what‘s new, what‘s hot? gastroenterologie und hepatologie · nach dia - ch. högenauer, mug....
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Klinische Abteilung für
Gastroenterologie und Hepatologie
Univ.Klinik für Innere Medizin III
What‘s new, what‘s hot?
Gastroenterologie und Hepatologie
Michael Trauner
Klin. Abt. f. Gastroenterologie u. Hepatologie
Univ. Klinik für Innere Medizin III
Klinische Abteilung für
Gastroenterologie und Hepatologie
Univ.Klinik für Innere Medizin III
What‘s new, what‘s hot?
Gastroenterologie und Hepatologie
Danke an ein großartiges Team & KollegInnen für Unterstützung beim Vortrag
Petra Munda, Peter Ferenci, Mattias Mandorfer, Matthias Pinter, Thomas Reiberger
Werner Dolak, Monika Ferlitsch, Maximilian Schöniger-Hekele
Gottfried Novacek, Walter Reinisch, Christoph Högenauer
Bitte geben Sie hiermit bekannt, ob Sie in Ihrer Rolle als Vortragender, Referent, Autor, … in einem
persönlichen oder wirtschaftlichen Verhältnis zu einem kommerziellen Unternehmen
im Zusammenhang mit dem Inhalt der Fortbildung stehen oder in den letzten 3 Jahren standen.
Ich habe keinen potenziellen Interessenkonflikt zu berichten
x Ich habe folgende potenzielle Interessenskonflikte zu berichten
Beratungstätigkeit: Abbvie, Boehringer Ingelheim, BiomX, Falk, Gilead, Genfit, Intercept, Novartis, Regulus
Honorare (Vortragender): Falk, Gilead, Intercept
Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen: Albireo, Cymabay, Falk, Gilead, Intercept
Andere finanzielle Beziehungen: Miterfinder norUDCA Patent (MedUni Graz)
What‘s new & hot – Gastroenterologie & Hepatologie
• Endoskopie
– Technische & konzeptuelle Fortschritte der diagnostischen & interventionellen Endoskopie
• Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
– Neue Biologika & Small Molecules, Stuhltransplantation?
• Hepatologie, Transplantationsmedizin, Intensivmedizin
– Delivery of Care bei Hepatitis C; noch Herausforderungen bei Hepatitis B und D
– Neue Kernrezeptor (FXR, PPAR, THR) Liganden bei nicht-viralen Leber-KH
– Zukunft der Gentherapie hat bereits begonnen
• Gastrointestinale Onkologie
– Kolorektales Ca, hepatozelluläres Ca – Immuntherapie eher enttäuschend (Subgruppen?)
• Mikrobiom
– im Fokus bei CED, IBS, NASH
– Wir beginen zu verstehen was passiert…
Endoskopie / Oberer GI Trakt
Bei Dysphagie, Bolus daran denken!
Lucendo, Miehlke et. al., Gastroenterology 2019; 157: 74–86
M. Schöniger-Hekele
PPI Nebenwirkungen
• Erhöhtes Osteoporose (Frakturrisiko) bei Langzeittherapie (über 1 Jahr) in hoher Dosierung.– Ältere Personen– Andere bekannte Risikofaktoren– Keine Empfehlungen für
Knochendichtemessung.
• Pneumonie• vermehrte gastrointestinale
Infektionen mit pathogenen Darmkeimen
• Malabsorption von Vitamin B12
• Hypomagnesiämie
Vaezi et al., Gastroenterology 2017; 153:35-48
Jankowski et. al., Lancet 2018; 392: 400–08
Composite endpoint events:
High-grade dysplasia
Oesophageal adenocarcinoma
All-cause mortality
Antirefluxtherapie senkt Risiko für Ösophagus Ca(Maret-Ouda et al. JAMA Oncol 2018)
Titel der Präsentation ODER des Vortragenden
Multinationale retrospektive, Populations-/Register-basierte Kohorten-Studie (Dänemark, Finnland, Island, Norwegen, Schweden)
942.906 PatientInnen mit GERD
Gruppen Antireflux-OP Konservativ
N, (Alter) 48.414 ( 66) 894.492 ( 71)
Schwere GERD 30.537 (63%) 264.543 (30%)
Follow-up, median 12 J. 5 J.
Medikamente/Re-OP Re-OP 5,6 % 92% PPI/(H2RA),schwere GERD 97%
Neue Adeno-Ca 117 (0,4%) 2368 (0,3%)
Maret-Ouda et al., JAMA Oncol 2018; 4: 1576-1582
POEM vs. Pneumatic Dilatation in Achalasia (Ponds et al., JAMA 2019)
• RCT
• 64 vs. 66 treatment-naïve patients
• Primary outcome (Treatment Success
after 2 years = Eckardt Score ≤3, no
serious complications, no re-treatment):
92% vs. 54%
• Reflux esophagitis: 41 vs. 7%
POEM suggested as initial therapy!
Titel der Präsentation ODER des Vortragenden
Ponds et al., JAMA 2019; 322: 134-144
van Brunschot et al., Lancet 2018; 391: 51–58
„ „
Zunehmend EUS-gezielte Interventionen
EUS-gezielte Gallengangsdrainage– ERCP nicht möglich / nicht erfolgreich
• benigne/maligne Erkrankungen
• Veränderte Anatomie, zB Hepaticojejunostomie
– Bisher PTCD
– NEU: transgastrische oder transduodenale Drainage
– EUS-guided antegrade intervention for benign biliary diseases in patients with surgically altered anatomy
• Mukai S et al., Gastrointest Endosc. 2018
Clip Closure and Bleeding after Large EMR (or ESD)(Pohl et al., Gastroenterology 2019)
• RCT, n=919; non-pedunculated polyps
• Effect independent of antithrombotic agents or polyp size
Pohl et al, Gastroenterology 2019 ePub May
Endoskopie als zentraler Innovationsmotor einermodernen multidisziplinären Viszeralmedizin
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
Langzeit-Therapiemöglichkeiten für CED im Jahr 2019
Biologika
• TNF Antikörper
– Infliximab i.v.
– Adalimumab s.c.
– Golimumab s.c. (Colitis ulcerosa)
• Integrin Antikörper
– Vedolizumab i.v.
• IL-12/IL-23 Antikörper
– Ustekinumab s.c. (Mb. Crohn, auch CU)
Immunsuppressiva
– Azathioprin p.o.
– Methotrexat s.c.
Small Molecules
– Tofacitinib p.o. (Colitis ulcerosa)
Salizylate
– Mesalazin p.o. + topisch
– Salazopyrin p.o.
Probiotika
– E.coli Nissle 1917
Nach Dia - Ch. Högenauer, MUG
Targeting the JAK-STAT Signaling Pathway
Kidney International. 2012
Inhibitspredominantely JAK1 and JAK3
FilgotinibJAK1 selective
Slide Courtesy W. Reinisch
Sandborn et al., N Engl J Med 2017; 376: 1723-36Not in Crohn‘s diseasePanes et al., Gut 2017; 66:1049-59
CAVE:
Lipide
Zoster
Thrombose
Vermeire et al., Lancet 2017; 389: 266–75
Available Options for Treatment of UC After
First-Line Treatment Failure
Currently Available
Under Review and/or in Development
OralsInjectables
Anti-TNFs
Anti-Integrins
Janus Kinase (JAK)
Anti-IL-12/23
Anti-IL-23
S1P Modulator
Slide Courtesy W. Reinisch
Pipeline of IBD Drugs
Argollo M et al., J Autoimmun 2017
Panes et al., Lancet 2016; 388: 1281–90
• Konditionierung der Fistel
– Seton(s) werden falls vorhanden entfernt
– Fistelkürrettage
– Verschluss der inneren Öffnungen (IO) mit einem Polyglactin absorbierbaren 2/0 Faden, Bestätigung durch Injektion von 10 mL physiologischer Kochsalzlösung mit Druck über die externe Öffnung
• Alofisel Administration (Bild)
– Re-suspendieren der Alofisel Vials
– Injektion von 2 vials (60x106 Zellen) in das Gewebe um die IO(s)
– Injektion der anderen 2 Vials (60x106 Zellen) entlang des Fistelkanals über die ganze Länge der Fistel
– Placebo Administration: 24 mL NaCl Lösung
• Post-injection Care
– Sanfte Massage um die externe(n) Öffnung(en)
Colombel et al., Lancet 2017; 390: 2779–89
Deep remission yes vs. no
Yzet C, et al. ECCO 2019:OP35
Endoscopic remission yes vs. no
CALM: LangzeiteffektEndoscopic and deep remission at 1 year prevents disease progression in early Crohn’s
disease: long-term data from CALM
Early CD patients who achieve endoscopic or deep remission after 1 year of intensive treatment are less likely to have disease progression over a median of 3 years.
Stuhltransplantation (FMT)
Kelly CR et al.
Gastroenterology
2015; 149: 223–237
Remission rates: 24-34%
• Rossen, Gastroenterology 2015:
7/23 (30%) vs 5/25 (20%)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Rossen Moayyedi Paramsothy Costello
remission rates
FMT Placebo
P = 0.02
P = 0.03
n.s.
P = 0.02
% o
fp
ati
en
ts • Moayyedi, Gastroenterology 2015:
9/38 (24%) vs 2/37 (5%)
• Paramsothy, Lancet 2017:
11/41 (27%) vs 3/40 (8%)
• Costello, JAMA 2019:
12/35 (34%) vs 3/34 (9%)
Results of RCTs for FMT in active UC
Rossen N et al. Gastroenterology 2015;149:110–118
Moayyedi P et al. Gastroenterology 2015;149:102–109
Paramsothy S, et al. Lancet. 2017;389(10075):1218-1228
Costello S, et al. JAMA. 2019;321(2):156-164Slide Courtesy Ch. Högenauer, Graz
Taxonomic and Metabolic Microbial Factors associated to Clinical
Response after FMT in UC
Paramsothy et al., Gastroenterology 2019; 156: 1440–1454
16S ribosomal RNA gene, shotgun
metagenomics, and metabolomic analysis Repeated FMT with multidonor stool
Probiotics delay while aFMT enhances the human
gut mucosal and luminal microbiome reconstitution
to baseline following antibiotic treatmentSuez et al., Cell 2018; 174: 1406-1423
(Nicht-)Virale Lebererkrankungen
HCC
Cholestastic diseases (UNOS) NASH vs. HCV, ALD, others
Burden of liver transplantation for cholestatic
and fatty liver disease – recent trends
0
50
100
150
200
250
300
350
1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015
Nu
mb
er
of
Tra
ns
pla
nts
YEAR
PBC PSC AIH
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014
HCV ALD NASH/Cryptogenic Other diagnoses
YEAR
Goldberg et al., Gastroenterology 2017
Graph/data courtesy Chris Bowlus
Similar trends in UK (Webb et al., Clin Gastro Hepatol 2018)
Erfolgsstory - Hepatitis C ist heilbar
Pars pro toto: die „real world“ Daten aus Italien
D'Ambrosio R et al., J Hepatol. 2019 Mar;70(3):379–387
HCV: Evolution of Treatment Response Rates
(SVR) – Everybody Could be Cured
Therapie-Regime in Österreich 2019
Therapie-Regime Genotypen Dosierung Dauer
Epclusa® Sofosbuvir/Velpatasvir (400mg/100mg)
alle 1x1 12-24 Wo
Maviret®Glecaprevir/Pibrentasvir (100mg/40mg)
alle 1x3 8-16 Wo
Zepatier®
Elbasvir/Grazoprevir (50mg/100mg)
1,4 1x1 12-16 Wo
Vosevi® Voxilaprevir/Sofosbuvir/Velpatasvir
(100mg/400mg/100mg)
alle 1x1 12 Wo
Neue Therapie gegen HBV: Kapsid-Inhibitoren oder
„Core protein allosteric/assembly“-Mediatoren (CpAMs)
Änderung der HBV-DNA bzw. HBV-RNA (mittlere Abweichung vom Ausgangslevel
± Standardabweichung) nach CpAM-Behandlung mit unterschiedlichen Konzentrationen an NVR 3-778.
Yuen et al, Gastroenterology 2019; 156:1392–1403
Common bile duct
Duodenum
Gut-primed
T cells
LPS
Modifiziert nach
G. Paumgartner
Primary biliäre
Cholangitis (PBC)
• Effektive Rx: UDCA
• 1/3 NR: FXR, PPAR
Primär sklerosierende
Cholangitis (PSC)
• Keine etablierte med. Rx UDCA kontroversiell
• CED ~ 60-80% Rolle der CED Rx?
Kein Effekt auf PSC?
Immun-vermittelte Gallenwegserkrankungen:
Klinische und therapeutische Herausforderungen
PSC-CEDReviews: Hirschfield et al., Lancet 2013
Karlsen et al., J Hepatol 2017
9%59%
12%
11%3% 6%
Cirrhosis
Other76%
AIH4%
PBC12%
PSC8%
Transplant Indications
Response-guided therapy in PBC
UDCA (13-15 mg/kg)
Biochemical response
Add second line therapy
Continue UDCAyes
30-40% no
FXR-Ligands
Steroidal: OCA
Non-steroidal
FGF-19
Mimetics
PPAR-Ligands
Bezafibrate
Fenofibrate
Elafibranor
Seladelpar
GR-Ligands
Budesonide
Prednisolone + AZA
Liver histology?
Scores?
Elastography?
Risk stratification
Staging?
Prognosis?
EASL PBC CPG, J Hepatol 2017
AASLD PBC Practice Guidance, Hepatology 2018
Approved therapy:
Obeticholic acid (OCA)
Nevens et al., NEJM 2016
First line
Bezafibrate in PBC patients with inadequate biochemical
response to UDCA (BEZURSO study)
Response rate (~30%)
Defined by normal:
• Total bilirubin
• ALP
• AST, ALT
• Albumin
• Prothrombin index
Improvement of cholestasis (ALP)
Further effects
• 70% normalized ALP
• GGT, ALT, AST, bili i
• Liver stiffness i (-10%)
• Globe & UK PBC i
Safety:
• Pruritus i (itch score -75%)
• Creatinine h (+5%)
• SAE n.s. vs. Placebo (3 vs. 1 DILI)
• No bili increase in cirrhotics
N=100 pts.
Corpechot et al., New Engl J Med 2018; 378: 2171-2181
Further recent evidence: Honda et al., Hepatology 2019 (longstanding Japanese experience); Reig et al., Am J Gastro 2018 (i pruritus)
Gut
Feces
Cholesterol
Bile Acids
Bile
Liver
FXR
FXR
FXR
FXR = Farnesoid X Receptor(Nuclear Bile Acid Receptor)
g TG
g Glc
MicrobiotaFXR
Fibroblast Growth
Factor (FGF) 19
FGF-19
TGR5
GLP-1
Bile Acid & FXR Signaling as Therapeutic Target
• Formation of secondary BAs
• Bacterial 7-dehydroxylation
• Deconjugation
Trauner et al. Hepatology 2017; 65:1393-1404
norUDCA
OHHO
COO-(Non-)Steroidal
FXR-Ligands
Approved for PBC:
Obeticholic acid (OCA)
Nevens et al., NEJM 2016
Trauner et al., Lancet Gastroenterol Hepatol 2019 Trauner et al., Hepatology 2019
CAVE:
LDL-C
Pruritus No itch
• norUDCA resulted in a significant reduction of serum ALP
within 12 weeks of treatment compared to placebo; n=161
• The effect occurred in a dose-dependent manner with the
highest effect at 1500 mg/d - indep. of prev. UDCA response•
• Safety profile of norUDCA did not differ from placebo
• Phase III initiated (NUC-5): long-term treatment over 96 wks
(DBE 192 wks); biochemical, histological & clinical
endpoints; n=300Fickert et al., … Trauner, J Hepatol 2017
GGT ALP
PLACEBO
NU 500mg
NU 1500mg
NU 1000mg
norUDCA Improves Cholestasis in PSC:
Results of a European Multicenter Phase II RCT
Traussnigg et al., Lancet Gastroenterol Hepatol 2019
Spectrum of
NAFLD Epidemic
Form: Arab, Arrese & Trauner
Annu Rev Pathol 2018; 13: 321–50
44
Primary Endpoint (ITT): Fibrosis Improvement by ≥1 Stage With No Worsening of NASH
Primary Endpoint (ITT): NASH Resolution With No Worsening of Fibrosis
Placebo OCA 10 mg OCA 25 mg0
10
20
30
40
% P
ati
en
ts
17.6%
23.1%
(n=311) (n=308)
*p=0.0002
11.9%
p=0.04
(n=312)
Placebo OCA 10 mg OCA 25 mg0
10
20
30
40
% P
ati
en
ts
11.2% 11.7%
(n=311) (n=308)
p=0.13
8.0%
p=0.18
(n=312)
Regression or Progression of Fibrosis by ≥1 Stage (Per Protocol With Post-Baseline Biopsy)**
RESULTS
• OCA 25 mg met the primary endpoint of improvement in liver fibrosis with no worsening of NASH (p=0.0002* vs placebo)
• The antifibrotic effect of OCA was dose dependent and consistent across endpoints and key subgroups
• Although the additional primary endpoint of NASH resolution with no worsening of fibrosis was not met, OCA improved NASH disease activity based on several key histologic parameters including NAFLD activity score, hepatocyte ballooning and lobular inflammation
Positive Results from REGENERATE: A Phase 3, International, Randomized, Placebo-Controlled Study Evaluating Obeticholic Acid (OCA) Treatment for NASH
*Statistically significant in accordance with the statistical analysis plan as agreed with the FDA. All other p values are nominal. **Per protocol population with available fibrosis data at Month 18/EOT (n=656).
Slide courtesy Younossi Z, et al. ILC 2019; Presentation GS-06
CAVE:
LDL-C
Pruritus
Broad spectrum of pharmacological targets in NASH
Konerman et al., J Hepatol 2018; 68: 362–75
Metabolism
FABAC
PPAR agonists
FXR agonists
THRb agonists
FXR
PPARg
PPAR/d
THRb
Liraglutide, Semaglutide
RESEKTION/ABLATION
Sehr frühes/frühes HCCSingulär oder ≤3 Tumore ≤3cm, erhaltene
Leberfunktion, PS 0
Intermediäres HCCMultifokal, nicht-resektabel, erhaltene
Leberfunktion, PS 0
TRANSPLANTSingulär ≤5cm od. ≤3 Tumore ≤3cm
TACE
Fortgeschrittenes HCCMakrogefäßinvasion, Metastasen, erhaltene Leberfunktion, PS 1-2
Fehlende ResponseODER
Nicht-behandelbare PDODER
Verschlechterung der Leberfunktion
SYSTEMISCHE THERAPIE2
(und Studien)
• Lokoregionäre Verfahren zum Bridging/(Downstaging) vor Transplantation
• Einschluss in Studien
(NEO)ADJUVANTE OPTIONEN
Lenvatinib5
Wenn keine Pfortaderhauptstamm-Invasion
Sorafenib3,4
SYSTEMISCHE OPTIONEN IN ERSTLINIE
Cabozantinib7
Auch Drittlinien-Daten
Regorafenib6
Wenn Sorafenib-tolerant
Ramucirumab8
Wenn AFP ≥400ng/ml
Nivolumab9/Pembrolizumab10
Nur in US zugelassen
SYSTEMISCHE OPTIONEN IN ZWEITLINIE
Terminales HCC
Keine Transplant, schlechte
Leberfunktion,PS 3-4
SupportiveTherapie
1EASL Guidelines. J Hepatol 2018;69:182 2Pinter, Peck. Aliment Pharmacol Ther2018;48:598 3Llovet. NEJM 2008;359:378 4Cheng. Lancet Oncol 2009;10:25 5Kudo. Lancet 2018;391:1163 6Bruix. Lancet 2017;389:567Abou-Alfa. NEJM 2018;379:54 8Zhu. Lancet Oncol 2019;Epub 9El-Khoueiry. Lancet 2017;389:2492 10Zhu. Lancet Oncol 2018;19:940
Neoadjuvante und systemische Optionen beim HCC 1 Pinter et al., http://www.oeggh.at/fachwissen/alle.html
Phase III Studien für Pembrolizumab und Nivolumab negativ!
Finn et al. ASCO 2019; abstract #4004
Phase III Zweitlinie: Pembrolizumab vs. Placebo Phase III Erstlinie: Nivolumab vs. Sorafenib
TTR=Transthyretin
Sardh et al., New Engl J Med 2019;380:549-58
Bissell et al., New Engl J Med 2017
“Gentherapie” für hereditäre Hepatopathien
Wilson’s disease Alpha-1 antitrypsin deficiency
Murillo et al. J Hepatol 2016; Turner et al. J Hepatol 2018
Klinische Entwicklung: VTX-801 Klinische Entwicklung: ARO-AAT
Phase 2/3-Studieninitierung in Kürze
am AKH Wien
What‘s new & hot – Gastroenterologie & Hepatologie
• Endoskopie
– Technische & konzeptuelle Fortschritte der diagnostischen & interventionellen Endoskopie
• Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
– Neue Biologika & Small Molecules, Stuhltransplantation?
• Hepatologie, Transplantationsmedizin, Intensivmedizin
– Delivery of Care bei Hepatitis C; noch Herausforderungen bei Hepatitis B und D
– Neue Kernrezeptor (FXR, PPAR, THR) Liganden bei nicht-viralen Leber-KH
– Zukunft der Gentherapie hat bereits begonnen
• Gastrointestinale Onkologie
– Kolorektales Ca, hepatozelluläres Ca – Immuntherapie eher enttäuschend (Subgruppen?)
• Mikrobiom
– im Fokus bei CED, IBS, NASH
– Wir beginen zu verstehen was passiert…
