2A1 HC 1 BEGRIPPENSCHEMA &

KANKER 1 op 3; life-time risico is 33%, 70% overlijdt aan gemetasteerde ziekte (opa & vrijdagmiddag). Celdeling gaat ergens fout, bij bijna alle patinten wordt het echter pas na 30 delingen ontdekt, bij een tumor van circa 1 miljard cellen. Late ontdekking! Dood bij circa 41/43 delingen. Behandeling zou gunstiger zijn bij eerdere ontdekking.

Begrippenschema: 1.Etiologische factoren, pathogenese en pathofysiologie 2.Symptomen en klachten; hulpvraag 3.(Differentiaal) diagnose; stadiering; aanvullend onderzoek 4.Therapie; wel of niet, curatief of palliatief 5.Prognose 6.Beloop; voor/tijdens/na therapie 7.Nieuwe ontwikkelingen? Incidentie (aantal nieuwe gevallen in een bepaalde populatie in een bepaalde tijd) van kanker in Ned: Relatief stabiel, lichtelijke toename bij vrouwen Prevalentie (totaal aantal kankerpatinten op een bepaalde tijd): Neemt toe mensen leven na de diagnose langer Sterfte aan kanker neemt af, voornamelijk bij mannen Vier Exemplarische kankersoorten in dit thema Coloncarcinoom; epidemiologische kennis, erfelijkheidskennis Mammacarcinoom; erfelijkheidkennis, epidemiologische kennis (PARP Remmers) Longcarcinoom; etiologische kennis, epidemiologische kennis (interessante nieuwe ontwikkelingen) Leukemie COLONCARCINOOM Incidentie: neemt toe, bij mannen meer dan bij vrouwen. Prevalentie: gaat omhoog, betere overleving Casus: man 45 jr, geen klacht, toeval gevonden bloedarmoede Hb 6,7 mmol/l, MCV 78 fl, (=microcytaire anemie) normaal ontlastingspatroon Waarom denken aan (colon)carcinoom? LO: colonoscopie; coloncarcinoom Casus: man 58 jr, moe/hoesten/icterisch. Verandering ontlastingspatroon incl bloedbijmening. Hb 6.6 mmol/l, MCV 75 fl (=microcytaire anemie) Uitgebreide lever- en longmetastasen Etiologische factoren: Voeding minimale invloed, erfelijkheid speelt wel een rol (HNPCC, FAP) Pathogenese en pathofysiologie: Meerdere kleine steelloze poliepen (FAP). Van benigne, naar pre- naar maligne. Klachten en hulpvraag: geen typische klachten. Asymptomatische vage klachten. Diagnostiek: screening?

1

2A1Curatie door (laparoscopisch) opereren. Aanvullende systeemtherapie: Curatief, adjuvant, palliatief Beloop en prognose MAMMACARCINOOM Incidentie: neemt toe bij vrouwen, door actieve screening. Voornamelijk oudere vrouwen. Sterfte: neemt af, door actieve screening Etiologische factoren: erfelijjkheid (BRCA1/2; rol van PARP) Pathogenese en pathofysiologie: primaire tumor, uitzaaiingen (eierstok bij erfelijkheid) Symptomen: massa of pijn in oksel, palpabele massa, verdikking of pijn in borst. Verandering tepel. Aanvullend onderzoek: Mammografie TRIPLE DIAGNOSIEK is altijd vereist: 1. Palpatie, voelen 2. Foto, mammogram 3. Punctie/biopt Therapie: definitief of slechts tijdelijk, curatief, adjuvant, palliatief LONGCARCINOOM Incidentie: sterke afname bij mannen, doordat minder mannen roken. Vrouwen neemt toe. Sterfte: daalt, vnl door vroegediagnosering. 5-Jaarsoverleving is gemiddeld 10% Klachten en symptomen: vagere klachten. (!)BLOED BIJ HET HOESTEN(!) Etiologische factoren: omgeving, erfelijkheid Pathogenese en pathofysiologie: primaire tumor, uitzaaiingen Klachen en de hulpvraag: anamnese technieken Diagnostiek: tissue is the issue, soort kanker opzoeken. Therapie: definitief of slechts tijdelijk, curatief, adjuvant of palliatief. Beloop en prognose Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling

2

2A1 PD2 LEUKEMIELetterlijk: wit bloed Maligne aandoening van beenmerg en bloed met toename van witte bloedcellen (leucocyten) Oorsprong in beenmerg voorloper/stamcel VORMEN VAN LEUKEMIE Acuut: niet altijd snel ontstaand Chronisch: niet altijd langzaam ontstaand Myeloide celsysteem: Alleen in beenmerg (algemene afweer) Lymfatische celsysteem: beenmerg + lymfeklieren (specifieke afweer) MYELOIDE MALIGNITEITEN Acute Myeloide Leukemie: Chronisch Myeloide Leukemie Myelo-proliferatieve ziekten LYMFATISCHE MALIGNITEITEN Lymfklier vooral Non-Hodgkin Lymfoom Hodgkin Lymfoom Beenmerg vooral Plasmacel/Multipel Myeloom Acute Lymfatische Leukemie Chronische Lymfatische Leukemie Myeloid Meisje 5 jr: 90% ALL, 9% AML, 1% CML, 0% CLL Man 49 jr: 1% ALL, 8% AML, 1% CML, 90% CLL Lymfatis ch Acuut AML ALL Chronis ch CML CLL

VERSCHIJNSELEN BIJ PRESENTATIE: ten gevolge van verdringing normale bloedaanmaak in beenmerg anemie, bloedarmoede tekort normale witte bloedcellen tekort bloedplaatjes, thrombocytopenie

ten gevolge van toename witte bloedcellen in bloed (hyperleukocytose)Ten gevolge van hoog leukocytengetal >100x10E6 (normaal 5-10) onstaat leukostase Leukostase is: verstopt raken capillairen door klontjes van leukemiecellen, die groter zijn dan normale witte bloedcellen hoofdpijn, concentratiestoornissen visusklachten dyspnoe ten gevolge van extramedullaire (buiten beenmerg) lokalisatie van leukemie tandvleeshyperplasie

3

2A1hepatomegalie soms klierzwelling neurologische verschijnselen bij localisatie in centraal zenuwstelsel

4

2A1 HC 3 BLOEDPROLIFERATIE,

DIFFERENTATIE EN VERSTORING BIJ

KANKER Bloedcellen: erytrocyten, leukocyten en bloedplaatjes Bloedcelvorming vindt plaats in verschillende organen in ons lichaam, het belangrijkste orgaan voor de bloedcelproductie is ons beenmerg. Ontwikkeling van lymfatische cellen in lymfeklieren (B en T) en thymus (T lymfocyten). De milt is een opslagplaats voor voornamelijk rode bloedcellen. Dwarsdoorsnede door het bod; verschillende weefsels.

Alle bloedcellijnen ontstaan uit n type pluripotente stamcel. Onrijpe cellen komen normaal niet in het bloed. Aanwezigheid van onrijpe myeloide (blasten, promyelocyten), lymfoide cellen (lymfoblasten) is een sterke aanwijzing voor leukemie. Stamcellen: hoog delingspotentieel, weinig delingen Progenitor cellen: beperkt delingspotentieel, veel delingen Stamcellen kunnen symmetrisch delen, resultaat is 2 stamcellen Ze kunnen ook asymmetrisch delen; stamcel & progenitor cel. Belangrijkste eigenschappen van hematopoietische stamcellen: -Zelfvermeerdering -Pluripotentie -Hoge delingspotentie, lage delingsfrequentie -Relatief ongevoelig voor genotoxische invloeden (bestraling, chemotherapie, reactieve zuurstof in de cel) -Verantwoordelijk voor het lange termijn herstel van beenmerg en bloedcelvorming bij stamceltransplantatie. Eigenschappen van hematopoietische voorlopercellen (committed progenitors, transit amplifying cells) -Geen vermogen tot zelfvermeerdering -Beperkt in ontwikkeling tot 1 (unipotent) of enkele (multipotent) bloedceldifferentatielijnen -Hoge delingsfrequentie (veel dochtercellen), beperkte delingspotentie -Genoeg voor genotosiche invloeden (bestraling, chemotherapie, reactieve zuurstof in de cel) -Verantwoordelij voor het korte termijn herstel van bloedcelvorming bij stamceltransplantatie Klinische toepassing van stamceltransplantatie Beenmergherstel na totale lichaamsbestraling en chemotherapie bij ziekten van het hematopoietisch systeem (leukemie, lymfoom, immuundeficienties, aplastische anemie) Beenmergherstel bij patinten met solide tumoren die zware chemotherapie hebben ondergaan Experimenteel: behandeling van autoimmuunziekten (harde reset van het immuunsysteem) Experimenteel: Gentherapie (repareren van stamceldefecten) bij bv immuundeficienties.

5

2A1Hematopoietische stamcellen (HSC) liggen in regulerende niches, liggen tegen de osteoblasten (het been) aan. Osteoblasten spelen een belangrijke rol in het pluripotent houden van stamcellen. Hematopoietische groeifactoren activeren receptoren (eiwitten) op de cel:

6

2A1LEUKEMIE (bloedkanker): Kwaadaardige (meestal levensbedreigende) ontsporing van bloedcelvorming Ongecontroleerde aanmaak/gereduceerde afbraak van niet of verminderd functionele bloedcellen Normale bloedcelvorming wordt onderdrukt, met infecties, anemie en bloedingen als gevolg VERSCHILLENDE TYPEN LEUKEMIE Chronische leukemie: Chronische aanvankelijk minder levensbedreigende symptomen, veroorzaakt door ophoping van (gedeeltelijk) uitgerijpte en (deels) functionele leukemiecellen, die de normale bloedcelvorming in minder ernstige mate remmen -->Defect in groeiregulatie Acute leukemie: Acute symptomen veroorzaakt door ophoping van niet functionele cellen (meestal blasten) die de normale bloedcelvorming ernstig onderdrukken. -->Defecten in groeiregulatie en uitrijping (differentatie) NB: Chronische leukemie kan overgaan in acute leukemie Myeloide leukemie (volwassenen): Leukemiecellen dragen kenmerken van granulocytaire, monocytaire, erythroide (zeldzaam) of megakaryoblastaire cellen. Vb.: Acute myeloide (of myeloblastaire leukemie (AML), chronische myeloide leukemie (CML), acute promyelocytenleukemie (APL) Lymfoide of lymfatische leukemie (kinderen): Leukemiecellen dragen kenmerken van lymfoide cellen. Vb.: acute lymfoblastaire leukemie (ALL), chronische lymfocytaire leukemie (CLL), plasmacel-leukemie Leukemie ontstaat door genetische defecten in de stamcellen of vroege voorlopercellen. Hemopoietische stamcel ondergaat meerdere events en wordt hierdoor een leukemische stamcel. Oorzaak leukemie: rol van o.a. radioactieve straling, mutagene stoffen en erfelijke factoren. Diagnostiek Leukemie; Morfologie: met de microscopisch Cytogenetica: onderzoek naar de chromosomen in de leukemische cellen Immunofenotypering: kijken naar antigenen op de cellen, vnl bij lymfatische leukemieen Moleculair diagnostiek: gendefecten aantonen, detecteren residuele ziekte na behandeling Kans op overleving in relatie tot chromosomale afwijkingen wordt voorspelt en bepalend voor chemotherapie (en stamceltherapie). Inv(16) t(15;17) t(8;21) = gunstig Monosomie 7 7q- = ongunstig

7

2A1 HC 4 COLONPROLIFERATIE,KANKER

DIFFERENTIATIE EN VERSTORING BIJ

Epitheliale tumoren

Bloed in de ontlasting; uit de bloedvaatjes die zich in de lamina propria, submucosa en andere lagen bevinden. Consequentie: Defect van het epitheel (bloedvaatjes gaan stuk) DD: Aambeien; overgang rectum-anus, veneuze vaten zwellen op Inflammatoire darmziekte; ontsteking Ischemische colitis; bloedvoorziening tekort Mechanisch probleem; uitwas een poliep Coloncarcinoom; bv in het ceacum Coloncarcinoom veroorzaakt in deze casus het bloedverlies (= kwaadaardige woekering van colonepitheelcellen; carcinomen) Indeling tumoren(gezwel, kan ook goedaardig zijn) dunne en dikke darm Neolasma = nieuwvorming Niet-neoplastische poliepen Neoplastische epitheliale afwijkingen Goedaardig adenomen o Poliep: massa uitpuilend in lumen van een hol orgaan Sessiel - vlak Gesteeld o Adenoom: goedaardige woekering van colonepitheelcellen, boven de basale membraan = intra-epitheliale neoplasie - Tubulair adenoom - Villeus adenoom (vingervormig) - Tubulovilleus adenoom (mengvorm) Kwaadaardig carcinomen o Adenocarcinoom: infiltratie door basaalmembraan! o Carcinoid o Carcinoom van de anus Mesenchymale afwijking Kwaadaardige woekering van de steunweefselcellen (sarcomen)

8

2A1 Lymfoom Kwaadaardige woekering van de ontstekingscellen Coloncarcinoom: Proximaal colon: exofytisch groeiend (uitpuilend, naar buiten), vaak geen obstructie Geven vaak anemie Distaal colon: circulair, stenoserendobstructie (ringvormend, naar binnen obstipatieklachten) Geven vaak obstructie en pijnklachten Hoe begint een coloncarinoom; Bij de stamcellen (6), continue vervanging van epitheelcellen Levensduur colonepitheelcel 4-8 dagen, delende cellen liggen normaliter onderin de crypt -catenine zit normaal gesproken vast aan APC en wordt dan afgebroken (T catenine = 20 min). Op het moment dat -catenine los komt van APC, gaat het naar de kern toe en dan gaat de cel in principe delen. WNT-receptor activatie zorgt er voor dat -catenine loskomt van APC. WNT-receptor wordt geactiveerd als hij stofjes ontvang vanuit de steuncellen in het colon, deze steuncellen liggen onder het basaal membraan.

Coloncarcinoom: Bv. -catenine wordt niet meer afgebroken, -catenine blijft actief en de cel blijft delen. Deling vindt in dat geval niet alleen plaats onder in de crypt, maar ook hoger in de crypt. Is alleen het verlies van -catenine voldoende voor het ontwikkelen van een coloncarcinoom? Als dat zo zou zijn, zou een mutatie in 1 gen voldoende zijn en zou het relative risk tov de leeftijd lineair stijgen. Dit is niet zo, het komt voornamelijk voor bij oudere mensen. Bij 6 7 hits/events, zie je dat de RR tov leeftijd pas bij ouderen sterk stijgt, dit klopt. Er zijn dus meerdere genetische afwijkingen nodig Proliferatie; lymfkliermetastase, hematogene metastase (lever), seeding (retroperitoneaal) Coloncarcinoom is n van de meest voorkomende carcinomen

9

2A1Adenomateuze poliep is een voorstadium Colonepitheel wordt continu vervangen (elke 4-7 dagen) Gereguleerd proces waarbij -catenine en APC hele belangrijke spelers zijn - Verstoring van regulatie (-catenine/APC) leidt tot ongeremde proliferatie - Bijkomende mutaties in andere genen kan leiden tot volledige autonomie en verlies van controle mechanismen multistep carcinogenese

-

PD 5 GASTRO-INTESTINALE

TUMOREN Meneer H. (57 jr, adiposas, CABG kransslagaderoperatie, R/aspirine, verder gezond): Bloedverlies/anum (bloed bij de ontlasting) sinds 4 weken. Perineale pijn (anus). DD: Aambeien. Aspirine niet meer gebruiken ivm verhoogde bloedingsneigingen & zalf. Terugkeer na 2 weken, nog steeds bloedverlies per anum. LO: rectaal toucher Bevindingen: Rectumtumor, waarschijnlijk carcinoom. Patint wordt verwezen naar MDL-arts, voor een colonscopie. Bevindingen: tumor op 5 cm van anus, ventraal gelocaliseerd. Kratervormig necrose in het midden. Biopt wordt genomen rectumcarcinoom. Rectumcarcinoom bij 57jr man.

Diagnostiek rectumcarcinoom; is de tumor al uitgezaaid? CT thorax/adomen Geen metastasen op afstand MRI bekken tumor goed in beeld brengen CEA Carciogenic embryologic Antigen typische bepaling die verhoogd is als er sprake is bij uitgebreide tumorvorming in het rectum of colon = normaal MSI erfelijkheid. MRI: Locally advanced rectumcarcinoom (plaatselijk in een voorgeschreden stadium) Vergrootte lymfeklier (metastase vlak bij de tumor). Tumor groeit door de grenzen heen. 57jr-patient met locally advanced rectumcarcinoom zonder aanwijzingen voor afstandsmetastasen. Verwijzing naar colorectaal chirurg. Bespreking behandeling in colorectale oncologische werkgroep (MDL-arts, oncoloog, radiotherapeut, radioloog, colorectaal chirurg, klinisch geneticus) Behandeling: Lange serie chemoradiatie (= bestraling; 50Gray in 5 weken), daarna 5 weken rust, CT/MRI herhalen, operatie. Informatie patint en familie: Operatie, oncologische resultaten met en zonder curatieve behandeling, complicaties. Bij operatie, omliggend mesorectale vet meenemen om recidief te voorkomen. Rond het mesorectale vet liggen veel autonome zenuwen, bij beschadiging verslechtere blaasfuncties en seksuele functies. Tumor aan ventrale zijde is lastiger. Verschillende operaties: laparocopisch of conventioneel. Adipeuze man conventioneel waarschijnlijk.

10

2A1Patint krijgt een colonstoma ivm de tumor die dicht op de anus zit. Anusverwijdering. Na chemoradiatie therapie controle CT/MRI; geen afstandsmetastasen, tumor kleiner. Verbinding colon-anus of colonstoma? Wond anus geneest moeilijk, vaak genfecteerd ivm voorgaande bestraling. APR: abdomino-perineale resectie = rectumamputatie (met eindstandig colonstoma) Pathologisch onderzoek verwijderd weefsel, uitslag: T3-carcinoom (door alle lagen heen groeiend) CRM: radicaal (vrij van tumor) 10 klieren: 1 metastase bevattende klier 5 jaar lang na ontslag blijft patient onder controle Om de 3 maand CEA (bloedbepaling), echo lever, colonoscopie (via AP) Bijna alle carcinomen ontstaan uit goedaardige poliepen.

HC 7 OPSPOREN

VAN ETIOLOGISCHE FACTOREN VAN KANKER Wat is een oorzaak (determinant) Een oorzaak heeft een gevolg (ziekte), chemisch/fysisch/microbiologisch, ect. Directe oorzaak: kankerverwekkende stof, straling, ontregeling afweer, DNA Indirect: bijkomende factor, bv gedrag, verslaving, ongezond leven

Kanker heeft meerdere oorzaken die voor mutaties zorgen. Multifactioneel: genetische-, omgevings-, medische en gedragsfactoren die samen gaan tot een verhoogd risico op kanker Bijna alle tumoren ontstaan door afwijkingen in genetisch materiaal door: 1. Overerfde aandoening 2. Effecten van carcinogenen (vb rook, straling) 3. Fouten in DNA replicatie Risicofactor: iets dat kans op ziekte verhoogd Sommigen kunnen veranderd worden (modifiable; omgeving, roken, alcohol, dieet, zonlicht) en sommigen niet (leeftijd, geslacht, familiegeschiedenis) Een paar belangrijke oorzaken: Leeftijd >65 jaar Tabaksrook, andere tabaksproducten; veel verschillende typen kanker Zonlicht/UV straling: huidkanker Ongezond dieet: colon, uterus, prostaat (?) Niet genoeg beweging & obesitas: borst colon oesophagus, nier, uterus Infecties (HPV, Hepatites B/C, Human T-cell Leukemia Virus-1 (lymfomen,leukemie) , HIV (lymfomen, Kaposi sarcoom), Epstein Barr (lymfomen), H. Pylori (maag) Epidemiologie en kanker - Beschrijvend: Variatie naar tijd en plaats Beter meten (diagnostiek, registratie): hogere incidentie/sterfte!

11

2A1Experimenteel Natuurlijke experimenten, vb migranten Randomized trials (medische experimenten) Analytisch Vaak voor risicofactoren, prognose Patient-controle (case-control) (Prospectief) cohort

Beschrijvende epidemiologie van kanker in Nederland 2008 incidentie: 90.000 personen gediagnosticeerd met kanker 2008 sterfte: 135.000 personen overleden 2008 sterfte: 41.000 (= 33%) personen overleden aan kanker Getallen vergelijken Omdat de bevolking groeit wordt het aantal patienten automatisch hoger: gebruik rates ipv aantallen Aantal neemt ook toe doordat: kanker vooral op latere leeftijd voorkomt en de bevolking vergrijst Om te vergelijken over de tijd of tussen populaties gestandaardiseerde (voor leeftijd gecorrigeerde) rates te gebruiken, liefst naar geslacht. Welke soorten kanker zijn het meest verantwoordelijk voor de stijging in de totale incidentie van kanker? Prostaatkanker, longkanker, borst, darm, huid Toename incidentie door: Vergrijzing, vervroeging of betere diagnose (screeningsprogramma en diagnostische tools), toename blootstelling aan risicofactoren. Kortom: beschrijvende epidemiologie Nuttig om te weten hoe het ervoor staat in de bevolking: wat neemt toe, wat neemt af, wat staat ons te wachten? Denk bij interpretatie aan verschillen in leeftijd (is er gestandaardiseerd? Zie ook ZO), geslacht, tijdsperiode, ect. Als er iets verandert: wat zijn mogelijke oorzaken? Epidemiologie relateert blootstellingen aan uitkomsten Vb: roken & longkanker Soms hypothese-genererend, soms hypothese-bevestigen Twee belangrijkste onderzoeksopzetten: Ondervragen van patinten en gezonde controle personen, patient-controle onderzoek Volgen van blootgesteld vs niet-blootgesteld: cohort Hoe begint onderzoek oorzaken ziekte? Vermoedens (hypothese) over determinanten of risicofactoren Stijgende incidentie in bevolking (beschrijvende epidemiologie!) Dokters verwonderen zich of raken bezorgd Patienten voelen zich schuldig of vragen erom

12

2A1 HC 8 EPIDEMIOLOGIE

VAN KANKER:PRAKTIJKVOORBEELDEN Etiologie: studie van oorzaken Nodig: blootstelling aan een bepaald virus Voldoende: tabak, hormonen Bijdrage leveren aan: alcohol Incidentie: kans op ziekte

RELATIEVE RISICO (RR): Blootgesteld/niet-blootgestelden in een cohort % exposed in cases/versus in controls ATTRIBUTABLE RISK (AR) atributatieve risico: Van alle longkanker is 70% het gevolg van roken % of specific cancer caused by an exposure POPULATIE ATTRIBUTABLE RISK (PAR) populatie attributatief risico: AR x prevalence of exposure in population welk deel van een ziekte is te voorkomen Historie 1780: scrotumcarcinoom in schoorsteenvegers 1910: blaaskanker in chemische industrie in Duitsland (kleurstoffen) 1925: waarschuwing starten preventie Mondkanker, slokdarmkanker; onhyginisch, alcohol 1950: longkankerepidemie begint: roken? 1975: registraties van patinten, beter gemeten. Roken oorzaak longkanker, enz Kanker in de wereld: hoge incidentie Mond kanker: India (tobaccol chewing) Maag kanker Japan, China, Latijns Amerika, Oost-Europa (h. Pylori) Lever: Afrika, Oost-Azie (infecties) Kanker; biologisch - Veel verschillende ziektes - Celgroei en differentiaties - DNA-repair wordt onklaar gemaakt door de blootstellingen - Vele fasen (prekanker, dysplasie, in situ, ect.) - Histopathologische diagnose (biomarkers gebruik, PSA) Kanker; sociologie - Leefgewoontes; tabak, voedsel, alcohol, seks, zonnen - Werkcondities; asbest, agradisch UV straling - Milieu vervuiling; straling, zware metalen, asbest Kankerstudie In het lab: dierproeven, controlled circumstances In het echt, altijd opzoek naar een controle groep; Randomized controlled trials, controlled trails, observational studies Epidemiologie: - Studie patterns of disease in populations - Uses biological, social, clinical and ecological sciences - Goal: prevention, to understand variation in disease frequency Studie typen: - Experimenteel (onmogelijk bij mensen)

13

2A1Analytical o Case-control; compare exposure in diseased with in healty peoply; difference RR o Cohort (prospective);follow Group of exposed and non-exposed people: RR of disease Descriptive o Variation in time and place o But more sensitive measurement e.g. by mass screening: (artificially) high incidence!

-

Resultaten tot nu: roken, onevenwichtige voeding, UV-straling, beweging, genetische ontvankelijkheid, virussen, radioactieve straling. Reproductie: late leeftijd krijgen eerste kind Sociaal-economische status: hoog = lager risico Door natuurlijke experimenten (Tsjernobeyl) en lifestyle onderzoeken veel kennis. Migrantenstudies (omgevingsfactoren, voeding, blootstelling aan zon ect.) Cohort studies: Compare study groups with different exposures over time and comparewith diseases develop Case-control studies: Compare diseased to non-diseased people: which characteristics are different? Hypothese genereren

14

2A1 VO 1 VOORKENNIS

HISTOLOGIE

Basaalmembraan Elke epitheelcel is via een basaalmembraan verbonden met het onderliggende bindweefsel. Op EM-niveau bekeken bestaat de basaalmembraan van epitheelcellen in het algemeen uit een basale lamina en een reticulaire lamina. Welk weefsel of welke weefsels produceren de componenten van de basale en reticulaire laminae? Epitheelcellen produceren de componenten van de basale lamina, die m.n. bestaat uit type IV collageen, laminine en proteoglycaan. De basale lamina is verankerd aan de onderliggende reticulaire lamina die door het bindweefsel wordt geproduceerd. Zoals de naam zegt bevat deze m.n. reticulaire vezels die bestaan uit type III collageen. Junctional complex Het junctional complex is de structuur die de verbinding vormt tussen epitheelcellen, m.n. de epitheelcellen in de darm. Dit bestaat uit verschillende onderdelen, waaronder de hier getoonde 'tight junction'. Wat is de functie van de hier getoonde 'tight junction'? De getoonde tight junction handhaaft de polariteit van epitheelcellen het verschil tussen apicale en basale zijde waardoor op deze zijden verschillende oppervlaktemoleculen tot aanwezig kunnen zijn die samenhangen met de functie van de cel. Tegelijkertijd voorkomt het junctional complex dat moleculen door extracellulaire diffusie de epitheellaag passeren. Oppervlaktespecialisaties Deze EM-opname is genomen uit de trachea. De epitheelcellen hierin zijn uitgerust met oppervlaktespecialisaties. Welke uitspraak over de met de pijl aangegeven structuur is juist? De getoonde cilin zorgen in de trachea voor het transport van mucus. Daartoe zijn ze uitgerust met microtubuli. De cilin zijn d.m.v. een basaallichaampje verankerd in het cytoskelet. Tussen de cilin zijn ook doorsneden zichtbaar door microvilli die kleiner zijn en onbeweeglijk. Deze dienen voor oppervlaktevergroting.

Celdeling huidepitheel De huid is een plaveiselepitheel opgebouwd uit verschillende lagen (van boven naar beneden): 1 - stratum corneum 2 - stratum lucidum

15

2A13 - stratum granulosum 4 - stratum spinosum 5 - stratum basale In welke van deze lagen vindt proliferatie van epitheliale stamcellen plaats? De epitheliale voorlopercellen die nog tot deling in staat zijn bevinden zich alleen in het stratum basale, ook wel het str. germinativum genoemd. Cellen in daarboven gelegen lagen zijn verder uitgerijpt en niet meer tot deling in staat. Sereus klierepitheel = donker Muceus kliereptiheel= licht (HE kleuring) Vormen van secretie Klieren worden ingedeeld naar de aard van het secreet dat zij produceren en de manier waarop zij dit afgeven. Welke van de onderstaande stellingen over de definitie van klieren is juist? Exocriene klieren voeren hun secreet af via afvoergangen naar zowel uitwendige als inwendige oppervlakken. Endocriene klieren geven hun product af via de bloedbaan. Erytrocyten Erytrocyten hebben een zgn. biconcave vorm. Hoe draagt de vorm van erytrocyten bij aan de functie van deze cellen? De biconcave vorm van erytrocyten zorgt voor een veel groter oppervlak dan de normale bolvorm van andere bloedcellen. Dit maakt optimale gaswisseling in de longen en in de perifere weefsels mogelijk. Reticulocyten Erytrocyten die recent het beenmerg hebben verlaten worden ook wel 'reticulocyten' genoemd. Deze benaming komt van het woord 'reticulum' wat netwerk betekent. Op welk netwerk heeft de aanduiding 'reticulocyt' betrekking? In tegenstelling tot erytrocyten bevatten reticulocyten nog wat mRNA. Dat resteert uit de ontwikkelingsfase dat ze als erytroblasten nog een kern hadden die transcriptie mogelijk maakte. Typen leukocyten In het perifere bloed komen de verschillende typen leukocyten in verschillende frequenties voor. De volgorde van afnemende frequenties van leukocyten is: neutrofielen - lymfocyten - monocyten - eosinofielen - basofielen De normaalwaarden voor de verschillende typen leukocyten zijn: Neutrofiele granulocyten 40 80% Lymfocyten 15 50% Monocyten 2 10% Eosinofiele granulocyten 0 6% Basofiele granulocyten 0 2% Hematopoietische groeifactoren Hematopoietische groeifactoren, zoals M-CSF en GM-CSF, stimuleren proliferatie en differentiatie van hematopoietische cellen. In welke cellen in het beenmerg stimuleren deze groeifactoren de grootste proliferatieve activiteit? Precursorcellen, dus de morfologisch herkenbare onrijpe blasten, hebben de hoogste proliferatieve activiteit in het beenmerg. Stamcellen hebben, ondanks hun unieke capaciteit om heel veel rijpe bloedcellen te genereren, maar een heel lage proliferatieve activiteit. De

16

2A1activiteit van progenitorcellen is intermediair.

17

2A1 VO 1 HISTOPATHOLOGIE: INTRO EPITHELIALE TUMORENNormaal colonweefsel Mucosa: Crypt Slijmbekercel Absortieve cel Epitheelcel Submucosa: Plexus van Meissner Tunica muscularis: Plexus van Auerbach Serosa: Mesotheel Normaal longweefsel Bronchus: Bronchiaal epitheel (trilhaardragende cellen & slijmbekercellen) (kraakbeen) Basaal membraan Submucose, lamina propria Bronchioli Alveoli Normaal mammaweefsel Lobulus: Functionele (klier) eenheid van borst, opgebouwd uit acini Acinus: Subeenheid van lobulus. Tweelagige bouw, aan de binnenzijde de secreetproducerende luminale cellen en daarbuiten de contractiele myoepitheliale cellen. Grote & Kleine afvoergang (duct): Tweelagige bekleding

Parenchymal cells in a neoplasm, whether benign or malignant, resembel each other, as though all had been derived from a single progenitor. Divergent differentiation creating mixed tumors (more elements such as ductal, fibrous, ect.) Teratoma multifaceted mixed tumors Teratoma contains recognizable mature or immature cells or tissues representative of more than one germ-cell layer and sometimes all three. Lung tumors Bronchial epithelium is the site of origin of 95% of primary lung tumors (carcinomas); the remaining 5% are a miscellaneous group that includes bronchial carcinoids, mesenchymal malignancies (fibrosarcomas, leiomyomas), lymphomas , and a few benign lesions. The most common benign lesions are spherical, small (3-4 cm), discrete hamartomas that often show up as coin lesions on chest radiographs. They consist mainly of mature cartilage but are often admixed with fat fibrous tissue and bloodvessels in varying proportions Carcinomas Cigarette smoking. Peak incidence of lungcancer 50 60 yrs Prognoisis 5-year survivel 15% The four major histologic types of carcinomas of the lung are:

18

2A1Squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, small-cell carcinoma and large-cell carcinoma. Squamous cell carcinoma smoking Adenocarcinoma most common primary tumors. Carcinomas of the lung are classified into two broad groups: small-cell lung cancer (SCLC) and nonsmall-cell lung cancer (NSCLC; includes squamous cell, adenocarcinomas and large-cell carcinomas) The key reason for this distinction is that virtually all SCLCs have metastasized by the time of diagnosis and hence are not curable by surgery. Therefore, they are best treated by chemotherapy with or without radiation. In contrast, NSCLCs usually respond poorly to chemotherapy and are better treated by surgery. Pertinent genetic differences between SCLCs and NSCLCs; G1-S cell cycle checkpoint is abrogated in most lung carcinomas, it occurs via different genetic mechanisms; SCLCs are characterized by a high frequency of RB gene mutations, while the P16/CDKN2A gene is commonly inactivated in NSCLCs. Similary, activating KRAS and EGFR oncogene mutations are virtually restricted to adenocarcinomas within the NSCLC group and are rare in SCLCs Squamous cell carcinomas tend to aris centrally in major bronchi. Are often preceded for years by squamous metaplasia or dysplasy in the bronchial epithelium. Man & smokers Adenocarcinomas may occur as central lesions like the squamous cell variant but are usually more peripherally located. Women & nonsmokers. They assume a variety of forms, incl. acinar (gland forming), papillary and solid types. The putative precursor of peripheral adenocarcinomas has been described as atypical adenomatous hyperplasia. Colorectal carcinoma The dietary factors receiving the most attention are: 1. a low content of unabsorbable vegetable fiber 2. a corresponding high content of refined carbohydrates 3. a high fat content (as from meat) 4. decreased intake of protective micronutrients such as vitamins A, C and E. Two pathogenetically distict pathways for the development of coloncancer; - the APC/beta-catenin pathway (adenoma-carcinoma sequence) - the mismatch repair (microsatellite/chromosome instability) pathway Tumors in the proximal colon tend to grow as polypoid, exophytic masses that extend along one wall of the capacious cecum and ascending colon. When carcinomas in the distal colon are discovered, they tend to be annular, encircling lesions that produce so-called napkin-ring constrictions of the bowel and narrowing of the lumen. Allmost all coloncarcinomas are adenocarcinomas that range from well0differentiated to undifferentiated, frankly anaplastic masses.

19

2A1Cancers of the anal zone are predominantly squamous cell in origin. Mammacarcinoom Invasive ductal carcinoma All carcinomas that cannot be subclassified into one of the specialized types described below and does not indicate that this tumor specifically arises from ductal system. Carcinomas of no special typeor not otherwise specified are synonyms for ductal carcinoma. The majority (70-80%) of cancers fall into this croup. Most ductal carcinomas produce a desmoplastic response, which replaces normal breast fat (resulting in a mammographic density) and forms a hard palpable mass. The microscopic appearance is quate heterogeneous, ranging from tumors with well-developed tubule formation and low-grade nuclei to tumors consisting of sheets of anaplastic cells.

20

2A1Longtumoren; Kleincellig Laat ontdekt, vaak gemetastaseerd Vaak chemo + radiatie Niet-kleincellig 2 soorten: 1. Plaveiselcelcarcinoom; rokers, dichtbij de bronchus 2. Adenocarcinoom; perifere ligging Bronchus/bronchioli bevat de epitheliale tumoren Desmoplasie: hardheid tumor = veranderd bindweefselsamenstelling + meer cellen Microscopie: vanuit cilindrisch epitheel, dus adenocarcinoom Antracose-pigment Herkenning door: architectuur verandert, polimorfe cellen. Mamma carcinoom Componenten: vetweefsel, bloedvaten, bindweefsel, klierweefsel Inkten; hoeverre amputatie geslaagd Lumbectomie; gedeeltelijke amputatie Fibroomadenoom; goedaardig mammatumor (bindweefsel) Metastasen in lymfeklier; sensible node (schildwacht) Mamma-epitheel: 2 lagig, acinus & duct, myoepitheliale cel & luminale cellen (glandulair) Tumorcellen herkenbaar door onduidelijke orientatie: Grootte kernen, verschillende groottes (polimorf), hyperchromasie, geen 2lagigheid. Verstoorde kern-cytoplasma ratio Adenocarcinoom: tumorcellen hebben neiging tot buisvorming Coloncarcinoom Herkenbaar door: dichtgroeiende crypten, hyperchromasie, leukocyten, ulcus, mucosa afwezig (geulcereerd), slijmbekercellen verdwijnen, wanorde, stapelen van cellen, grootte kernen, veel mitosefiguren, neovascularisatie. Adenocarcinoom; buisvormig, vanuit klierweefsel ontstaan Infiltratie, diepste punt tumor bepaald prognose, in de muscularis propria zit de tumor nog.

21

2A1Epitheel altijd begrenst door basaal membraan Invasief carcinoom Basaal membraan doorbroken Carcinoom in situ (dysplasie, premaligniteit) Basaal membraan niet doorbroken Tumoren: Carcinoom epitheliale cellen 95% Sacroom - steun- en bindweefselcellen 1% bindweefsel Lymfoom - hematologische cellen 4%

bot, spier, kraakbeen,

Typen carcinoom: 1. plaveiselcelcarcinoom plaveiselcel kenmerk: verhoorning 2. adenocarconoom kubisch/cilindrisch epitheel (maagdarmstelsel) Kenmerk: buisvorming 3. overgangsepitheelcarcinoom - transitioneel Goedaardige klierepitheel tumoren: 1. adenoom 2. papilloom

Vragen 1 Waarom is kanker geen synoniem voor carcinoom? Carcinoom is een kwaardaardige tumor van epitheel; kanker omvat alle maligne tumoren (sarcoom, lymfoom, ect.) Kanker is niet altijd een carcinoom, carinoom wel altijd kanker 2 In de borst, de long en de dikke darm ontstaan de carcinomen uit het epitheel, maar er zijn ook andere cellen en weefsels aanwezig (o.a. stroma). Welke andere soorten tumoren zou je kunnen krijgen in deze organen? Sacroom, lymfoom 3 De carcinomen die het meeste voorkomen in de borst, de long en de dikke darm zijn adenocarcinomen. Wat wordt bedoeld met deze term? Carcinomas that grow in a glandular pattern are called adenocarcinomas. Een epitheliale tumor die hetzij ontstaan of klierepitheel, of differentieel in klierstructuren (buizen, slijm) 4 Kun je de adenocarcinomen in de borst, long en colon op dezelfde manier behandelen? Tot op zekere hoogte. Primair chirurgie; evt. chemotherapie en/of radiotherapie. Verschillende carcinomen worden vaak met andere chemotherapeutische middelen behandeld. 5 Wat gebeurt er indien een carcinoom in de borst, de long of de dikke darm tot aan een natuurlijke barrire groeit, zoals de borstwand, de huid, het longvlies of het buikvlies? Kwaardaardige tumoren houdt zich niet aan de natuurlijke barriere en groeit daar (op een zeker moment) doorheen. Er treden dan extra symptomen op (pijn, ulceratie), het is een ongunstig prognostisch teken.

22

2A16 Welke barrire, die typisch is voor epitheel, zal eerst doorbroken moeten worden voordat een kwaadaardige tumor, die ontstaat in het epitheel, kan uitzaaien? De basaalmembraan 7 Op welke wijze zullen de carcinomen in de borst, de long en de dikke darm in beginsel uitzaaien? Lymfogeen (via de lymfebanen), hematogeen (via bloedbaan)

23

2A1 ZO 6 INLEIDING

PATHOLOGISCHE BEGRIPPEN HYPERPLASIA Physiologic hyperplasia Hormonal hyperplasia: proliferatie van klierweefsel in borst tijdens puberteit & zwangerschap Compensatory hyperplasia: bij verwijdering of verzieking van weefsel, bv gedeeltelijke leveresectie Pathologic hyperplasia Oorzaak excessive hormonale/groeifactor stimuli verhoogde kans op kanker Benign pathologic hyperplasias vs. cancer sensitivity to normal regulatory control Mechansmis

METAPLASIA Volwassen celtype wordt vervangen door een ander type oiv stress, nieuwe type kan beter tegen het nieuwe milieu, vaak door genetische re-progammering. Bv. kubusvormige epitheelcellen bij rokers ivm columnar, maar kanker ontstaat wel in deze cellen. NEOPLASMIA NIEUWE GROEI An abnormal mass of tissue, the growth of which exceeds and is uncoordinated with that of the normal tissues and persist in the same excessive manner after the cessation of the stimuli which envoked the charge heritable (genetic) changes. Kan zowel benign als malignant. Zijn. TUMOREN Parenchyma: transformed or neoplastic cells Stoma (host-derived): connective tissue, bloodvessels, inflammatory cells GOEDAARDIGE TUMOREN -oma Bv. Fibroma beinign tumor arising in fibrous tissue Chrondroma - ,, cartilage Uitzonderingen: epitheliale tumoren Adenoma benign epithelial neoplasm, producing gland patterns/neoplasms derived from glands Papillomas growing on surface, producing fingerlike fonds Polyp massa op een mucosal surface Cystadenomas cystic masses KWAARDAARDIGE TUMOREN -sacroma Sacromas arising in mesenchymal tissue Fibrosacroma cancger of fibrous tissue origin Carcinomas epithelial cell origin Adenocarcinomas grow in a glandular pattern UITZONDERINGEN Kwaardaardige neoplasmen; Lymphoma, mesothelioma, melanoma, semioma, hamartoma, choristoma ANAPLASTIC Malignant neoplasms that are composed of undifferentiated/unfunctional cells

24

2A1Loss of the structural and functional differentiaton. Anaplastic cells display marked pleomorphism Extremely hyperchromatic nuclei darly strained Kern-cytoplasma ratio 1:1 ipv 1:4 of 1:6 PLEOMORPHISM Marked variation in shape and size DYSPLASIA Disorderly but non-neoplastic proliferation Encountered principally in the epithelia A loss in the uniformity of individual cells and in their architectural orientation Not nessensarily progress to cancer PRENEOPLASTIC DISORDERS Clinical conditions which are well-recognized predispositions to the development of malignant neoplasia ERFELIJKHEID Autosomaal dominant of ressensief Vaak bilateral en treden vroeg in het leven op MALIGNANT NEOPLASM 1.Seeding within bodycavities (ovary) 2.Lymphatic spread (carcinomas) 3.Hematogenetic spread (liver/lungs) DESMOPLASIE: vorming en ontwikkeling van fibreus weefsel 4 FUNDAMENTAL FEATURES BY WHICH BENIGN AND MALIGNANT TUMORS CAN BE DISTINGUISHED: 1. Differentiation & anaplasia 2. Rate of growth 3. Local invasion 4. Metastasis BENIGN Small Well demarcated Slow growing hemorrhage Non invasive Non metastatic Well differentiated MALIGNANT Large Poor demarcated (gescheiden) Rapidly growing, with necrosis and Invasive Metastatic Poor differentiated

25