Vývoj nového lékuKlinické zkoušení, typy studií

Evidence-based farmakoterapieFarmakoepidemiologie

FarmakoekonomikaFarmakoinformatika

Vývoj nového léku

• Od objevení molekuly až k uvedení na trh• farmaceutické firmy (originální/generické),

akademické instituce, výzkumné instituce• fáze vývoje léku

– vyhledání / vytvoření molekuly– preklinická– klinická– registrace– uvedení na trh– postmarketingová

Klinické studie

• čas - prospektivní x retrospektivní (NÚ, těhotenství)• otevřené x zaslepené -jednou, dvojitě• nekontrolované x kontrolované (placebo,

srovnávancí terapie)– skupiny: paralelní, crossover (zkřížené)

• placebo-effekt - placebo-reaktoři -30-50 % (bolest, deprese)

• etické podání placeba (hypertenze, epilepsie)• randomizace = náhodné rozdělení do skupin

Cíle klinických studií

• Účinnost, bezpečnost - non-inferiority, superiority• endpoint - sledování biomarkeru, surrogate markeru,

hard end-pointu (hypolipidemika, osteoporóza)• primární a sekundární cíle• GCP - good clinical practice• GLP - good laboratory practice• informovaný souhlas• etické komise

Typy klinických studií

• Prospektivní (RCT, open, cohort)

• Retrospektivní (case-control)

Randomised Controlled Trial

Advantages: unbiased distribution of confounders; blinding more likely; randomisation facilitates statistical analysis.

Disadvantages: expensive: time and money; volunteer bias; ethically problematic at times.

Crossover Design

Advantages: all subjects serve as own controls and error variance is reduced thus reducing sample size needed; all subjects receive treatment (at least some of the time); statistical tests assumeing randomisation can be used; blinding can be maintained.

Disadvantages: all subjects receive plcebo or alternative treatment at some point; washout period lengthy or unknown; cannot be used for treatments with permanent effects.

Cohort Study

Advantages: ethically safe; subjects can be matched; can establish timing and directionality of events; eligibility criteria and outcome assessments can be standardised; administratively easier and cheaper than RCT.

Disadvantages: controls may be difficult to identify; exposure may be linked to a hidden confounder; blinding is difficult; randomisation not present; for rare disease, large sample sizes or long follow-up necessary.

Case-Control Studies

Advantages: quick and cheap; only feasible method for very rare disorders or those with long lag between exposure and outcome; fewer subjects needed than cross-sectional studies.

Disadvantages: reliance on recall or records to determine exposure status; confounders; selection of control groups is difficult; potential bias: recall, selection.

Evidence-based pharmacotherapy= FT založená na důkazech

• Použití nejvhodnější terapie pro konkrétního pacienta• názor autority x důkaz• rozhodování:• Lze najít nějaký důkaz (klinickou studii) ?• Jsou výsledky této studie validní ?

– Zaslepení, randomizace, velikost souboru, délka léčby

• Jsou výsledky této studie klinicky významné ?– Velikost rozdílu mezi skupinami, NNT

• Jsou tyto výsledky aplikovatelné na konkrétního pacienta ?

Levels of evidence

• 1a - systematic review z homogenních RCT• 1b - RCT s úzkými intervaly spolehlivosti• 2a - systematic review z homogenních z kohortových

studií• 2b - cohort-study, špatné RCT (80% follow up)• 3a - systematic review z case-control study• 3b - case-control study• 4 - case - series• 5 - expertní stanovisko

Farmakoepidemiologie

• Použití a účinky léčiv ve velkých populacích - jak se chová lék v praxi

• klinické studie- malý počet pacientů, inclusion, exclusion - děti, staří lidé, komorbidity, těhotenství

- farmakoepidemiologie• zjišťování a odhad frekvence NÚL

– spontánní hlášení, kazuistiky, case-control -studies, kohortové studie, RCT

• studie spotřeby léčiv - DUR - nifedipin– jednotky: balení, cena, počet receptů, DDD, DDD/1000/den

Nástroje farmakoepidemiologiefáze IV

• DUR• Case-reports - generování signálu• Case-series - naznačení souvislosti• Cross-sectional studies - průřez 2 populacemi -srovnání• Case-control studies - stanovení relativního rizika• Cohort studies (prospektivní) - přímé měření incidence• Intervenční studie - RCT - velmi nákladné, jen jeden

ukazatel - COX-2 - gastropatie• Meta-analýzy

Stanovení rizika

• Attributable risk - 26/1000….2,6 % x 36/2000…1,8 %2,6-1,8 = 0,8 % spojeno s expozicí léku

• NNT (H) …1/AR..1/0,008 = 125 pacientů musí být léčeno

• Relativní riziko (RR)….2,6%/1,8%=1,44…44% vyšší riziko při expozici léku

Velikost souboru

• Zachycení NÚ s frekvencí 1:6000……….18.000 expozic• „pravidlo tří“• klinické studie (1-2.000 pacientů před registrací)• ……nutnost postmarketingového sledování• fenfluramin, dexfenfluramin - používali se od 80. Let,

staženy v r. 1997 - postižení srdečních chlopní, plicní hypertenze

Furberg, Psaty - 1995

• Furberg - metaanalýza 16 RCT s nifedipinemvýznamné zvýšení mortality (RR=1,16)na dávce závislé (80 mg - RR=2,83)

• Psaty - case-control study - 623 případů IM při antihypertenzní léčbě, 2032 kontrol

60% zvýšení rizika IM při použití CCB (neret.

nifedipin)

• DHP II. generace - skupinový efekt nepotvrzen ?Syst-Eur, HOT, SHEP, STOP-2, INSIGHT

Vývoj struktury spotřeby CCB1993-99

17,5119,02

22,1319,61

14,5613,38

9,02

0,922,38

4,125,86

7,62

10,58

16,73

3,14 3,96 4,19 4,68 5,02 5,50 6,15

1,54 2,53,67 4,76

6,03 6,57 7,39

13,84

23,11

27,86

34,11 34,9133,23

36,03

39,29

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999

DD

D/1

00

0/d

en

nifedipin II. generace diltiazem verapamil celkem

Srovnání zemí - 1997

0

5

10

15

20

2530

35

40

45

50

ČR Německo Norsko Austrálie Finsko

DD

D/1

000/

de

n

nifedipin II. generace ostatní

Farmakoekonomika• Neustále rostoucí výdaje (stárnoucí populace, nákladnější

léčebné postupy) x limitované zdroje

• snaha vyjádřit cenu (cost) a prospěch z léčby (benefit)

• co možná nejefektivnější využití zdrojů

• CMA - cost-minimisation analysis (stejný cíl (outcome)) - terapie vředové choroby chirurgicky vs. farmakoterapií

• CEA - cost-effectivness analysis (srovnatelný cíl - prodloužení života) - C-E ratio

• CBA - cost-benefit analysis (různé cíle - prodloužení života x kvalita života - porovnání nákladů

• CUA - cost-utility analysis - srovnání pocitu vnímání zdraví - QUALY (quality-adjusted life years)

• př: atypická antipsychotika, inhibitory Ache, NSAID (nú)

• přímé vs. nepřímé náklady !!!!

Farmakoinformatikazdroje informací o léčivech

• oficiální - SUKL - SPC, příbalový leták (AISLP)• nezávislé

– lékové bulletiny (FI, DTB, Prescrire)• polozávislé

– lékařské časopisy (recenzní řízení, výběr témat, závislost na inzerci)

• závislé – farmaceutické firmy

Farmakoinformatikazdroje informací o léčivech

• databáze– ČR: AISLP, Remedia Compendium, Pharmindex– Micromedex, PDR, Martindale, CD info Drugs

• časopisy– lékové buletiny– farmakologické– klinicko-farmakologické– farmakoterapeutické