedli sunek 90° in drugič 180°.

Po sunku 90° se magnetizacija začne vrteti okoli osi statičnega magnetnega polja

z Larmorjevo frekvenco. Zaradi tega vrtenja se skozi RF tuljavo spreminja magnetni

pretok in v RF tuljavi se inducira električna napetost (slika 9). Ta je največja takoj po

sunku 90°, ker ima takrat magnetizacija tudi največjo možno projekcijo na ravnino,

pravokotno na smer statičnega magnetnega polja. V tuljavi inducirana napetost je

sorazmerna s komponento magnetizacije, ki spreminja magnetni pretok skozi tuljavo,

torej s transverzalno komponento magnetizacije in s frekvenco njenega vrtenja.

Slika 9: Detekcija MR signala. Po 90° sunku, zaradi katerega se magnetizacija začne

vrteti okoli osi statičnega magnetnega polja z Larmorjevo frekvenco, se skozi RF tuljavo

spreminja magnetni pretok, ki v njej inducira električno napetost.

Ui

M ω

31

Transverzalna magnetizacija se kasneje zaradi relaksacije začne zmanjševati in induciran

signal postane vse manjši. Z merjenjem inducirane napetosti lahko na ta način

spremljamo razpadanje transverzalne komponente magnetizacije. Na ta način

posnamemo signal proste precesije. Signal proste precesije je sorazmeren z velikostjo

magnetizacije in frekvenco njene precesije, obe količini pa sta sorazmerni z jakostjo

magnetnega polja, zato velja, da je induciran signal (oziroma MR signal) sorazmeren s

kvadratom magnetnega polja. Z namenom, da bi v MR slikah dosegli čim boljše razmerje

med signalom in šumom, se nagibajo načrtovalci MR tomografov k izgradnji vse

močnejših magnetov. Razmerje med signalom in šumom lahko do neke mere povečamo

tudi s povprečevanjem (seštevanjem) signalov, vendar utegne biti tak način zelo

zamuden, saj se pri tem povečuje razmerje med signalom in šumom s kvadratnim

korenom od števila povprečitev. Tako bi izboljšanje razmerja signal-šum, ki ga dosežemo

s podvojitvijo gostote magnetnega polja, lahko dosegli pri nespremenjenem magnetnem

polju šele s šestnajstimi povprečitvami signala.

5.2.5 Spekter signala proste precesije

Signal proste precesije vzorca, z izoliranimi jedri, ki vsa procesirajo s točno enako

frekvenco, bi bil videti nadvse preprosto s sinusno krivuljo, katere frekvenca bi ustrezala

Larmorjevi frekvenci. V resnici jedra nikoli ne procesirajo z eno samo točno določeno

frekvenco, ampak je teh frekvenc lahko več. Razlog je v tem, da jedra niso osamljena,

ampak so del molekul in se zato nahajajo v različnih kemijskih okoljih. V njih »čutijo«

statično magnetno polje nekoliko različno in zato v različnih kemijskih okoljih

procesirajo z nekoliko različnimi frekvencami. Ta pojav označujemo s pojmom kemijski

premik. Magnetno polje v vzorcu prav tako nikoli ni povsem homogeno in je lahko v

enem delu vzorca močnejše kot v drugem. V takšnih (realnih) pogojih bi bil signal proste

precesije videti prezapleten, da bi lahko neposredno iz njega ugotovili, kolikšen del jeder

precesira z določenimi frekvencami in katere frekvence so to. V tomografskih sistemih

signal proste precesije zato zabeležimo v digitalni obliki in ga kasneje tudi računalniško

obdelamo. Takšen zapis omogoča, da informacijo, ki jo nosi, predstavimo v bolj nazorni

obliki, kar pomeni, da signal proste precesije pretvorimo v spekter, oziroma časovno

odvisni signal pretvorimo v frekvenčno odvisni signal (slika 10).

32

Slika 10: Signal proste precesije in njegov spekter.

Pretvorba poteka z matematično operacijo Fourierova transformacija2 (FT). Spekter

signala proste precesije predstavlja porazdelitveno funkcijo števila jeder po njihovih

precesijskih frekvencah. Tako ima spekter proste precesije izoliranih jeder pri Larmorjevi

frekvenci le eno samo ozko črto, spektri »realnih« jeder pa imajo več črt z različnimi

višinami in legami. Kot primer ima vodikov (protonski) spekter etanola (CH3-CH2-OH)

tri črte, ki pripadajo vodikom v treh različnih kemijskih okoljih: CH3 črto, CH2 črto in

OH črto z relativnimi razmerji amplitud 3:2:1. Iz MR spektra lahko na ta način precej

natančno določimo kemijsko sestavo snovi.

5.2.6 Spinski odmev

Za pojasnitev spinskega odmeva, vzemimo, da opazujemo vzorec, katerega MR

spekter ima eno samo ozko črto v spektru (vodikov spekter vode). S sunkom 90° najprej

zasučemo magnetizacijo v ravnino, pravokotno na smer statičnega magnetnega polja. Če

je vzorec v popolnoma homogenem magnetnem polju, potem bo magnetizacija v vseh

delih vzorca tudi po poljubno dolgem času t ostala enako usmerjena kot takoj po sunku,

le njena velikost bo zaradi transverzalne relaksacije za faktor /t T2e− manjša od začetne

velikosti. V resnici nimamo nikoli opravka s povsem homogenim magnetnim poljem,

ampak imamo vedno krajevne odmike od srednje vrednosti magnetnega polja v vzorcu.

Zaradi njih se magnetizacija v različnih delih vzorca suče z različnimi precesijskimi

hitrostmi in signal proste precesije ne upada več samo zaradi transverzalne relaksacije

2 Fourierjeva transformacija (FT) in njene različice so predmet Fourierjeve analize. Fourierjeva transformacija razpada proste precesije (FID) je MR-spekter vzorca.

FT

ω

U

t

S

33

ampak tudi zaradi dezorientacije magnetizacije v vzorcu. Posledica tega je, da signal

proste precesije ne upada več z značilnim časom T2 ampak s krajšim časom T2*.

Pojav spinskega odmeva se pokaže, če v času τ po sunku 90° izvedemo sunek

180°. Takoj po sunku 90° imajo tako hitra kot tudi počasna jedra enako fazo precesije in

signal proste precesije je takrat največji. Za tem začne signal upadati, saj hitra jedra

pridobijo vse večjo fazo, počasna pa jo izgubijo. Pred sunkom 180° so razlike med

pridobljeno in izgubljeno fazo hitrih in počasnih jeder že tako velike, da praktično izgine

ves signal proste precesije. Sunek 180° nato spremeni predznak pridobljene faze. Na

primer, če je določeno jedro pridobilo v času τ fazo β, bo njegova faza precesije takoj po

sunku 180° enaka -β. V času po sunku 180° hitra in počasna jedra zopet precesirajo z

enako hitrostjo kot pred sunkom 180°. Tako bodo v času τ po sunku 180° zopet pridobila

enako fazo, kot so jo že med sunkoma 90° in 180°. Naše opazovano jedro bo tako zopet

pridobilo fazo β, tako da bo njegova faza v času τ po sunku 180° (ali 2τ po sunku 90°)

enaka -β + β = 0 (slika 11).

Slika 11: Shema dogodkov spinskega odmeva. Po sunku 90° imajo tako hitra kot počasna

jedra enako fazo precesije zato je signal proste precesije takrat največji. Pred sunkom

180° so razlike med pridobljeno in izgubljeno fazo hitrih in počasnih jeder tako velike, da

praktično izgine ves signal proste precesije. Sunek 180° spremeni predznak pridobljene

faze. V času po sunku 180° hitra in počasna jedra zopet precesirajo z enako hitrostjo kot

pred sunkom 180° in tako v času τ po sunku 180° zopet pridobijo enako fazo, kot so jo že

med sunkoma 90° in 180°.

−β 180°

τ

90°

τ β

34

Takšen rezultat je neodvisen od pridobljene ali izgubljene faze jeder, kar pomeni, da

bodo ob tem trenutku imela vsa jedra zopet enako fazo in sicer ravno takšno, kot so jo

imela takoj po sunku 90°. Sunek 180° je zopet zbral (refokusiral) magnetizacijo. Signal

proste precesije, ki po sunku 90° začne padati kot funkcija / 2*t Te− , se po času 2τ zaradi

sunka 180° spet močno dvigne, kot nekakšen odmev začetnega signala. Temu pojavu

zato pravimo spinski odmev. Višina odmeva je za 2 / 2Te τ− nižja od signala, ki sledi takoj

po sunku 90°.

5.3 Osnove slikanja z magnetno resonanco

Čeprav lahko z MR opazujemo različna jedra, je slikanje z MR zaradi šibkega

signala, ki pripada slikovnemu elementu, omejeno predvsem na slikanje vodikovih jeder.

Vodikova jedra imajo namreč najmočnejši MR signal pa tudi njihova zastopanost v

vzorcih je najpogosteje bistveno večja od ostalih jeder. Slikanje z MR je, razen v primeru

posebnih tehnik slikanja, omejeno izključno na slikanje tekočin (netrdnih vzorcev). Trdni

vzorci imajo kratek relaksacijski čas T2 in zato prekratek MR signal za slikanje.

5.3.1 Gradient magnetnega polja

Slikanje z magnetno resonanco temelji na uporabi različnih gradientov

magnetnega polja. Magnetno polje je lahko homogeno, kar pomeni, da je v vsaki točki

prostora enako po smeri, kot tudi po velikosti. V nasprotnem primeru sta tako smer kot

velikost magnetnega polja iz točke do točke vzorca lahko različni. Posebno prikladna so

nehomogena magnetna polja, kjer ima magnetno polje v prostoru ves čas enako smer

(npr. v smeri osi3 z) in se mu njegova velikost linearno povečuje s krajem (npr. v smeri

osi x). Tako polje lahko zapišemo z enačbo

0( ) xB x B G x= + . (6)

B0 je gostota osnovnega (homogenega) magnetnega polja in Gxx je gradientno magnetno

polje, ki je osnovnemu polju dodano; pri tem je Gx gradient tega magnetnega polja (slika

12).

3 Smer osi z v literaturi običajno označujemo za smer statičnega magnetnega polja B0.

35

Slika 12: Homogeno (zgoraj), gradientno (sredina) in sešteto (spodaj) magnetno polje.

Poleg gradientnega magnetnega polja s smerjo gradienta vzdolž osi x pri slikanju

uporabljamo še gradientna magnetna polja Gyy in Gzz s smerjo gradienta magnetnega

polja vzdolž osi y in z ter ustreznima gradientoma Gy in Gz. Gradientni magnetni polji Gyy

in Gzz imata tako kot gradientno magnetno polje Gxx enako smer kot statično magnetno

polje B0 (smer osi z). S poljubno kombinacijo vseh treh gradientnih magnetnih polj lahko

dosežemo linearno naraščajoče polje v poljubni smeri prostora.

5.3.2 MR slikanje v eni dimenziji (frekvenčno kodiranje MR signala)

Za pojasnitev enodimenzinalnega slikanja predpostavimo, da imamo vzorec,

katerega spekter MR ima eno samo zelo ozko črto (npr. valj napolnjen z vodo). Vzorec

vstavimo v homogeno magnetno polje B0, nato s sunkom 90° vzbudimo jedra v precesijo

in posnamemo signal proste precesije. Ker imamo valj v homogenem magnetnem polju,

jedra v vseh delih valja procesirajo z enako (Larmorjevo) frekvenco (4). Spekter tega

signala ima torej eno samo ozko črto pri frekvenci ω0 (slika 13, levo). V primeru, da

imamo ves čas zajemanja signala vklopljeno še gradientno magnetno polje Gxx,

precesijske frekvence jeder postanejo krajevno odvisne in linearno naraščajo v smeri

gradienta magnetnega polja. Vzorec smo pri tem orientirali tako, da je os valja

pravokotna na x os. Z vklopom gradientnega magnetnega polja smo dobili v valju

precesijske frekvence jeder odvisne od njihove lege vzdolž osi x, oziroma odvisne od

njihove x koordinate. Tako ima jedro s koordinato x precesijsko frekvenco enako

x

x

B0

B

x Gxx

+

=

36

0( ) xx G xω ω γ= + . (7)

Spekter signala proste precesije, ki ga posnamemo pri vklopljenem gradientu magnetnega

polja, nima več le ene same črte pri frekvenci ω0, ampak krivuljo, ki se razteza od

frekvence 0 xG aω γ− do frekvence 0 xG aω γ+ , kjer je a polmer valja. Krivulja, podobno

kot pri vsakem spektru, predstavlja porazdelitev jeder po njihovih precesijskih

frekvencah, ki pa so v tem primeru linearno odvisne od x koordinate in zato takšen

spekter neposredno predstavlja porazdelitev jeder po njihovi x koordinati (slika 13,

desno).

Slika 13: Princip 1D slikanja z MR. Spekter signala proste precesije, ki ga posnamemo

pri vklopljenem gradientu magnetnega polja, nima več le ene same črte pri frekvenci ω0,

(levo) ampak krivuljo (desno), ki predstavlja porazdelitev jeder po njihovih precesijskih

frekvencah, v tem primeru linearno odvisnih od x koordinate.

Na tak način lahko dobimo enodimenzionalno sliko vzorca, ki v našem primeru ustreza

projekciji valja na x os. Omeniti velja, da bo slika pri izbranem opazovanem področju

frekvenc spektra videti večja, če bomo uporabili večji gradient magnetnega polja Gx, saj

bo takrat valj pokrival širše področje frekvenc. Z močnejšimi gradienti magnetnega polja

lahko tako dobimo bolj ločljive slike in zato tudi v vseh modernih MR tomografskih

sistemih težijo k uporabi čim močnejših gradientov magnetnega polja.

x x

B B

ω0 ω ω

37

5.3.3 Razširitev v več dimenzij

Enodimenzionalno slikanje, ki je bilo predstavljeno v prejšnjem odstavku, lahko

razširimo v več dimenzij tako, da posnamemo več enodimenzionalnih slik vzorca pod

različnimi koti slikanja. Smer gradienta magnetnega polja pri tem v enakomernih korakih

postopno sučemo in na ta način dobimo serijo enodimenzionalnih projekcij vzorca pod

različnimi koti. Iz njih je možno kasneje rekonstruirati dvodimenzionalno sliko vzorca z

uporabo inverzne Radonove transformacije (slika 14) [36]. Za izvedbo le-te je

nepogrešljiv zmogljiv računalnik, kar je tehniko večdimenzionalnega slikanja z magnetno

resonanco tesno povezalo z razvojem računalnikov. Metodo rekonstrukcije

večdimenzionalne slike iz več enodimenzionalnih projekcij še vedno uporabljajo pri

slikanju z magnetno resonanco in je nenazadnje tudi osnova celotne računalniške

tomografije CT slikanja.

Slika 14: Princip rekonstrukcije 2D MR posnetka iz enodimenzionalnih projekcij temelji

na vključevanju večih slik vzorca pod različnimi koti slikanja kot je prikazano na shemi.

5.3.4 Fazno kodiranje MR signala

Moderni MR tomografski sistemi omogočajo fazno občutljiv zajem MR signala,

kar pomeni, da lahko poleg velikosti MR signala zabeležimo še njegovo fazo. To pomeni,

da lahko pri prosti precesiji magnetizacije zabeležimo ne le velikost transverzalne

komponente magnetizacije 2 2xy x yM M M= + , ampak tudi obe njeni komponenti v

38

transverzalni ravnini Mx in My. Obe komponenti magnetizacije sta z njeno velikostjo

povezani ravno s fazo ϕ: cos( )x xyM M ϕ= in sin( )y xyM M ϕ= . Faza dopušča dodatno

možnost beleženja informacij, kar s pridom izkoriščamo pri vseh modernih metodah MR

slikanja. Takšno prednost najlažje ponazorimo s primerom, ko po sunku 90° za čas ty

vklopimo gradientno polje Gyy in s tem dosežemo, da imajo jedra na različnih mestih

vzdolž y osi različno fazo precesije (slika 15)

( ) y yy G y tϕ γ= . (8)

Pri tem moramo upoštevati, da imajo jedra s koordinato y zaradi gradienta Gy precesijsko

frekvenco prestavljeno za γGyy in če to pomnožimo s časom vklopa gradienta ty, dobimo

ravno pridobljeno fazo precesije ϕ(y). Enačba (8) spominja na enačbo (7) za odvisnost

frekvence precesije od lege. Poglavitna razlika med enačbama nastopa pri enačbi (8), ki

vsebuje dodaten faktor ty, čas vklopa gradienta.

Slika 15: Princip faznega kodiranja. Vklop gradienta povzroči krajevno odvisno fazo MR

signala (desno).

V primeru, ko smo želeli izračunati spekter in s tem določiti enodimenzionalno sliko

vzorca, smo morali zabeležiti signale proste precesije pri vklopljenem gradientu Gx ob

različnih časih po začetnem sunku 90° (npr. ob N ekvidistantnih časih ; 1..it i t i N= ∆ = ).

Enake signale bi lahko posneli v N različnih poskusih, če bi gradient Gx vklopili vsakič za

različen čas ti, to je za enako dolgo, kot je v prejšnjem primeru minilo med sunkom 90° in

beleženjem signala, signal pa bi zajeli le v eni točki v poljubnem času po izklopu

Gy

ty

y y

t=0 t>ty

t

39

gradienta. Poleg opisanega postopka lahko naredimo še en korak več in gradient v teh

poskusih vklopimo vsakič le za enak čas tx, vendar ustrezno spremenimo njegovo jakost

Gi tako, da ostane produkt jakosti gradienta in časa njegovega trajanja ravno takšen, kot

je bil v prejšnjem primeru i x x iG t G t= . S to spremembo pridobljene faze ne bi spremenili,

saj je odvisna od produkta jakosti in časa vklopa gradienta, kar je razvidno iz enačbe (8).

Na ta način lahko v N poskusih posnamemo N točk signala, kar omogoča po enakem

postopku kot prej iz časovno odvisnega signala izračunati spekter, ki bo enak

originalnemu spektru proste precesije. S principom faznega kodiranja signala tako

dosežemo enak rezultat kot pri frekvenčnem kodiranju, vendar pa je postopek veliko bolj

zamuden. Razlika je posledica dejstva, da pri frekvenčnem kodiranju signal zajamemo v

N točkah v enem samem poskusu, medtem ko pri faznem kodiranju dobimo enak rezultat

šele potem, ko v N poskusih zajamemo vsakič signal le v eni točki. Možnost beleženja

faze signala loči MR slikanje od ostalih radioloških metod, kot sta CT in UZ, pri katerih

lahko zabeležimo le amplitudo signala, kar onemogoča uporabo slikovnih metod,

temelječih na Fourierovi rekonstrukciji slik.

5.3.5 Večdimenzionalno MR slikanje na osnovi Fouriereve transformacije

Slikanje v več dimenzijah temelji na osnovi kombinacije obeh vrst kodiranja MR

signala, frekvenčnega in faznega. Glede na rezultat sta oba principa kodiranja

enakovredna, loči pa ju le način, kako se »pomaknemo« do želene točke zajema signala.

Ta »pomik« razumemo kot produkt jakosti gradienta in trajanje njegovega vklopa, ki je

minil od vzbuditve MR signal do njegovega beleženja. V strokovni literaturi omenjeni

»pomik« označujemo s črko k. Ustrezen prostor, v katerem te pomike izvajamo, se

imenuje k-prostor. Koordinati k-prostora sta določeni z enačbama

,x x x y y yk G t k G tγ γ= = . (9)

Iz enačbe (9) je razvidno, da se po k-prostoru lahko pomikamo, če uporabimo konstanten

gradient in spreminjamo čas (frekvenčno kodiranje signala), oziroma, če spreminjamo

jakost gradienta (fazno kodiranje signala). V prvem primeru pravimo, da smo za

pomikanje po k-prostoru uporabili bralni gradient, v drugem pa faznega.

40

Rekonstrukcija dvodimenzionalne slike iz projekcij poteka iz enakomerno

porazdeljenih enodimenzionalnih slik vzorca pod različnimi koti projekcij. V tem

primeru je naš zajeti signal pokril ves dvodimenzionalni k-prostor4, kar pomeni, da

moramo za rekonstrukcijo MR slike v dveh dimenzijah poznati signal iz celotne k-

ravnine. Pri tem obstaja način, da posnamemo signal iz celotne k-ravnine drugače kot s

frekvenčnim kodiranjem signala pri spreminjajoči se smeri bralnega gradienta. Signal iz

celotne k-ravnine lahko dobimo tudi tako, da najprej za čas ty vklopimo fazni gradient Gy,

čemur sledi vklop bralnega gradienta Gx in hkratno zajemanje signala. Na ta način se pred

zajemanjem signala pomaknemo skladno z enačbo (9) v ky smeri za y y yk G tγ= , nato pa

pot v k-ravnini nadaljujemo še v kx smeri, kjer se kx koordinata povečuje sorazmerno z

naraščanjem tx, ki je minil od vklopa bralnega gradienta Gx. Vsaka naslednja točka je

namreč posneta pri dalj časa vklopljenem bralnem gradientu in ima zato večjo kx

koordinato ( x x xk G tγ= ). Takšen način omogoča zajamanje signala za pozitivne kx v

vrstici z ordinato ky. Signal za negativne kx bi lahko zajeli tako, da bi pri zajemanju

uporabili negativen bralni gradient -Gx, kar bi bilo zamudno, saj bi signal iz ene vrstice

zajemali v dveh ločenih poskusih: posebej za pozitivne in posebej za negativne kx.

Namesto tega lahko pred začetkom zajemanja signala vklopimo za polovični čas

nameravanega zajemanja signala še negativni gradient -Gx in s tem premaknemo začetno

točko zajemanja signala na negativni del vrstice ter tako v enem poskusu posnamemo

signal tako za pozitivne kot tudi za negativne kx (slika 16). Do zajema signala iz celotne

k-ravnine nam tako ostane le še, da posnamemo signal pri različnih vrednostih faznega

gradienta Gy, ki ga pri tem od poskusa do poskusa enakomerno povečujemo in s

premikanjem vrstice zajemanja signala enakomerno pokrijemo vzorčenje signala iz k-

ravnine.

4 Pri dvodimenzionalnem slikanju z rekonstrukcijo iz projekcij je zajemanje signala iz k-prostora neenakomerno, saj tvori zvezdast vzorec, ki je najbolj gost v sredini pri k=0. To je ena večjih pomanjkljivosti te metode MR slikanja.

41

Slika 16: Princip pomikanja po k-prostoru. Pomikanje po k-prostoru je povezano z

ustreznim spreminjanjem gradientov. Koraki v kx 1 do 4 (desna slika) ustrezajo

predhodnim spremembam Gx v korakih 1 do 4 (levo), medtem ko sprememba v ky za

korak 0 ustreza različnim vrednostim faznega gradienta Gy.

Ko posnamemo signal iz celotne k-ravnine, moramo izvesti še matematično operacijo,

podobno tisti, pri kateri smo iz signala proste precesije dobili spekter, le da je tokrat v

dveh dimenzijah. Za rekonstrukcijo MR slike s pomočjo uporabe računalnika izvedemo

dvodimenzionalno Fourierevo transformacijo signala v k-prostoru ( , )x yS k k , ki nam da

signal v r-prostoru, oziroma MR sliko

( )( , ) ( , ) x yi xk ykx y x yS x y dk dk S k k e

+= ∫ ∫ . (10)

5.3.6 Izbira rezine slikanja

Doslej opisane metode pojasnjujejo, kako lahko v dveh dimenzijah ločimo med

različnimi MR signali, ki prihajajo iz različnih točk vzorca, in zatem dobimo

dvodimenzionalno MR sliko. Vzorci so seveda običajno tridimenzionalni in zato s

predstavljenimi metodami slikanja še vedno ne bi mogli razlikovati MR signalov, ki bi

prihajali iz točk z enakima x, y koordinatama ter različno z koordinato. V ta namen pri

MR slikanju za vzbuditev MR signala uporabljamo posebne oblikovane RF sunke, s

katerimi dosežemo, da lahko vzbudimo v precesijo le jedra znotraj neke točno določene

rezine.

Gy ty

t

Gx

t

0 1 2 3 4

kx

ky

0

1 2 3 4

42

Običajni RF sunki imajo veliko moč in zelo kratek čas trajanja (običajno nekaj 10

µs). S temi, tako imenovani trdimi RF sunki, lahko zaradi njihovega kratkega časa

trajanja vzbudimo v precesijo jedra s precej različnimi frekvencami precesije. Omenjeno

področje frekvenc je namreč obratno sorazmerno s časom trajanja RF sunka in znaša za

trde sunke tipično nekaj 100 kHz. Z dolgotrajnejšimi RF sunki se področje frekvenc

vzbujenih jeder precej zoži. Takšni sunki navadno trajajo dalj časa, zato jim moramo

močno znižati moč, saj še vedno želimo, da z njimi zasučemo magnetizacijo za enake

kote kot prej. Tem sunkom zato pravimo tudi mehki RF sunki. Pri uporabi mehkih RF

sunkov smo pogosto pazljivi tudi na to, kakšna je njihova časovna ovojnica, ki vpliva na

obliko vzbujenega frekvenčnega področja jeder. V ta namen navadno uporabljamo RF

sunke s časovno ovojnico v obliki Gaussove funkcije. Njihovo trajanje je običajno nekaj

milisekund, tako da lahko z njimi vzbudimo jedra znotraj področja precesijskih frekvenc

širine približno 1 kHz.

V primeru, da izvedemo mehek RF sunek hkrati z vklopljenim gradientom

magnetnega polja, potem imajo edino jedra v delu vzorca, ki ustreza rezini, pravokotni na

smer gradienta, take precesijske frekvence, da jih mehek RF sunek lahko vzbudi (slika

17). Z uporabo močnejšega gradienta magnetnega polja dosežemo, da je nastala rezina

vzbujenih jeder tanjša, s spremenjeno nosilno frekvenco RF sunka pa lahko dosežemo, da

ima nastala rezina vzporedno premaknjeno lego. Na ta način imamo popolno kontrolo

nad orientacijo (smer gradienta), lego (nosilna frekvenca RF sunka) in debelino (jakost

gradienta) rezine vzbujenih jeder.

Pri mnogih metodah MR slikanja v času, ko čakamo na zajem signala iz naslednje

vrstice določene rezine, vzbudimo jedra v več vzporedno premaknjenih rezinah glede na

izbrano izhodišče, kot tudi zajamemo signal iz vrstic teh rezin na enak način, ki smo ga

opisali za eno samo rezino. Vzbuditev teh rezin in zajemanje njihovih signalov je

enakomerno razporejeno v času, ki mine med dvema zaporednima vzbuditvama in

zajemom signala iste rezine. Na ta način lahko v času, ki bi bil sicer potreben le za eno

samo MR sliko, posnamemo večje število MR slik.

43

Slika 17: Izbira rezine slikanja s selektivnim vzbujanjem vzorca temelji na uporabi

mehkega RF sunka hkrati z vklopljenim gradientom magnetnega polja. V tem primeru

imajo edino jedra v delu vzorca, ki ustreza rezini, pravokotni na smer gradienta, take

precesijske frekvence, da jih mehek RF sunek lahko vzbudi.

FT

spekter

selektiven

RF pulz

Gz

t

t

Δt

z

1/(2Δt)

ω

44

5.3.7 Lastnosti MR tomografskih slik

a) Ločljivost slike

Pri MR tomografskih posnetkih govorimo o dveh vrstah ločljivosti. Prva

predstavlja debelino obsevanega režnja, torej “debelino” rezine, saj slika ni povsem

dvodimenzionalna. Debelina rezine je tipično od nekaj desetink milimetra do nekaj

milimetrov. Druga ločljivost je v ravnini slike, ki je boljša in znaša od nekaj deset

mikrometrov do desetinke milimetra. Obe ločljivosti sta določeni z jakostjo gradientov in

spektralno širino selektivnega pulza. Ločljivost se zmanjša, če v snovi obstaja difuzija,

kjer se molekule v času slikanja premikajo. Prav tako je ločljivost omejena zaradi

kemijskih premikov in relaksacijskih časov vzorca. Njihov vpliv je v tem primeru

odvisen od metode slikanja.

b) Orientacija slike

Posnamemo lahko sliko notranjosti vzorca v katerikoli smeri in orientaciji, brez

premikanja vzorca. Možno je istočasno narediti tudi več slik vzporednih prerezov in na ta

način dobiti tridimenzionalno sliko.

c) Kontrastnost slike

MR posnetek lahko med seboj loči različna mehka tkiva, pogoj je le, da je gostota

protonov v tkivih različna. Kontrastost v sliki lahko dobimo z uporabo tehnik, ki

temeljijo na dejstvu, da sta spinsko-mrežna in spinsko-spinska relaksacija protonov v

različnih tkivih različna.

č) Čas slikanja

Čas slikanja je tipično od nekaj minut do 20 minut, pri zahtevnejših tehnikah tudi

več. Ker mora v tem času vzorec ali preiskovanec mirovati, predstavlja sorazmerno dolg

čas slikanja eno od slabosti pri medicinski uporabi MR slikanja.

45

5.4 Pregled osnovnih metod slikanja z magnetno resonanco

5.4.1 Metoda slikanja s spinskim odmevom

Najpogosteje pri slikanju z MR uporabljamo metodo slikanja s spinskim

odmevom (SE – spin echo) (slika 18). Zaporedju za slikanje, ki smo ga podrobneje

predstavili v poglavju »Večdimenzionalno MR slikanje na osnovi Fouriereve

transformacije«, je na sredino med vzbuditveni 90° RF sunek in sredino zajema signala

dodan še 180° RF sunek, ki ustvari spinski odmev v točki sredine zajema signala.

Uporaba mehkih RF sunkov v zaporedju nam omogoča, da lahko vzbudimo jedra v

rezini5. Poleg svoje preprostosti se zaporedje odlikuje tudi z dobro definiranim signalom

in neobčutljivostjo na homogenost magnetnega polja.

Kontrast MR slike, posnete z zaporedjem za slikanje s spinskim odmevom, je

odvisen od dveh parametrov slikanja; časa spinskega odmeva TE (echo time) in hitrosti

ponavljanja zaporedja TR (repetition time). Parameter TR ustreza času, ki je minil med

dvema zaporednima izvedbama zaporedja (slika 18), s katerima zajamemo signala iz

dveh sosednjih vrstic k-prostora.

Slika 18: Zaporedje za slikanje s spinskim odmevom.

5 Tudi negativni bralni gradient je sedaj prestavljen pred 180° RF sunek in je zaradi spremembe predznaka faze precesije po 180° RF sunku sedaj pozitiven.

RF AQ

Gx

Gy

90° 180°

TE

Gz

t TR

46

Izkaže se, da je signal MR slike sorazmeren

1 2(1 )TR TET TS e eρ

− −∝ ⋅ − ⋅ , (11)

kjer je ρ gostota slikanih jeder vzorca. S primerno izbiro parametrov slikanja TE in TR

lahko dobimo pri istem vzorcu tri različne vrste slik glede na njihov kontrast. To so

gostotna slika, T1 in T2 utežena slika. Kontrast gostotne slike je večinoma odvisen od

gostote slikanih jeder vzorca, kontrast T1 utežene slike pretežno od T1 relaksacijskih

časov vzorca, medtem ko je kontrast T2 utežene slike v veliki meri odvisen od T2

relaksacijskih časov vzorca. Tabela 2 podaja potrebno izbiro parametrov slikanja za

posamezno vrsto slike:

Vrsta slike TE TR

gostotna slika kratek dolg

T1 utežena slika kratek ≈T1

T2 utežena slika ≈T2 dolg

Tabela 2: Vpliv parametrov slikanja na kontrast slike.

Posledica različnih relaksacijskih lastnosti tkiv je lahko ob primerni izbiri parametrov

slikanja poudarjen kontrast med različnimi tkivi, kar pripomore k natančnejši medicinski

diagnozi. Kot primer lahko navedemo maščobno tkivo, ki ima precej krajše relaksacijske

čase T1 od ostalih tkiv. Na T1 uteženih slikah bo zato videti svetlejše oziroma bodo glede

na intenziteto signala, hiperintenzivna. Podobno bodo izrazito svetla videti tkiva, kjer je

veliko proste vode (npr. likvor, področja z izrazitim vnetjem) na T2 uteženih slikah.

Kontrast je pravzaprav še najmanj izrazit na gostotnih slikah, saj je večina bioloških tkiv

sestavljena iz enake gostote vodikovih atomov in je torej gostota protonov v vzorcu

enaka.

Zaporedje za MR slikanje s spinskim odmevom lahko dopolnimo tudi z dodatnimi

180° RF sunki, ki prvemu sledijo v razmikih TE. Z vsakim od njih ustvarimo spinski

odmev v času TE/2 po vsakem od teh sunkov. Signale teh odmevov lahko za vsako

vrstico k-prostora zajamemo ob vklopljenem bralnem gradientu in na ta način dobimo v

času slikanja ene slike serijo slik z različno močnimi T2 utežbami.

47

5.4.2 Prostorsko slikanje z MR

Z običajnimi metodami MR slikanja lahko dobimo več slik iz vzporedno

premaknjenih rezin. Te r