ORGANIZACION MUNDIAL

DE LA SALUD

COMITE DE EXPERTOS EN ESTANDARIZACION BIOLOGICA

Ginebra, 19 al 23 de Octubre de 2009

LINEAMIENTOS PARA LA EVALUACION DE PRODUCTOS

BIOTERAPEUTICOS SIMILARES (PBS)

Organización Mundial de la Salud, 2009

Todos los derechos reservados, las publicaciones de la Organización Mundial de la Salud

pueden obtenerse de WHO Press, Organización Mundial de la Salud, Avenida Appia 20,

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autoridades o acerca de la delimitación de sus límites y fronteras. Las líneas punteadas en

los mapas representan las fronteras aproximadas para las que puede no haber acuerdo total.

Las menciones a ciertas compañías o a ciertos productos de fabricantes no implican que

estén avalados o recomendados por la Organización Mundial de la Salud en preferencia

sobre otros de naturaleza similar que no se mencionaron. Con excepción de los errores y

omisiones, los nombres de los productos registrados se incluyen en mayúsculas.

Se han tomado todas las precauciones razonables por la Organización Mundial de la Salud

para verificar la información contenida en esta publicación. Sin embargo, el material

publicado se distribuye sin ninguna garantía de ningún tipo ya sea expresa o implícita. La

responsabilidad sobre la interpretación y uso del material reside en el lector. En ningún

caso la Organización Mundial de la Salud será responsable por los daños derivados de su

uso. Los autores cuyo nombre se menciona [editores] son los únicos responsables de las

opiniones expresadas en esta publicación.

Índice

1. Introducción

2. Objetivo

3. Alcance

4. Glosario

5. Consideraciones científicas y concepto sobre la aprobación de PBS

6. Principios clave para la aprobación de PBS

7. Producto bioterapéutico de referencia

8. Calidad

9. Evaluación no clínica

10. Evaluación clínica

11. Farmacovigilancia

12. Información para prescribir y etiquetado

13. Papel y responsabilidades de las NRA

Autores y agradecimientos

Referencias

Adoptado por la 60ª reunión del Comité de Expertos de la OMS sobre

Estandarización Biológica, 19-23 de Octubre de 2009. La versión definitiva de este

documento, que difiere de esta versión en detalles editoriales pero no científicos,

será publicada en la Serie de Reportes Técnicos de la OMS.

1 Introducción

Los productos bioterapéuticos (bioterapéuticos) tienen un historial de éxito en el

tratamiento de muchas enfermedades crónicas y otras que ponen en peligro la vida. Sin

embargo, su costo ha sido elevado, lo que limita el acceso de los pacientes, especialmente

en los países en desarrollo. Recientemente, la expiración de patentes del primer grupo

grande de bioterapéuticos originales ha llevado a una era de productos diseñados para ser

“similares” a un producto original aprobado. Estos productos sustentan parte de su

aprobación en información sobre seguridad y eficacia obtenida a partir del producto

original. La experiencia clínica y el perfil de seguridad establecido para los productos

originales debería ayudar al desarrollo de los productos bioterapéuticos similares (PBS). Se

han acuñado gran variedad de términos para describir a estos productos como “productos

biosimilares”, “productos proteicos subsecuentes” y “biológicos de comercialización

posterior” por las diferentes autoridades involucradas.

El término medicamento “genérico” se usa para describir un químico, molécula pequeña u

otro producto medicinal que es estructural y terapéuticamente equivalente al producto

original cuyo periodo de patente/protección de datos ha caducado. La demostración de

bioequivalencia entre los medicamentos genéricos y los productos de referencia

generalmente es apropiada y suficiente para inferir que existe equivalencia terapéutica entre

el medicamento genérico y el producto de referencia. Sin embargo, la estrategia establecida

para los medicamentos genéricos no es adecuada para el desarrollo, evaluación y

autorización de PBS ya que los bioterapéuticos están formados por proteínas grandes y

complejas con son difíciles de caracterizar. El desempeño clínico de los bioterapéuticos

también puede ser influido en gran medida por el proceso de fabricación y se requerirá de

algunos estudios clínicos para demostrar la seguridad y eficacia de un PBS.

Como parte de su función de garantizar la calidad, seguridad y eficacia global de los

bioterapéuticos, la Organización Mundial de la Salud (OMS) produce normas y estándares

de aceptación global para la evaluación de estos productos1,2

. Los estándares escritos

establecidos mediante el Comité de Expertos en Estandarización Biológica (CEEB) sirven

de base para establecer los requisitos nacionales para la producción, control de calidad y

regulación general de los medicamentos biológicos. Además, los Estándares

Internacionales para medición son herramientas esenciales para establecer la potencia de

los medicamentos biológicos en todo el mundo3. Frecuentemente son usados como

estándares primarios para la calibración de los estándares secundarios que son usados

directamente en loes ensayos biológicos.

Un número cada vez mayor de PBS1 se encuentra en desarrollo o ya han sido aprobados en

varios países y la necesidad de emitir lineamientos para su evaluación y regulación global

fue formalmente reconocida por la OMS en 20074. Este documento pretende servir de guía

para el desarrollo y evaluación de dichos productos bioterapéuticos. Sin embargo, los

lineamientos serán un documento vivo que se irá desarrollando conforme progresa el

conocimiento y experiencia científica.

1 No todos los productos denominados PBS cumplen con la definición y/o procesos de

evaluación de los PBS descritos en este lineamiento.

Es esencial que el estándar de evidencia que apoya las decisiones de aprobar un PBS sea

suficiente para garantizar que el producto cumple con los niveles de calidad, seguridad y

eficacia aceptables para garantizar la salud pública. Asimismo, se espera que la elaboración

de los requisitos de información y consideraciones para la aprobación de estos productos

facilite el desarrollo y acceso global a productos bioterapéuticos de calidad, seguridad y

eficacia garantizada y a precios más accesibles. En la mayoría de los casos su autorización

será evaluada caso por caso y la cantidad de información requerida por la Entidad

Regulatoria Nacional (ERN) puede variar. Sin embargo, se espera que un lineamiento

sobre los principios científicos para la evaluación de PBS ayude a armonizar los requisitos

globales y permitirá una mayor facilidad, velocidad de aprobación y garantizará la calidad,

seguridad y eficacia de estos productos. Es importante advertir que los bioterapéuticos que

no demuestran ser similares a un PBR como se indica en este lineamiento no deben ser

descritos como “similares” ni denominados “PBS”. Esos productos deben ser aprobados a

través de los procesos usuales usando información clínica y no clínica más amplia o una

solicitud de comercialización completa.

Se reconoció que existe un número importante de temas asociados con el uso de PBS que

deben ser definidos por las autoridades nacionales. Estos incluyen pero no están limitados

a:

Asuntos de propiedad intelectual

Intercambiabilidad y sustitución de PBS con PBR; e

Información para prescribir y etiquetado

Por lo tanto, los temas antes mencionados no se abordan en este documento.

2. Objetivo

La intención de este documento es suministrar principios globalmente aceptables para la

aprobación de productos bioterapéuticos que afirmen ser similares a los productos

bioterapéuticos de calidad, seguridad y eficacia garantizada que han sido aprobados con

base en un expediente completo. Con base en la similitud demostrada, la aprobación de un

PBS se apoyará, en parte, en la información clínica y no clínica generada por el producto

bioterapéutico de referencia (PBR) ya aprobado. Este lineamiento puede adoptarse en su

totalidad o parcialmente por las ARN del mundo o usarse como base para establecer un

marco regulatorio nacional para la aprobación de estos productos.

3. Alcance

Este lineamiento se aplica a los productos bioterapéuticos bien establecidos y bien

caracterizados como las proteínas terapéuticas derivadas de ADN recombinante.

Las vacunas, productos derivados del plasma y sus análogos recombinantes están excluidos

del alcance de este documento. Las recomendaciones y guías regulatorias para estos

productos están disponibles en otro documento (http://www.who.int/biological/areas/en/).

4. Glosario

Las definiciones que se presentan a continuación se aplican a los términos usados en estos

lineamientos. Pueden tener significados distintos en otros contextos.

Ejercicio de comparabilidad

Comparación paralela de un producto bioterapéutico con el producto original aprobado con

el objetivo de establecer las similitudes de calidad, seguridad y eficacia. Los productos

deben ser comparados en el mismo estudio usando los mismos procedimientos.

Producto medicinal

Un producto farmacéutico que contiene un medicamento, generalmente asociado con

excipientes.

Sustancia medicinal

El ingrediente farmacéutico activo y las moléculas asociadas que pueden ser formulados

subsecuentemente, con excipientes, para la fabricación de un medicamento. Puede estar

compuesto por el producto deseado, las sustancias relacionadas al producto y las impurezas

relacionadas al producto y al proceso. También puede contener otros componentes como

amortiguadores.

Equivalente

Parámetro igual o virtualmente idéntico al parámetro de interés. La eficacia equivalente de

dos productos medicinales significa que tienen una eficacia similar (ni mejor ni peor) y que

cualquier diferencia observada carece de relevancia clínica.

Medicamento genérico

Un medicamento genérico contiene el mismo ingrediente activo y es bioequivalente con el

medicamento original (de comparación). Como los medicamentos genéricos son idénticos

en cuanto al principio activo, dosis, concentración, vía de administración, seguridad,

eficacia y uso deseado, pueden ser sustituidos por el producto original.

Comparación paralela

Comparación directa de las propiedades de un PBS con el PBR en el mismo estudio.

Inmunogenicidad

La capacidad de una sustancia para desencadenar una respuesta inmune (por ej. desarrollo

de anticuerpos específicos, respuesta de linfocitos T, reacción alérgica o anafiláctica).

Impureza

Cualquier componente presente en la sustancia medicinal o producto medicinal que no es

un producto deseado, sustancia relacionada al producto o excipiente, incluyendo los

componentes de la solución amortiguadora. Puede estar relacionada con el proceso o el

producto.

No inferior

No es clínicamente inferior al producto de comparación para el parámetro estudiado. Un

estudio de no inferioridad es aquel que tiene el objetivo primario de demostrar que la

respuesta al producto en investigación no es clínicamente inferior al producto de

comparación, de acuerdo a un margen pre-especificado.

Producto original

Un medicamento que ha sido aprobado por las autoridades nacionales regulatorias con base

en un expediente de registro completo, es decir, las indicaciones aprobadas de uso fueron

otorgadas con base en información completa de calidad, eficacia y seguridad.

Farmacovigilancia

La ciencia y actividades relacionadas con la detección, evaluación, entendimiento y

prevención de los efectos adversos o de otros problemas relacionados con los

medicamentos.

Producto bioterapéutico de referencia (PBR)

Un producto bioterapéutico de referencia es usado como producto para la comparación en

los estudios paralelos con otro producto bioterapéutico similar a fin de demostrar la

similitud en términos de calidad, seguridad y eficacia. Solo el producto original que fue

aprobado con base en un expediente completo puede ser usado como PBR. No se refiere a

estándares de medición o de referencia como los estándares de referencias nacionales,

internacionales ni de la farmacopea.

Similitud

Ausencia de diferencias relevantes en los parámetros de interés.

Producto bioterapéutico similar (PBS)

Un producto bioterapéutico es aquel que es similar en términos de calidad, seguridad y

eficacia a un producto bioterapéutico de referencia aprobado.

Producto bioterapéutico bien establecido

Un producto bioterapéutico bien establecido es aquel que ha sido comercializado durante

un periodo apropiado de tiempo y ha demostrado su calidad, eficacia y seguridad.

5. Consideraciones y conceptos científicos para la aprobación de un

PBS

La estructura regulatoria para la aprobación de medicamentos genéricos está bien

establecida en la mayoría de los países. La demostración de identidad estructural y

bioequivalencia del medicamento genérico con el producto de referencia generalmente es

adecuada para inferir (concluir) que existe equivalencia terapéutica entre el producto

genérico y el producto de referencia. Sin embargo, la aproximación estructural no es

apropiada para la aprobación de PBS debido a que los productos bioterapéuticos

generalmente están constituidos por moléculas grandes y complejas que son difíciles de

caracterizar. Además, los PBS son fabricados y sometidos a controles de acuerdo con su

propio desarrollo, ya que el fabricante de un PBS habitualmente no tiene acceso a la

información de fabricación del producto original. Sin embargo, incluso diferencias

pequeñas en el proceso de fabricación pueden afectar la farmacocinética, farmacodinámica

y/o la seguridad de los productos bioterapéuticos. Por ello, se ha acordado que el método

normal para aprobar medicamentos genéricos a través de los estudios de bioequivalencia no

es científicamente apropiado para los PBS.

La toma de decisiones acerca de la aprobación de un PBS debe basarse en evidencia

científica. La responsabilidad de suministrar la evidencia necesaria para apoyar todos los

aspectos de una solicitud de aprobación recae sobre el fabricante. Al igual que con

cualquier programa de desarrollo, el desarrollo de un PBS requiere de una estrategia

gradual que comienza con la caracterización y evaluación de los atributos de calidad del

producto y es seguida de los estudios no clínicos y clínicos. La caracterización exhaustiva

y la comparación del nivel de calidad son la base para la posible reducción en la necesidad

de desarrollo clínico y no clínico. Si se encuentran diferencias entre el PBS y el PBR en

cualquier paso, se deben investigar las razones subyacentes a tal diferencia. Las diferencias

siempre deben ser explicadas y justificadas y pueden generar la necesidad de más

información (por ej. Información de seguridad).

Además de la información de calidad, los PBS requieren de información clínica y no clínica

generada con el propio producto. La cantidad de información clínica y no clínica necesaria

dependerá en la clase de producto o productos, el grado de caracterización alcanzado

usando los últimos avances en métodos analíticos disponibles acerca de las diferencias

observadas o posibles entre el PBS y el PBR y en la experiencia clínica con la clase de

producto (por ej. Preocupaciones sobre seguridad o inmunogenicidad en una indicación

específica). Resulta claro que se requiere analizar cada caso particular para cada clase de

productos.

Un PBS pretende ser similar a un producto bioterapéutico aprobado para el cual existe una

cantidad sustancial de evidencia sobre seguridad y eficacia. La habilidad del PBS para

lograr la autorización con base en menor cantidad de información clínica y no clínica

depende de que pueda probar su similitud con un PBR a través de un ejercicio de

comparabilidad. Los fabricantes deben demostrar una comprensión completa de su

producto, un proceso de fabricación consistente y sólido y presentar un expediente de

calidad completo que incluya la caracterización completa del producto. El ejercicio de

comparabilidad entre el PBS y el PBR en la porción de calidad representa un elemento

adicional al expediente completo “tradicional”. Por lo tanto, solo es posible reducir los

requerimientos de información de las partes no clínica y clínica del programa de desarrollo.

La vía de administración y la formulación del PBS deben ser las mismas que el PBR.

Los estudios deben ser de naturaleza comparativa y usar estrategias analíticas (métodos)

que sean lo suficientemente sensibles para detectar diferencias potenciales entre el PBS y el

PBR. Los estudios clínicos principales deben usar la formulación final derivada del

material final para el proceso del PBS. De otra manera, se requerirá de evidencia adicional

de comparabilidad para demostrar que el PBS a comercializar es comparable con el usado

en los estudios clínicos principales.

Si la similitud entre el PBS y el PBR ha sido convincentemente demostrada, el PBS puede

ser aprobado para otras indicaciones para las que el PBR no ha sido probado directamente

en estudios clínicos si existe justificación científica apropiada para dicha extrapolación

proporcionada por el fabricante (vea la sección 10.7). El hallazgo de diferencias

significativas entre el PBS y el PBR durante el ejercicio de comparabilidad sería una

indicación de que los productos no son similares y de que puede ser necesario obtener

información no clínica y clínica más amplia para apoyar la solicitud de aprobación.

Ejercicio de comparabilidad

El ejercicio de comparabilidad para un PBS está diseñado para demostrar que el PBS tiene

atributos de calidad altamente similares al PBR cuando es comparado con éste. Sin

embargo, también incluye estudios no clínicos y clínicos para suministrar un conjunto

integral de información comparativa. La información de comparación a nivel de calidad

puede ser considerada como información adicional a la requerida normalmente para el

producto original que se desarrolló como un producto nuevo e independiente. Esta es la

base para reducir los requerimientos de información clínica y no clínica.

A pesar de que las comparaciones de calidad se realizan en varios puntos durante la

conformación del expediente/solicitud de comercialización, debe distinguirse entre los

requisitos de calidad usuales y los presentados como parte del ejercicio de comparabilidad.

Puede ser útil presentar éstos últimos como una sección separada en el módulo de calidad.

6. Principios clave para la aprobación de PBS

a. El desarrollo de un PBS involucra un ejercicio(s) de comparabilidad por etapas

que comienza comparando las características de calidad del PBS y el PBR. La

demostración de similitud entre el PBS y el PBR en términos de calidad es un pre-

requisito para reducir la cantidad de información clínica y no clínica necesaria para

la aprobación. Después de cada paso del ejercicio de comparabilidad, debe

evaluarse la decisión de continuar con el desarrollo del PBS.

b. La base para aprobar un producto como PBS depende de su similitud demostrada

con un PBR apropiado en cuanto a parámetros de calidad, clínicos y no clínicos. La

decisión de aprobar un producto como PBS debe estar sustentada en la evaluación

del paquete completo de datos para cada uno de estos parámetros.

c. Si se encuentran diferencias relevantes en la calidad, estudios clínicos o no

clínicos, es probable que el producto no califique como PBS y probablemente se

requiera de información clínica y no clínica más amplia para poder apoyar la

solicitud de comercialización. Estos productos no deben ser considerados como

PBS de acuerdo a la definición de este lineamiento.

d. Si no se realizan ejercicios de comparabilidad y/o estudios con el PBR durante el

proceso de desarrollo, de acuerdo a lo indicado en este lineamiento, el producto

final no debe ser considerado como PBS.

e. Los PBS no son “medicamentos genéricos” y generalmente no se aplican muchas

de las características asociadas con su proceso de autorización.

f. Los PBS, como otros productos bioterapéuticos, requieren de supervisión

regulatoria para el manejo de los riesgos potenciales y la maximización de sus

beneficios.

7. Producto bioterapéutico de referencia

La información completa del PBR suministra la base para establecer el perfil de seguridad,

calidad y efectividad con el cual se compara el PBS. El PBR también proporciona la base

para la sección de la dosis y vía de administración y se utiliza en los estudios de

comparabilidad necesarios para apoyar la solicitud de aprobación. La demostración de un

nivel de calidad aceptable entre el PBS y el PBR brinda la justificación para utilizar un

conjunto reducido de datos clínicos y no clínicos para apoyar la solicitud de

comercialización del PBS. Por lo tanto, el PBR tiene un papel central en la aprobación del

PBS.

Para apoyar la aprobación del PBS, se debe demostrar la similitud entre el PBS y el PBR

mediante una comparación paralela con el PBR. El mismo PBR debe usarse durante todo

el ejercicio de comparabilidad.

La selección del PBR es de importancia crítica para la evaluación del PBS. El fabricante

del PBS debe suministrar la justificación para la elección del PBR en la solicitud a la ARN.

Tradicionalmente, las ARN han solicitado el uso de un producto nacionalmente aprobado

de referencia para la aprobación de medicamentos genéricos. Esta práctica puede no ser

posible en los países en los que se carece de un PBR aprobado. Las ARN pueden tener que

considerar el establecimiento de criterios adicionales para guiar la aprobación usando un

PBR aprobado o suministrado en otro país. El uso de productos de referencia con eficacia

y seguridad demostrada en cierta población será uno de los factores que deben considerarse.

Otro parámetro puede ser la experiencia en el mercado y el tiempo de comercialización.

Consideraciones para elegir un producto bioterapéutico de referencia

Como la selección de un PBR es esencial para el desarrollo de un PBS, se debe tener en

cuenta lo siguiente:

El PBR debe haber sido comercializado por un tiempo apropiado y tener un

volumen de ventas tal que la demostración de similitud con el mismo permita hacer

relevantes un amplio conjunto de datos sobre eficacia y seguridad.

El fabricante necesita demostrar que el PBR es adecuado para apoyar la solicitud de

comercialización del PBS.

El PBR debe haber sido aprobado con base en información completa de calidad,

seguridad y eficacia. Por lo tanto un PBS no puede ser considerado como PBR.

Se debe usar el mismo PBR durante todo el desarrollo del PBS (es decir, para los

estudios comparativos de calidad, clínicos y no clínicos).

Se debe demostrar que el PBR y el PBS son similares.

Se debe demostrar que la sustancia medicinal del PBR y el PBS es similar.

La formulación y vía de administración del PBS debe ser la misma que el PBR.

Los siguientes factores deben tomarse en cuenta al seleccionar un PBR que se

comercializa en otra jurisdicción.

o El PBR debe estar aprobado y ser comercializado ampliamente en otra

jurisdicción con un marco y principios regulatorios bien establecidos así

como experiencia considerable en la evaluación de productos

bioterapéuticos y actividades de vigilancia post-comercialización.

o La aceptación de un PBR para la evaluación de un PBS en un país no

implica la aprobación del uso del PBR por la ANR de dicho país.

8. Calidad

La comparación de calidad que muestra la similitud molecular entre el PBS y el PBR es

indispensable para proporcionar una justificación que permita predecir que el perfil de

seguridad clínica y eficacia del PBR se aplican también al PBS para así poder reducir la

cantidad de información clínica y no clínica requerida con el PBS. Idealmente, el

desarrollo de un PBS involucra una minuciosa caracterización de varios lotes

representativos del PBR para diseñar un proceso de manufactura que reproduzca un

producto que sea altamente similar al PBR en todos los atributos de calidad del producto

clínicamente relevantes; es decir, los atributos del producto que pueden impactar el

desempeño clínico. Un PBS generalmente es derivado de un banco celular maestro

separado e independiente usando procesos de fabricación y control distintos. Estos deben

ser seleccionados para cumplir con los criterios de calidad. Siempre se requiere de un

expediente de calidad completo para la sustancia medicinal y el producto medicinal que

cumpla con el estándar requerido por la ANR para los productos originales.

Un mayor conocimiento de la relación entre las propiedades bioquímicas, físico-químicas y

biológicas del producto y sus efectos clínicos facilitará el desarrollo del PBS. Debido a la

naturaleza heterogénea de las proteínas (especialmente las que tienen modificaciones post-

translacionales amplias como las glucoproteínas), las limitaciones de algunas técnicas

analíticas y la naturaleza generalmente impredecible de los efectos clínicos de diferencias

menores en las propiedades estructurales/físico químicas de las proteínas, la evaluación de

comparabilidad deberá realizarse de manera independiente para cada producto. Por

ejemplo, la oxidación de ciertos residuos de metionina en una proteína puede carecer de

impacto sobre la actividad clínica de una proteína, mientras que en otra proteína puede

incrementar significativamente la actividad biológica intrínseca o puede incrementar la

inmunogenicidad. Por lo tanto, las diferencias en los niveles de oxidación de metionina de

PBR y PBS deberán evaluarse y, si existen, su relevancia clínica debe evaluarse y

comentarse.

Para evaluar la comparabilidad, el fabricante debe realizar una caracterización físico-

química y biológica completa del PBS y una comparación paralela con el PBR. Todos los

aspectos de calidad y heterogeneidad del producto deben atenderse (vea caracterización

abajo).

Un alto grado de similitud entre el PBR y el PBS es la base para reducir los requisitos

clínicos y no clínicos para aprobación. Sin embargo, es probable que se encuentren algunas

diferencias, por ejemplo, debido a diferencias en las impurezas o excipientes. Esas

diferencias deben evaluarse para determinar su impacto potencial sobre la seguridad o

eficacia clínica del PBS y debe suministrarse una justificación, por ejemplo, resultados de

un estudio propio o de la literatura, para permitir dichas diferencias. Las diferencias de

significado clínico desconocido, especialmente en lo concerniente a la seguridad, tendrán

que ser resueltas mediante estudios adicionales pre o posteriores a la comercialización. Las

diferencias en los atributos de calidad que se sabe tienen impacto potencial en la actividad

clínica influirán en la decisión de considerar o no al producto como PBS. Por ejemplo, si

se encuentran diferencias en los patrones de glucosilación que alteran la biodistribución del

producto y por lo tanto cambian el esquema de administración, este producto no podrá ser

considerado PBS. Otras diferencias entre PBS y PBR pueden ser aceptables y no

generarían la necesidad de evaluaciones clínicas o no clínicas adicionales. Por ejemplo,

podría esperarse, en la mayoría de los casos, que una proteína terapéutica que tiene niveles

más bajos de agregados proteicos tenga un mejor perfil de seguridad que el PBR y por lo

tanto no requeriría de evaluación clínica adicional. En la misma línea, si se sabe que existe

heterogeneidad en los aminoácidos terminales de un PBR y está suficientemente

documentado que no afecta la bioactividad, distribución o inmunogenicidad del PBR o

productos similares de la clase terapéutica, entonces no sería necesario solicitar estudios de

seguridad o eficacia clínica adicionales con base en esta diferencia entre el PBR y el PBS.

Debido a la falta de disponibilidad del principio activo del PBR, el fabricante del PBS

generalmente usará el producto comercial para el ejercicio de comparabilidad. El producto

comercial, por definición, está disponible en la preparación final que contiene la sustancia

medicinal formulada junto con excipientes. Debe verificarse que estos no interfieran con

los métodos analíticos y por lo tanto alteren los resultados. Si es necesario purificar la

sustancia medicinal del PBR a partir de un medicamento aprobado a fin de poder realizar la

caracterización, se deben realizar estudios para demostrar que la heterogeneidad del

producto y los atributos relevantes de la variedad activa no son alterados por el proceso de

purificación. Es necesario justificar y demostrar, con datos, que la estrategia empleada para

purificar y comparar el PBS con el PBR es apropiada para los fines deseados. Cuando sea

posible, el producto debe probarse con y sin manipulación.

8.1 Proceso de fabricación

La fabricación del PBS debería estar basada en un proceso de producción diseñado

tomando en cuenta todos los lineamientos relevantes en cuenta. El fabricante necesita

demostrar la consistencia y robustez del proceso de fabricación implementando las Buenas

Prácticas de Fabricación, procedimientos modernos de control y aseguramiento de calidad,

controles y validaciones de proceso. El proceso de fabricación debe cumplir con los

mismos estándares solicitados por la ANR para los productos originales. El proceso de

fabricación debe optimizarse para minimizar las diferencias entre el PBS y el PBR a fin de

(a) maximizar la habilidad de reducir los requerimientos de pruebas clínicas en los PBS con

base en los antecedentes clínicos del PBR y (b) minimizar cualquier impacto predecible

sobre la seguridad y eficacia clínica del producto. Se espera que haya ciertas diferencias

entre el PBS y el PBR y esto es aceptable, siempre que se suministre justificación apropiada

en lo referente a la falta de impacto sobre el desempeño clínico.

Se entiende que un fabricante que está desarrollando un PBS no tendrá acceso a los detalles

confidenciales de fabricación del PBR por lo que el proceso de fabricación será diferente

del proceso usado para el PBR (a menos que haya un contrato con el fabricante del PBR).

El proceso de fabricación del PBS debería emplear ciencia y tecnología de punta para

lograr un PBS de alta calidad que sea tan parecido como sea posible al PBR. Este requiere

de una amplia evaluación del PBR antes de desarrollar el proceso de fabricación del PBS.

El fabricante del PBS debe obtener toda la información disponible acerca del PBR en lo

referente al tipo de célula, formulación y sistema de cierre de contenedor usado en la

comercialización del PBR. Si se aplica, el fabricante del PBS deberá entonces determinar

el impacto potencial que pueda causar el cambio de cualquiera de estos elementos sobre la

calidad, seguridad y eficacia, con base en la evidencia disponible en la información pública

y la experiencia con el uso previo del PBR. Se alienta a los fabricantes de PBS para que

usen esta información para el diseño del proceso de fabricación. La justificación para

aceptar estas diferencias debe quedar justificada con base en preceptos científicos sólidos y

experiencia clínica, tanto para el PBS como para el PBR.

Como regla general, el producto debe expresarse y producirse en el mismo tipo de célula

huésped que el PBR (por ej. E. coli, células CHO, etc.) con el objeto de minimizar el

potencial de cambios importantes en atributos críticos de calidad de la proteína y para evitar

la introducción de impurezas relacionadas al proceso (por ej. Proteínas de células huésped,

endotoxinas, mananos de levadura) que pudieran impactar los resultados clínicos o la

inmunogenicidad. El tipo de célula huésped usado para la fabricación del PBS solo debería

ser cambiado si el fabricante puede demostrar de manera convincente que la estructura de la

molécula y perfil clínico del producto no son alterados. Por ejemplo, la somatotropina

producida en células de levadura parece tener características similares a la expresada en E.

coli. Sin embargo, en la mayoría de los casos, no será posible usar un tipo de célula

diferente para la expresión de glucoproteínas debido a que los patrones de glucosilación

varían significativamente entre los diferentes tipos de células huésped.

Se debe presentar un paquete de información y descripción completa de los pasos del

proceso de fabricación, que comience con el desarrollo de vectores de expresión y bancos

de células, cultivo celular/fermentación, cosecha, purificación y reacciones de modificación,

llenado a granel o en los contenedores finales y almacenamiento. También deben

documentarse los estudios de desarrollo realizado para establecer y validar la forma de

dosificación, formulación y sistema de cierre del contenedor (incluyendo la integridad para

evitar la contaminación bacteriana) (consultar lineamientos relevantes tales como ICH).

8.2 Caracterización

La caracterización detallada tanto del PBR como del PBS debe realizarse usando técnicas

analíticas bioquímicas, biofísicas y biológicas de punta. Los detalles del ingrediente(s)

activo(s) (es decir, el producto deseado) deben incluir información sobre la estructura

primaria y de orden superior, las modificaciones post-translacionales (incluyendo pero no

limitado a las formas glucosiladas), actividad biológica, pureza, impurezas, sustancias

(activas) relacionadas al producto (variantes) y propiedades inmunoquímicas, cuando éstas

sean relevantes.

Cuando se realice el ejercicio de comparabilidad, se requiere de estudios paralelos para

comparar el PBR con el PBS. La estructura primaria del PBS y el PBR debe ser idéntica.

Si se encuentran diferencias entre el PBS y el PBR, se debe evaluar su impacto potencial

sobre la seguridad y eficacia del PBS. Será necesario definir los límites aceptables desde el

principio. La evaluación de los resultados debe incluir la investigación de las diferencias

entre el PBS y el PBR. Esta determinación estará basada en el conocimiento de la relación

entre los atributos de calidad del producto y la actividad clínica del PBR y los productos

relacionados, la historia clínica del PBR y las diferencias entre lotes del PBR comercial.

Por ejemplo, se deben justificar los atributos de calidad como la composición y el perfil de

la glucosilación, actividad biológica relacionada con la actividad clínica y actividad sobre

la unión a receptores.

Se debe aplicar el conocimiento de las limitaciones analíticas de cada técnica para

caracterizar el producto (por ejemplo, los límites de sensibilidad y poder de resolución)

cuando se haga la determinación de similitud. Se debe suministrar información sobre los

datos sin procesar, que sea representativa, sobre los métodos analíticos usados (por ej,

reproducción de alta calidad de los geles, cromatogramas, etc.) además de la información

tabular que resume el conjunto de datos completos y muestra los resultados de los análisis

de liberación y caracterización realizados en el PBS y el PBR.

Se deben considerar los siguientes criterios cuando se realice el ejercicio de

comparabilidad:

8.2.1 Propiedades físico-químicas

La caracterización físico-química debe incluir la determinación de la estructura primaria y

de orden mayor (secundaria, terciaria, cuaternaria) mediante el uso de métodos analíticos

adecuados (por ejemplo, espectrometría de masas, RMN) así como de otras propiedades

biofísicas. Hay un cierto nivel de heterogeneidad inherente en las proteínas debido al

proceso de biosíntesis, por lo que es probable que tanto el PBR como el PBS tengan una

mezcla de formas con modificaciones post-translacionales. Se deben realizar esfuerzos

apropiados para investigar, identificar y cuantificar dichas formas.

8.2.2 Actividad biológica

La actividad biológica es la habilidad o capacidad específica del producto para lograr un

efecto biológico definido. Sirve para múltiples propósitos en la evaluación de calidad del

producto y es necesaria para la caracterización y análisis de lotes. Idealmente, el ensayo

biológico reflejará un entendimiento del mecanismo de acción de la proteína y por lo tanto

será un vínculo a la actividad clínica. Un ensayo biológico es una medida de calidad de la

“función” de la proteína y puede usarse para determinar si una variante del producto tiene

el nivel adecuado de actividad (es decir, una sustancia relacionada al producto) o es

inactiva (y por lo tanto se define como impureza). El ensayo biológico también

complementa el análisis físico químico al confirmar la estructura de orden superior de la

molécula. Por lo tanto, el uso de un ensayo(s) biológico(s) de exactitud y precisión

elevadas proporcionan un medio importante para confirmar que no existe una diferencia

funcional significativa entre el PBR y el PBS.

En el caso de un producto con múltiples efectos biológicos, los fabricantes deberán realizar,

como parte de la caracterización del producto, un conjunto de análisis funcionales

relevantes diseñados para evaluar el rango de actividades del producto. Por ejemplo,

ciertas proteínas poseen múltiples dominios funcionales que poseen actividad enzimática o

de unión a receptores. En estas situaciones, los fabricantes deben evaluar y comparar todas

las actividades funcionales relevantes del PBR y del PBS.

La potencia es una medida cuantitativa de la actividad biológica. Un ensayo de potencia

validado debería ser parte de la especificación de la sustancia y/o del producto medicinal.

Se deben suministrar los resultados del ensayo de potencia y éstos deben expresarse en

unidades de actividad. Cuando sea posible (por ejemplo, Para un ensayo bioquímico in

vitro como los ensayos enzimáticos o ensayos de unión), los resultados deben expresarse

como actividad específica (por ej. Unidades/mg de proteína). Los ensayos deben ser

calibrados contra un estándar nacional de referencia o un reactivo de referencia, cuando

esté disponible y sea adecuado. La OMS proporciona estándares internacionales y

reactivos de referencia que sirven como fuentes de referencia al poseer actividad biológica

definida expresada en una unidad internacional o Unidad. Se pretende que los estándares

internacionales y reactivos de referencia sean usados para la calibración de los estándares

de referencia nacionales (http://www.who.int/biologicals/reference_preparations/en/). Por

lo tanto, se deben usar estándares internacionales o nacionales y reactivos de referencia

para determinar la potencia y expresar los resultados en UI o U. Estos estándares no deben

ser usados como PBR durante el ejercicio de comparabilidad.

Los ensayos biológicos pueden usarse para otros fines además de la determinación de

potencia. Por ejemplo, un ensayo biológico relevante es esencial para determinar si los

anticuerpos que se desarrollan en respuesta al producto tienen actividad neutralizante que

afecte la actividad biológica del producto y/o sus contrapartes endógenas, si existen (vea

sección 10.6).

8.2.3 Propiedades inmunoquímicas

Cuando las propiedades inmunoquímicas son parte de la caracterización (por ej. para los

productos basados en anticuerpos), el fabricante debe confirmar que el PBS es comparable

al PBR en términos de especificidad, afinidad, cinética de unión y actividad funcional de Fc,

si es relevante.

8.2.4 Impurezas

Debido al acceso limitado a toda la información necesaria sobre el proceso de fabricación

así como a la sustancia medicinal del producto original, se reconoce que la evaluación de la

similitud del perfil de impurezas entre el PBR y el PBS será generalmente difícil. No

obstante, se deben identificar, cuantificar y comparar mediante tecnología de punta las

impurezas relacionadas al proceso y al producto tanto del PBS como del PBR. Es de

esperarse que haya algunas diferencias porque las proteínas son producidas por procesos de

fabricación diferentes. Si se observan diferencias significativas en el perfil de impurezas

entre el PBS y el PBR, se debe evaluar su impacto potencial sobre la eficacia y la seguridad,

incluyendo su inmunogenicidad. Es crítico contar con ensayos adecuados para procesar las

impurezas relacionadas que sean específicos para la línea celular empleada en la

producción.

8.3 Especificaciones

Las especificaciones se usan para verificar la calidad rutinaria de la sustancia medicinal y

del producto medicinal más que para caracterizarlos completamente. Como sucede con

cualquier producto bioterapéutico, las especificaciones del PBS deben establecerse como se

describe en los lineamientos y monografías establecidos, cuando existan. Debe advertirse

que las monografías de la farmacopea quizá solo suministren un mínimo de requerimientos

para un producto particular y que puede ser necesario recurrir a parámetros de prueba

adicionales. Se debe suministrar una referencia y justificar los métodos analíticos usados y

los límites de aceptación usados para cada parámetro de prueba del PBS. Todos los

métodos analíticos referenciados en la especificación deben estar validados; se debe

documentar la validación correspondiente.

Las especificaciones para un PBS no serán las mismas que para un PBR ya que los

procesos de fabricación serán diferentes y se usarán procesos analíticos y laboratorios

diferentes para los ensayos. No obstante, las especificaciones deberían capturar y controlar

los atributos de calidad importantes conocidos del PBR (por ejemplo, Identidad correcta,

pureza, potencia, heterogeneidad molecular en términos de tamaño, carga y grado de

hidrofobicidad, si es relevante, grado de sialilación, número de cadenas polipeptídicas,

glucosilación de un dominio funcional, niveles de agregación, impurezas como proteínas de

la célula huésped y ADN). El conjunto de especificaciones debe basarse en la experiencia

del fabricante con el PBS (por ej. La historia de fabricación, la capacidad del ensayo, el

perfil de seguridad y eficacia del producto) y los resultados experimentales obtenidos al

probar y comparar el PBS y el PBR. Se deben emplear suficientes lotes de PBS para

establecer las especificaciones. El fabricante debe demostrar, cuando sea posible, que los

límites establecidos para una especificación dada no son significativamente mayores que el

rango de variabilidad del PBR durante la vida de almacenamiento del producto, a menos

que haya una justificación para ello.

8.4 Técnicas analíticas

A pesar de que el poder de los métodos analíticos para la caracterización de proteínas ha

aumentado den forma dramática en las últimas décadas, todavía hay obstáculos para la

caracterización completa de los productos bioterapéuticos complejos. Se requiere de una

batería de análisis de punta para determinar la estructura, función, pureza y heterogeneidad

de los productos. Los métodos empleados deben separar y analizar los diferentes

componentes del producto con base en las propiedades químicas, biológicas o físicas

subyacentes de las moléculas proteicas. Por ejemplo, la EPGA (PAGE), la cromatografía

por intercambio de iones, el enfoque isoeléctrico y la electroforesis capilar separan las

proteínas con base en su carga, pero lo hacen bajo diferentes condiciones y con base en

propiedades físico-químicas diferentes. Por ello, un método puede detectar variantes que

otro método no es capaz de detectar. El objetivo de la investigación de comparabilidad es

que sea tan exhaustiva como sea posible a fin de minimizar la posibilidad de dejar

diferencias no detectadas entre el PBR y el PBS que puedan tener un impacto sobre la

actividad clínica. Se deben considerar las limitaciones analíticas de cada técnica (por ej. los

límites de sensibilidad, poder de resolución) cuando se realice una determinación de

similitud entre el PBR y el PBS.

La medición de los atributos de calidad en los estudios de caracterización (versus las

especificaciones) no necesariamente requiere del uso de ensayos validados, pero los

ensayos siempre deben estar basados en principios científicos y calificados; es decir, deben

suministrar resultados confiables y significativos. Los métodos usados para medir los

atributos de calidad de los lotes liberados deben ser validados de acuerdo con los

lineamientos relevantes, según sea apropiado. La solicitud de aprobación debe incluir una

descripción completa de las técnicas analíticas usadas para la liberación y caracterización

del producto.

8.5 Estabilidad

Los estudios de estabilidad deben realizarse de acuerdo con los lineamientos relevantes

recomendados por la ANR. Se deben realizar estudios para demostrar que métodos de

liberación y caracterización permiten indicar la estabilidad del producto. En general, los

estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado tal como tablas y deben

incluir los resultados de los estudios de degradación acelerada y estudios realizados bajo

diversas condiciones de estrés (por ej. temperatura, luz, humedad y agitación mecánica).

Los estudios de estabilidad acelerada son un elemento importante para la determinación de

similitud entre el PBR y el PBS porque revelan propiedades que de otra manera

permanecerían ocultas y que pueden requerir de evaluación adicional. También son

importantes para identificar las vías de degradación de un producto proteico. Los

resultados obtenidos de los estudios de estabilidad acelerada pueden mostrar que se

requiere de controles adicionales durante el proceso de fabricación y durante el

almacenamiento y transporte del producto a fin de garantizar la integridad del producto.

Los estudios paralelos de estabilidad acelerada que comparen al PBS con el PBR serán

valiosos para determinar la similitud de los productos al demostrar que el perfil de

degradación es comparable. Sin embargo, en la actualidad, las pruebas de estrés que se

realizan de manera comparativa no suministran un valor agregado. Se debe incluir la

información sin procesar representativa que muestra el perfil de degradación del producto

en la solicitud de aprobación. La información de estabilidad debería apoyar las

conclusiones sobre las condiciones de almacenamiento y transporte sugeridas y la

caducidad/tiempo de almacenamiento para la sustancia medicinal, producto medicinal e

intermediarios del proceso que pueden almacenarse por periodos de tiempo significativos.

Los estudios de estabilidad de la sustancia medicinal deben realizarse en los contenedores y

condiciones que sean representativos de los recipientes y condiciones de almacenamiento

reales. Los estudios de estabilidad en tiempo/temperatura real determinarán las condiciones

de almacenamiento aprobadas y la fecha de caducidad para el producto. Esta puede o no

ser la misma que para el PBR.

9. Evaluación no clínica

La sección sobre evaluación no clínica del lineamiento cubre la evaluación fármaco-

toxicológica del PBS. El establecimiento de la eficacia y seguridad del PBS usualmente

requiere de la generación de cierta información no clínica con el PBS.

9.1 Consideraciones generales

La demostración de un alto grado de similitud molecular entre el PBS y el PBR debería

reducir de manera significativa la necesidad de estudios clínicos porque el PBR ya cuenta

con un historial significativo. Los estudios no clínicos deberían realizarse con la

formulación final del PBS que pretende usarse en la clínica, a menos que se justifique otra

forma.

El diseño de un programa de estudios no clínico apropiado requiere de un claro

entendimiento de las características del producto. Se deben revisar los resultados de los

estudios físico-químicos y de caracterización biológica desde el punto de vista de su posible

impacto sobre la eficacia y seguridad. Cuando se desarrolla un PBS algunos de los

lineamientos existentes pueden ser relevantes y por lo tanto deberían tomarse en

consideración; por ej. La “Nota sobre la evaluación de seguridad preclínica de los

productos farmacéuticos derivados de biotecnología” (ICH S6)6.

Los PBS frecuentemente requieren de la aplicación de estrategias únicas para evaluar su

seguridad en los estudios no clínicos. Los problemas relacionados con la evaluación no

clínica de los PBS que contienen proteínas recombinantes derivadas de biotecnología como

sustancia activa frecuentemente están relacionados al hecho de que estos productos:

- pueden mostrar actividad farmacodinámica específica en una especie de manera que en

ocasiones es difícil identificar una especie relevante para la evaluación farmacodinámica y

toxicológica; y/o

- al ser “proteínas extrañas”, generalmente desencadenarán una respuesta de anticuerpos en

los estudios a largo plazo en animales. Por lo tanto, los resultados de los estudios sub-

crónicos o crónicos con dosis múltiples pueden ser difíciles de interpretar debido a la

formación de complejos de anticuerpos con la sustancia medicinal.

9.2 Consideraciones especiales

La evaluación no clínica de un nuevo bioterapéutico generalmente comprende un amplio

espectro de estudios farmacodinámicos, farmacocinéticos y toxicológicos6. Se considera

que la cantidad de información no clínica adicional requerida para establecer la eficacia y

seguridad de un PBS depende en gran medida de factores relacionados al producto y

factores relacionados a la clase de sustancias. Los factores que frecuentemente generan la

necesidad de realizar estudios no clínicos adicionales incluyen, pero no están limitados a:

- Factores relacionados con la calidad:

Diferencias significativas en el sistema de expresión celular en comparación con el

PBR

Diferencias significativas en los métodos de purificación empleados

La presencia de una mezcla compleja de impurezas menos caracterizadas

relacionadas con el producto y/o proceso.

- Los factores relacionados a las propiedades fármaco-toxicológicas de la sustancia

medicinal:

El mecanismo de acción del medicamento se desconoce o no se comprende

totalmente

La sustancia medicinal está asociada con toxicidad significativa y/o tiene un índice

terapéutico estrecho

Hay experiencia limitada con el PBR

Dependiendo de estos factores, el espectro de estudios necesario para establecer la

seguridad y eficacia del PBS puede variar significativamente y debe definirse caso por caso.

Por ejemplo, en el caso de una sustancia altamente compleja que es difícil de caracterizar

mediante técnicas analíticas y que tiene un índice terapéutico estrecho, el programa de

desarrollo no clínico puede incluir una porción significativa del espectro de estudios

descritos en los lineamientos relevantes tales como el ICH S66. Por otra parte, es probable

que el programa de desarrollo no clínico sea más limitado para los productos para los

cuales el perfil de impurezas de la sustancia medicinal y de las impurezas está bien

caracterizado por métodos analíticos, que poseen un amplio índice terapéutico y para los

cuales se dispone de amplia experiencia clínica. Sin embargo, un estudio paralelo de

toxicidad con dosis múltiples debería ser un requisito mínimo para la evaluación no clínica

del PBS. Los estudios no clínicos constituyen parte del ejercicio de comparabilidad global.

Por lo tanto, los estudios deben ser de naturaleza comparativa y diseñados para detectar

diferencias de respuesta entre el PBS y el PBR y no solo la respuesta del PBS. Cualquier

desviación de esta estrategia debe justificarse de manera apropiada.

Estudios in vitro:

Normalmente deben realizarse ensayos como estudios de unión a receptores o ensayos

basados en células (por ej. Ensayo de proliferación de células o ensayos de citotoxicidad)

para poder establecer la comparabilidad de la actividad farmacodinámica/biológica del PBR

y el PBS. Esta información habitualmente ya está disponible a partir de los ensayos

biológicos descritos en la sección de calidad del expediente (vea capítulo 8.2.2). Se puede

hacer referencia a estos estudios en la sección no clínica del expediente.

Estudios in vivo:

Se deben diseñar estudios en animales para lograr obtener el máximo de información.

Dichos estudios deben ser de naturaleza comparativa (ver arriba), deben realizarse en

especies relevantes (por ej. Una especia en la que se ha demostrado que el PBR tiene

actividad farmacológica o toxicológica) y usar tecnología de punta. Cuando el modelo lo

permita, debe tratarse de medir varios criterios de evaluación como:

- Actividad biológica/farmacodinámica relevante para la aplicación clínica. Esta

información debería generalmente estar disponible a partir de los ensayos biológicos

descritos en la sección de calidad del expediente (vea capítulo 8.2.2) y se debe hacer

referencia a estos estudios en la sección no clínica del expediente. Si es posible, la

actividad biológica puede evaluarse como parte del estudio de toxicidad de dosis múltiples

(descrito abajo). La evaluación in vivo de la actividad biológica/farmacodinámica puede

dispensarse si se dispone de ensayos in vitro que hayan sido validados para reflejar de

manera confiable la actividad farmacodinámica relevante del PBR.

- Toxicidad no clínica medida en por lo menos un estudio de toxicidad con dosis múltiples

en una especie relevante e incluyendo mediciones toxico-cinéticas. Estas mediciones deben

incluir la determinación y caracterización de las respuestas de anticuerpos, incluyendo los

títulos de anticuerpo anti-producto, la reactividad cruzada con las proteínas homólogas

endógenas y la capacidad de neutralización del producto. La duración de los estudios debe

ser lo suficientemente larga como para permitir la detección de diferencias potenciales en la

toxicidad y en las respuestas a los anticuerpos entre el PBS y el PBR.

Además de ser una parte del ejercicio total de comparabilidad, el estudio de toxicidad con

dosis múltiples debe servir para aumentar la seguridad de que no se descubrirá toxicidad

“inesperada” durante el uso clínico del PBS. Si se realiza con la formulación final que

pretende usarse de manera comercial, el estudio de toxicidad con dosis múltiples permitirá,

al menos en principio, la detección de toxicidad potencial asociada tanto con la sustancia

medicinal como con las impurezas relacionadas al producto y al proceso.

A pesar de que se considera que el valor predictivo de los modelos animales de

inmunogenicidad en humanos es bajo, si es aplicable, se debe incluir la medición de

anticuerpos en el estudio de toxicidad con dosis múltiples para ayudar en la interpretación

de la información de toxicocinética y en la evaluación, realizada como parte del ejercicio de

comparabilidad total, de la existencia de diferencias importantes en la estructura o

propiedades inmunogénicas entre el PBS y el PBR (la respuesta inmunológica puede ser

sensible a diferencias no detectadas por los procedimientos analíticos o de laboratorio).

Dependiendo de la vía de administración, puede ser necesario evaluar la tolerabilidad local.

Si es posible, esta evaluación debe realizarse como parte del estudio de toxicidad de dosis

múltiples.

Con base en la demostración de similitud entre el PBS y el PBR por el ejercicio de

comparabilidad adicional realizado como parte de la evaluación de calidad, habitualmente

los otros estudios de toxicología rutinarios tales como los estudios farmacológicos de

seguridad, de toxicidad reproductiva, genotoxicidad y carcinogénesis, habitualmente no

forman parte de los requerimientos de pruebas no clínicas del PBS, a menos que los

estudios de toxicidad con dosis múltiples o el estudio de tolerancia local u otras

propiedades toxicológicas conocidas del PBR (por ej. efectos adversos conocidos del PBR

sobre la función reproductiva) generen la necesidad de realizarlos.

10. Evaluación clínica

La información clínica principal/fundamental debe generarse usando el producto obtenido

con el proceso de fabricación final y que por ende sea representativa del producto cuya

autorización de comercialización se busca. Cualquier desviación de esta recomendación

debe justificarse y puede requerirse de información adicional tal como estudios FC de

puente que comparen el perfil FC de los productos de la formulación previa con la final. Se

debe seguir la ICH Q5E para los cambios en el proceso de fabricación7.

Se deben diseñar estudios clínicos para demostrar la que la seguridad y eficacia del PBS y

el PBR son comparables, por lo que se requerirá de estrategias de prueba que sean lo

suficientemente sensibles para detectar las diferencias relevantes entre productos, si existen

(ver abajo).

El ejercicio de comparabilidad clínica es un procedimiento por pasos que debe comenzar

con estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos seguidos de estudios clínicos

fundamentales. Si se detecta cualquier diferencia entre el PBS y el PBR, las razones deben

explorarse y justificarse. Si esto no es posible, el nuevo producto podría no calificar como

PBS y puede considerarse la necesidad de solicitar una aprobación completa (como

producto independiente).

10.1 Estudios de farmacocinética (FC)

El perfil FC es una parte esencial de la descripción básica de un producto medicinal y

siempre debe ser investigado. Los estudios de FC generalmente deben realizarse por las

vías de administración solicitadas y con dosis en el rango terapéutico sugerido para el PBR.

Los estudios de FC deben ser comparativos y deben estar diseñados para permitir detectar

las posibles diferencias entre el PBS y el PBR escogido. Esto habitualmente se consigue

realizando estudios FC de dosis única entrecruzados en una población de estudio

homogénea y usando la dosis en la cual existe la mayor sensibilidad para detectar

diferencias. Por ejemplo, para un producto medicinal con absorción saturable (cinética de

saturación) la dosis terapéutica más baja sería la más apropiada, siempre que el ensayo

usado pueda medir los niveles plasmáticos resultantes con suficiente exactitud y precisión.

A fin de reducir la variabilidad de las diferencias no relacionadas entre productos, los

estudios de FC podrían realizarse en voluntarios sanos, si se considera ético y

científicamente justificado. Si se sabe que la sustancia medicinal en investigación tiene

efectos secundarios y se considera que el perfil de efectos farmacológicos o riesgos es

inaceptable para los voluntarios sanos, puede ser necesario realizar estudios FC en la

población de pacientes en la que se usará el producto.

En general, será suficiente realizar estudios FC. Sin embargo, en casos de farmacocinética

dependiente del tiempo o de la dosis, que produce concentraciones de equilibrio mayores

que las esperadas a partir de información de una sola dosis, una diferencia potencial en el

grado de absorción entre el PBS y el PBR puede ser mayor durante el equilibrio que

después de la administración de una dosis única. En estos casos puede ser aconsejable que

el fabricante realice un estudio comparativo con dosis múltiples similares al perfil FC

también en estado de equilibrio, antes de comenzar con los estudios clínicos confirmatorios.

En los estudios de FC de equilibrio, el esquema de administración debe ser, de preferencia,

la dosis más alta habitual sugerida para el PBR.

El fabricante debe justificar la elección entre estudios de dosis única, estudios de equilibrio

o determinación repetida de parámetros FC así como la población seleccionada para los

mismos. El diseño entrecruzado elimina la variabilidad entre sujetos y por lo tanto, reduce

el tamaño necesario para demostrar perfiles FC equivalentes entre el PBS y el PBR, en

comparación al diseño paralelo. Las fases de tratamiento deben estar separadas de un

periodo sin tratamiento adecuado para evitar cualquier interferencia por arrastre. El diseño

entrecruzado puede no ser óptimo para los productos medicinales biológicos con vida

media prolongada o para las proteínas en las que es probable la formación de anticuerpos

anti-producto. En los diseños paralelos, se debe tener cuidado para evitar desbalances

relevantes en las variables de pronóstico entre los grupos de tratamiento que puedan afectar

la farmacocinética de la sustancia medicinal (por ej. origen étnico, tabaquismo, estado de

híper o hipometabolismo en la población de estudio).

La comparación FC del PBS y el PBR no solo debería incluir la absorción/variabilidad sino

que también debería incluir las características de eliminación; es decir, la vida media de

depuración y/o eliminación, ya que puede haber diferencias en la tasa de eliminación entre

el PBR y el PBS.

Los criterios aceptación para demostrar la similitud entre el PBR y el PBS deben definirse

con anterioridad y quedar adecuadamente justificados. Es necesario advertir que los

criterios usados en los estudios de comparabilidad FC (estudios de bioequivalencia) fueron

desarrollados para los productos de administración oral derivados de químicos y usados por

vía oral, por lo que no necesariamente son aplicables a los productos medicinales

biológicos. Debido a la falta de criterios de aceptación establecidos para los biológicos,

frecuentemente se usa el rango tradicional de equivalencia de 80-125%. Sin embargo, si el

intervalo de confianza de 90% de la proporción de promedios geométricos poblacionales

(prueba/referencia) cae fuera del rango tradicional, el PBS puede todavía ser considerado

equivalente al PBR siempre que haya suficiente evidencia a partir de las comparaciones de

calidad, no clínicas, FD de eficacia y seguridad.

En el caso de los PBS habitualmente no se requiere de otros estudios FC como los estudios

de interacción (con medicamentos que probablemente se administren juntos) o estudios

realizados en poblaciones especiales (por ej. niño, pacientes ancianos con insuficiencia

renal o hepática).

Históricamente, la evaluación FC de péptidos o productos proteicos ha sido afectada por

limitaciones en la metodología del ensayo que limitan la utilidad de tales estudios. Por lo

tanto, se debe dar especial énfasis a los métodos analíticos seleccionados y a su capacidad

para detectar y seguir el ciclo de la proteína (la molécula original y/o sus productos de

degradación) en una matriz biológica compleja que contiene muchas otras proteínas. El

método debe ser optimizado para tener una especificidad, sensibilidad y rango de

cuantificación satisfactorio con precisión y exactitud adecuadas.

En algunos casos, la presencia de cantidades medibles de proteína endógena puede afectar

sustancialmente la medición del perfil de tiempo-concentración de la proteína exógena

administrada. En estos casos el fabricante debe describir y justificar la estrategia usada para

minimizar la influencia de la proteína endógena en los resultados.

10.2 Estudios farmacodinámicos

A pesar de que usualmente se requiere de estudios clínicos comparativos para demostrar la

similitud en la eficacia y seguridad del PBS y PBR, puede ser recomendable para el

fabricante asegurarse de que los perfiles FD sean similares antes de proceder a los estudios

clínicos, especialmente si se han detectado diferencias en el perfil FC de relevancia clínica

desconocida.

En muchos casos, los parámetros FD se investigan en el contexto de los estudios de FC/FD

combinados. Dichos estudios pueden suministrar información útil acerca de la relación

entre el efecto dosis/exposición, especialmente si se realizan a diferentes niveles de dosis.

En los estudios FD comparativos, los efectos FD deben investigarse en una población

apropiada usando dosis que se encuentren dentro de la porción pronunciada de la curva de

dosis-respuesta a fin de poder detectar mejor las diferencias entre el PBS y el PBR. Los

marcadores FD deben seleccionarse con base en su relevancia clínica.

10.3 Estudios confirmatorios de farmacocinética/farmacodinámica

Usualmente se requiere de estudios clínicos comparativos para demostrar la similitud en la

eficacia y seguridad del PBS y PBR. Sin embargo, en muchos casos los estudios

comparativos de FC/FD pueden ser adecuados, siempre que 1) las propiedades FC y FD del

PBR estén bien caracterizadas, 2) por lo menos uno de los marcadores FD esté relacionado

con la eficacia (por ej. un marcador subrogado eficacia) y 3) se establezca la relación entre

dosis/exposición, el marcador(es) FD y la respuesta/eficacia del PBR. Los estudios de

pinza euglicémica serían un ejemplo de un estudio de FC/FD aceptable para la comparación

de eficacia entre dos insulinas. Asimismo, las cifras absolutas de neutrófilos y células

CD34+ son marcadores FD relevantes para la actividad del factor estimulante de colonias

de granulocitos-macrófagos (G-CSF) y podrían usarse en estudios de FC/FD en voluntarios

sanos para demostrar la similitud de eficacia en dos productos medicinales que contengan

G-CSF.

La población de estudio y la dosis deberían representar un sistema de prueba que sea

sensible para detectar las diferencias potenciales entre el PBR y el PBS. Por ejemplo, en el

caso de la insulina, la población del estudio podría consistir en voluntarios sanos no obesos

o pacientes con diabetes tipo 1 en lugar de pacientes obesos con diabetes tipo 2 que tienen

resistencia a la insulina. De otra manera, será necesario investigar el rango de dosis

relevante para demostrar que el sistema de prueba ofrece suficiente posibilidad de

discriminación8. Además, los rangos de aceptación para la demostración de similitud de

parámetros FC y FD confirmatorios deberían predefinirse y justificarse apropiadamente. Si

se diseñan adecuadamente, los estudios FC/FD frecuentemente tienen mejor sensibilidad

para detectar las diferencias potenciales que los estudios que usan criterios de evaluación

clínicos.

10.4 Estudios de eficacia

No se requiere de estudios para encontrar rango de dosis para un PBS. La demostración de

que la potencia es comparable y de que los perfiles de FC y FD son similares sirve de base

para el uso de la posología del PBR en los estudio(s) clínicos confirmatorios.

La similitud en la eficacia del PBS y el PBR seleccionado habitualmente deberá

demostrarse en un estudio(s) clínico con suficiente potencia, con asignación aleatoria y

controlada. Los principios para la realización de dichos estudios se han plasmado en los

lineamientos relevantes de ICH8,9

. Los estudios clínicos deberían ser de preferencia doble

ciego o por lo menos ser ciegos para el observador. Si se carece de cualquier mecanismo de

encubrimiento, se requerirá de una justificación cuidadosa para demostrar que los

resultados del estudio están libres de cualquier sesgo significativo.

Las diferencias potenciales entre el PBS y el PBR deben investigarse con un modelo clínico

sensible y de preferencia, bien establecido. Por ejemplo, para el caso de la hormona de

crecimiento (HC), los niños con deficiencia de HC que nunca han recibido tratamiento

usualmente representan el modelo de estudio más apropiado en comparación a los niños de

talla baja sin deficiencia de HC que usualmente son menos sensibles a los efectos de la HC.

A pesar de que los pacientes adultos con deficiencia de HC también podrían ser

considerados como una “población sensible”, el criterio usado para evaluar los efectos del

tratamiento con HC (es decir, la composición corporal) es menos sensible que el usado en

niños (crecimiento longitudinal), lo que hace que el margen de equivalencia o no

inferioridad sea más difícil de definir.

En principio, los diseños de equivalencia (que requieren de márgenes de comparabilidad

superior e inferior menores) son claramente los preferidos para la comparación de eficacia

y seguridad entre el PBS y PBR. Los diseños de no inferioridad (que requieren solo un

margen) pueden ser considerados si se presenta una justificación apropiada. Si bien se

puede usar cualquiera de los dos diseños, sus ventajas y desventajas deben ser bien

comprendidas. El diseño debe escogerse de acuerdo a las posibles ventajas y desventajas

de cada caso (vea la sección “Ventajas y desventajas de los diseños de equivalencia/no

inferioridad para PBS”). Para obtener información sobre las consideraciones estadísticas,

vea la sección “Consideraciones estadísticas para el diseño y análisis de un estudio de

equivalencia/no inferioridad con PBS” abajo.

Los márgenes de equivalencia/no inferioridad deben estar pre-especificados y basados en la

relevancia clínica, por ej. el margen seleccionado debe representar la mayor diferencia de

eficacia que no sería importante en la práctica clínica. Por lo tanto, las diferencias de esta

magnitud deberían ser aceptables porque no tienen relevancia clínica.

Una eficacia similar implica que pueden alcanzarse efectos similares del tratamiento

usando las mismas dosis; en los estudios comparativos en paralelo se debería usar la misma

dosis para el PBR y el PBS. En los casos en los que el producto medicinal se ajusta de

acuerdo con la respuesta al tratamiento (por ejemplo epoyetina, insulina) en lugar de usar

una dosis fija (como la somatotropina en los niños con deficiencia de HC), se debe

demostrar la equivalencia/no inferioridad no solo con respecto a la respuesta al tratamiento

sino también en lo referente a la dosis. La mejor manera de lograr esto es definiendo co-

criterios de evaluación que también incluyan la dosis.

Generalmente los estudios de equivalencia son claramente preferibles para garantizar que el

PBS no sea clínicamente más o menos eficaz que el PBR cuando se usan a la misma dosis.

En el caso de los productos medicinales con un amplio margen de seguridad, los estudios

de no inferioridad también pueden ser aceptables. Sin embargo, se debe considerar que la

demostración de eficacia no inferior no excluya, por definición, la posibilidad de eficacia

superior del PBS en comparación con el PBR, que de ser clínicamente relevante, entraría en

contradicción con el principio de similitud.

Por lo tanto, antes de iniciar el estudio clínico confirmatorio, toda la información

comparativa generada entre el PBS y PBR hasta este punto debe ser cuidadosamente

revisada y analizada para establecer la similitud entre el PBR y PBS. El estudio clínico

confirmatorio marca el último paso del ejercicio de comparabilidad y la demostración

previa de la similitud en las características físico-químicas, potencia y perfiles de FC/FD

hacen que sea poco probable encontrar una mayor eficacia del PBS en comparación al PBR.

Sin embargo, en el raro caso de que, después de realizar el estudio, los resultados de hecho

indiquen una eficacia estadísticamente superior, debe excluirse la posibilidad de que esta

superioridad sea clínicamente significativa y pueda estar asociada a un aumento en la

incidencia de eventos adversos si el PBS se prescribe a la misma dosis que el PBR. En el

caso de un estudio clínico de equivalencia, las diferencias clínicamente significativas,

incluyendo eficacia superior entre el PBS y el PBR, quedan excluidas s el intervalo de

confianza al 95% para la diferencia en el tratamiento queda completamente contenido

dentro los márgenes de comparabilidad preestablecidos con dos colas (superior e inferior).

En el caso de un estudio de no inferioridad, será más difícil la justificación posterior de que

la mayor eficacia clínica, si se observó, no es clínicamente significativa.

Cualquiera que sea el diseño predefinido del estudio, los resultados reales obtenidos del

estudio(s) clínico(s) determinarán si el PBR y el PBS pueden ser considerados clínicamente

similares. Si se encuentran diferencias clínicamente relevantes, el nuevo producto no podrá

ser considerado similar al PBR y debería desarrollarse como un producto independiente.

Mientras que hay varios ejemplos de aprobación de PBS con base en estudios de

equivalencia (por ej. la HC recombinante humana, la epoyetina y el G-CSF en los EUA), la

experiencia con los estudios de no inferioridad para este fin es limitada y se basa

fundamentalmente en consideraciones teóricas. Una ventaja adicional de la demostración

de eficacia comparativa (en lugar de eficacia no inferior) es que esto brindaría una

justificación más fuerte para la posibilidad de extrapolar información de eficacia a otras

indicaciones del PBR, especialmente si estas indicaciones incluyen dosis diferentes que las

probada(s) en el estudio clínico (vea la sección 10.7).

Ventajas y desventajas de los diseños de equivalencia/no inferioridad para los PBS

Un estudio de equivalencia está diseñado para confirmar la ausencia de una diferencia

clínicamente significativa entre el PBS y el PBR. Este es el diseño más apropiado para

confirmar que el PBS es equivalente al PBR y está alineado con el principio de similitud

pues un estudio de no inferioridad no excluye la posibilidad de que el PBS sea estadística y

clínicamente superior al PBR, lo que contradice el principio de similitud. La siguiente tabla

resalta las ventajas y desventajas de cada diseño.

Diseño Ventajas Desventajas

Equivalencia La demostración de

equivalencia brinda una

fuerte justificación para la

posibilidad de extrapolar la

eficacia de otras

indicaciones del PBR

La experiencia disponible

actualmente para la

aprobación de PBS se basa

en estudios de equivalencia

Un estudio de equivalencia

requiere de una muestra más

grande para alcanzar el

mismo poder del estudio que

un estudio de no inferioridad

Un hallazgo de superioridad

provocaría el fracaso del

estudio de equivalencia.

No habría opción para

demostrar que la

superioridad observada no es

clínicamente relevante. Sin

embargo, la solicitud de

aprobación independiente

sigue siendo una opción,

sujeta a la solicitud de

estudios adicionales.

No inferioridad Un estudio de no

inferioridad requiere de una

muestra más pequeña para

alcanzar el mismo poder que

un estudio de equivalencia

Un hallazgo de superioridad

del PBS en comparación al

PBR no provocaría la falla

del estudio, siempre que

pueda demostrarse que la

superioridad observada no es

clínicamente relevante.

La justificación a posteriori

de que la eficacia

estadísticamente superior no

es clínicamente relevante

puede ser difícil. Si se

considera que la

superioridad observada es

clínicamente relevante,

entonces el PBS no podría

ser considerado similar al

PBR y tendría que

desarrollarse como un

producto independiente.

Se requerirá en todos los

casos de demostrar que la

eficacia superior del PBS no

está asociada con un

aumento en la incidencia de

eventos adversos si el PBS

se prescribe a la misma dosis

que el PBR.

La demostración de no

inferioridad no proporciona

una justificación fuerte para

la posibilidad de extrapolar a

otras indicaciones del PBR.

No hay experiencia con la

aprobación de PBS con base

en estudios de no

inferioridad.

Consideraciones estadísticas para el diseño y análisis de estudios de equivalencia/no

inferioridad con PBS

Como se indicó anteriormente, los estudios de equivalencia o no inferioridad pueden ser

aceptables para la comparación de eficacia y seguridad entre un PBS y un PBR. La elección

de un tipo de diseño para el estudio clínico dependerá en el producto en cuestión, el uso

deseado, la prevalencia de la enfermedad y la población objetivo. El diseño específico para

un estudio particular debe quedar claramente mencionado y justificado en el protocolo de

estudio. Los aspectos estadísticos involucrados en el diseño, análisis e interpretación de los

estudios de equivalencia y no inferioridad son complejos y en ocasiones muy sutiles. Esta

sección pretende enfatizar la importancia de los puntos que deben considerarse para diseñar

y analizar estudios de equivalencia y no inferioridad y no pretende presentar una revisión

exhaustiva de todos los aspectos estadísticos. Es esencial tener un claro entendimiento de

los intervalos de confianza estadísticos y de su aplicación a los estudios de equivalencia y

no inferioridad.

Independientemente del diseño seleccionado, durante el diseño del estudio se debe

especificar y documentar claramente en el protocolo de estudio un margen de

comparabilidad. Para un estudio de equivalencia, se requiere de márgenes de equivalencia

superior e inferior, mientras que para un estudio de no inferioridad solo se requiere de un

margen. El margen debe seleccionarse cuidadosamente y su elección debe quedar

justificada tanto clínica como estadísticamente. Se debe suministrar evidencia adecuada del

tamaño del efecto del PBR para apoyar el margen propuesto. La magnitud y variabilidad

en el tamaño del efecto del PBR derivada de los estudios históricos también debe tomarse

en consideración para determinar el margen de comparabilidad en términos del criterio de

evaluación seleccionado y la población estudiada. Debe quedar razonablemente

garantizado que si existe una diferencia entre el PBS y el PBR, el estudio será capaz de

demostrar dicha diferencia (esto se denomina “sensibilidad el ensayo”).

El análisis estadístico tanto de los diseños de equivalencia como de no inferioridad

generalmente se basa en el uso de intervalos de confianza de dos colas (típicamente al nivel

de 95%) para la diferencia entre tratamientos. Para los estudios de equivalencia, ésta se

demuestra cuando todo el intervalo de confianza cae dentro de los márgenes de

equivalencia superior e inferior. Las evaluaciones de no inferioridad son de una sola cola y

la inferencia estadística se basa solo en el límite de confianza superior o inferior, el que sea

más apropiado para un estudio dado. Por ejemplo, si se define el margen inferior, la no

inferioridad se demuestra cuando el límite inferior del intervalo de confianza está por arriba

del margen de no inferioridad. El análisis de los estudios de no inferioridad también puede

basarse en un intervalo de confianza de una sola cola al nivel de 97.5%.

Los detalles sobre el cálculo de la muestra deben suministrarse en el protocolo de estudio.

La base usada para estimar cualquier cantidad usada en los cálculos del tamaño de muestra

también debería explicarse claramente y estos estimados usualmente estarán basados en los

resultados de los estudios iniciales con el PBR o en la literatura publicada. Como la fórmula

para el cálculo del tamaño de la muestra es ligeramente diferente para un estudio de

equivalencia que para un estudio de no inferioridad y los estudios de equivalencia con dos

colas requieren de una muestra mayor que un estudio de no inferioridad de una cola, los

cálculos del tamaño de la muestra deben estar basados en métodos específicos para los

estudios de equivalencia o de no inferioridad. Cuando se estima el tamaño de la muestra

para los estudios de equivalencia y no inferioridad, usualmente se asume que no hay

diferencia entre el PBS y PBR. Un estudio de equivalencia puede tener un poder inferior al

necesario si la diferencia real es distinta de cero. De la misma manera, un estudio de no

inferioridad podría tener menor poder si el PBS es realmente menos eficaz que el PBR. La

determinación del tamaño apropiado de la muestra depende de varios factores incluyendo:

el tipo de criterio de evaluación primario (por ej. binario, cuantitativo, tiempo para un

evento, etc.) el margen de comparabilidad predefinido, la probabilidad de error tipo I

(rechazar la hipótesis nula cuando es cierta) y la probabilidad de error de tipo II (aceptar la

hipótesis nula cuando es falsa). Mantener la probabilidad de error tipo II incrementará la

habilidad del estudio para demostrar equivalencia o no inferioridad entre el PBS y el PBR.

La tasa esperada de abandono de pacientes también debe tomarse en consideración al

determinar el tamaño de la muestra.

10.5 Seguridad

Se debe obtener información de un número adecuado de pacientes antes de la aprobación

para poder caracterizar el perfil de seguridad del PBS. Dependiendo de su tamaño y

duración, puede ser que los estudios clínicos sean suficientes o sea necesario extenderlos

para generar una base de datos de seguridad adecuada. La comparación con el PBR debería

incluir el tipo, frecuencia y severidad de las reacciones adversas. En los casos en los que la

eficacia similar se demuestra en los estudios FC/FD confirmatorios, la información de

seguridad relevante para la población objetivo no podrá obtenerse de estos estudios, por lo

que aun se requerirá de información de seguridad sobre la población objetivo. Por ejemplo,

para dos insulinas solubles, un estudio de pinza euglucémica se considera el método más

sensible para detectar diferencias en eficacia. Sin embargo, la inmunogenicidad y la

tolerancia local de la administración del PBS por vía subcutánea no pueden evaluarse en

dicho estudio y por lo tanto deberían evaluarse en la población objetivo.

De preferencia, la información de seguridad debe ser comparativa. La comparación con un

grupo de control externo habitualmente es atenuada por las diferencias en la población de

pacientes estudiada y en el tratamiento concomitante, en el periodo de observación y/o de

reporte.

Puede esperarse que la información de seguridad obtenida de los estudios clínicos detecte

principalmente las reacciones/eventos adversos frecuentes y de corto plazo. Habitualmente

esta información es suficiente durante el periodo pre-aprobación, pero usualmente se

requiere de un monitoreo adicional más estrecho de la seguridad del PBS en la fase de post-

comercialización (vea sección 11).

10.6 Inmunogenicidad

La inmunogenicidad de productos bioterapéuticos siempre debe investigarse antes de la

aprobación. Incluso si se demuestra que la seguridad y eficacia del PBS y PBR son iguales,

la inmunogenicidad puede ser diferente.

La respuesta inmune contra un bioterapéutico es influenciada por muchos factores como la

naturaleza de la sustancia medicinal, las impurezas relacionadas al producto y al proceso,

los excipientes y la estabilidad del producto, vía de administración, esquema de

dosificación y factores relacionados al paciente, enfermedad y/o tratamiento10

.

Las consecuencias de los efectos inmunológicos no deseados pueden variar de manera

considerable y van desde clínicamente irrelevantes hasta graves y que ponen en peligro la

vida. A pesar de que los anticuerpos neutralizantes pueden alterar directamente la

farmacodinámica de un producto (por ej. al bloquear directamente el sitio activo de una

proteína) los anticuerpos que se unen a la proteína frecuentemente alteran la

farmacocinética y con ello también tienen efectos farmacodinámicos. Por lo tanto, uno de

los cambios provocados al perfil del producto por la formación de anticuerpos puede ser

una mezcla de alteraciones en la farmacocinética, farmacodinámica y seguridad.

Siempre se debe investigar la inmunogenicidad de un producto bioterapéutico en humanos

porque la información de animales habitualmente no permite predecir la respuesta

inmunológica en humanos. Se debe comparar la frecuencia y tipo de anticuerpos inducidos

así como las posibles consecuencias clínicas de la respuesta inmune entre el PBS y el PBR.

La comparación con un grupo de control externo no se considera apropiada porque

usualmente es alterada por diferencias en la población de pacientes estudiados, periodo de

observación, momentos de muestreo, ensayos usados e interpretación de los resultados.

Generalmente la cantidad de información sobre inmunogenicidad generada a partir de los

estudios clínicos de eficacia comparativa (es decir, los estudios que tienen suficiente poder

para el criterio primario de eficacia) permitirá la detección de un incremento marcado en la

inmunogenicidad del PBS en comparación al PBR y será suficiente para el periodo previa

la aprobación. en los casos en que se encuentre el desarrollo de anticuerpos clínicamente

significativo o incluso grave con el PBR o la clase terapéutica pero la incidencia es muy

baja como para detectarla antes de la aprobación (por ej. reacción cruzada entre los

anticuerpos anti-epoyetina que causan aplasia pura de la serie roja), puede ser necesario

implementar un plan de manejo de riesgos específico (PMR) para el PBS a fin de evaluar

este riesgo específico después de la comercialización (vea la sección 11). En caso de que la

similitud en eficacia se demuestre mediante un estudio de FC/FD, será necesario recabar

información adicional sobre la inmunogenicidad en la población objetivo (vea sección 10.5).

Si el fabricante pretende extrapolar la información de seguridad y eficacia a otras

indicaciones aprobadas del PBR (vea sección 10.7), se debe tener cuidado de garantizar que

la inmunogenicidad se estudie en la población de pacientes que tiene el mayor riesgo de

desarrollar respuesta inmune y efectos adversos relacionados a la misma.

El fabricante deberá justificar su estrategia para la determinación de anticuerpos,

incluyendo la selección, evaluación y caracterización de los ensayos, la identificación de

los intervalos de toma de muestra apropiados, incluyendo la determinación inicial, los

volúmenes de muestra usados y los métodos de almacenamiento/procesamiento así como la

selección de los métodos estadísticos para el análisis de datos. Los ensayos para la

medición de anticuerpos deben ser validados para su propósito. Se debe usar un ensayo de

detección de sensibilidad suficiente para la detección de anticuerpos y debe disponerse de

un ensayo de neutralización para la caracterización adicional de los anticuerpos, si están

presentes. Se debe tomar en cuenta la posible interferencia de los antígenos circulantes con

los ensayos de anticuerpos. Los anticuerpos detectados requieren de caracterización

adicional y de que se evalúen sus implicaciones clínicas potenciales sobre la eficacia,

seguridad y farmacocinética. Por ejemplo, se debe determinar el isotipo de anticuerpos y

esto puede ayudar a predecir la seguridad (el desarrollo de anticuerpos IgE correlaciona con

el desarrollo de respuestas alérgicas y anafilácticas). Si la incidencia de anticuerpos es

mayor con el uso del PBS que con el PBR, será necesario investigar la razón de esta

diferencia. Se debe prestar especial atención a la posibilidad de que la respuesta

inmunológica afecte de manera importante a la proteína endógena y a su función biológica

única.

El periodo de observación necesario para las pruebas de inmunogenicidad dependerá de la

duración esperada del tratamiento y el lapso esperado para el desarrollo de anticuerpos y

debe ser justificado por el fabricante. En el caso de administración crónica, la información a

un año usualmente es suficiente para determinar la incidencia y posibles implicaciones

clínicas del desarrollo de anticuerpos durante el periodo pre-aprobación. Este es el caso,

por ejemplo, de los productos que contienen somatotropina en los que el desarrollo de

anticuerpos usualmente ocurre dentro de los primeros 6-9 meses de tratamiento, pero los

efectos potenciales del tratamiento solo pueden apreciarse posteriormente. En algunos

casos puede ser suficiente el uso de un periodo de observación pre-aprobación más breve;

por ej. para las insulinas, en las que la mayoría de los pacientes susceptibles desarrollarán

anticuerpos dentro de los primeros 6 meses de tratamiento y las consecuencias clínicas, si

es que hay alguna, generalmente se podrán observar al mismo tiempo que aparecen los

anticuerpos. Si se considera que es clínicamente relevante, e debe evaluar el desarrollo de

los títulos de anticuerpos, su persistencia a lo largo del tiempo, los cambios potenciales en

el carácter de las respuestas de anticuerpos y las posibles implicaciones clínicas, tanto antes

como después de la comercialización.

Como la información de inmunogenicidad previa a la aprobación del producto

generalmente es limitada, puede ser necesario hacer determinaciones adicionales del perfil

de inmunogenicidad después de la aprobación, especialmente si es posible que aparezcan

eventos adversos graves y raros relacionados con anticuerpos que no es probable que

puedan ser detectados en la fase previa a la comercialización.

10.7 Extrapolación de la información de seguridad y eficacia a otras indicaciones

clínicas

Si se ha demostrado que la seguridad y eficacia del PBS y el PBR son similares para una

indicación clínica en particular, se puede realizar la extrapolación de esta información a

otras indicaciones del PBR (no estudiadas en los estudios clínicos independientes con el

PBS) si se cumple con las siguientes condiciones:

Se ha usado un modelo de prueba clínica sensible que permite detectar diferencias

potenciales entre el PBS y el PBR;

El mecanismo clínicamente relevante de acción y/o los receptores involucrados son

los mismos; por ej. la acción de la HC en diferentes tipos de talla baja en niños, la

acción estimulante de la eritropoyesis de la epoyetina en diferentes padecimientos

asociados con anemia para el objetivo de la donación autóloga de sangre. Si el

mecanismo de acción es diferente o desconocido, se requerirá de una sólida

justificación científica e información adicional (por ej. “huellas FD”, información

clínica adicional);

La seguridad e inmunogenicidad del PBS han sido suficientemente caracterizadas y

no se espera que haya aspectos únicos/adicionales de seguridad para las

indicaciones extrapoladas, para las cuales no se está suministrando información

acerca del PBS, por ejemplo, información sobre la inmunogenicidad en pacientes

inmunodeprimidos no permitiría la extrapolación a una indicación en sujetos sanos

o en pacientes con enfermedades autoinmunes en los que se aplica la situación

opuesta;

Si el estudio de eficacia se realiza con un diseño de no inferioridad y demuestra que

la seguridad y eficacia del PBS en comparación al PBR es aceptable, el solicitante

debe proveer argumentos convincentes de que este hallazgo puede aplicarse a las

indicaciones extrapoladas; por ejemplo, los resultados de un estudio de no

inferioridad en una indicación en la que se utilizó una dosis baja pueden ser difíciles

de extrapolar a una indicación en la que se requiere de una dosis alta, desde un

punto de vista de eficacia y seguridad.

Si no se cubren estos requisitos para la extrapolación de información de eficacia y

seguridad sobre el PBS a otras indicaciones, el fabricante tendrá que presentar información

clínica propia para apoyar la indicación(es) deseada(s).

Si se pretende extrapolar los resultados de los estudios clínicos a una o más indicaciones

diferentes, se debe suministrar una discusión científica detallada sobre los riesgos y

beneficios de dicha propuesta con base en los criterios antes mencionados.

11. Farmacovigilancia

Al igual que sucede con la mayoría de los medicamentos biológicos, la información de los

estudios clínicos previos a la autorización generalmente es demasiado limitada para

identificar todos los efectos potenciales no deseados de un PBS. Esto es especialmente

cierto en el caso de los eventos adversos raros que probablemente no sean encontrados en

las poblaciones clínicas limitadas que se someten al PBS. Por lo tanto, se requiere de una

evaluación estrecha de la seguridad clínica de estos productos en todas las indicaciones

aprobadas así como de una evaluación riesgo-beneficio continua durante la fase de post-

comercialización.

El fabricante debería presentar especificaciones de seguridad y un plan de

farmacovigilancia cuando someta la solicitud de autorización para comercialización. Los

principios de un plan de farmacovigilancia pueden encontrarse en lineamientos relevantes

tales como el ICH E2E11

. Las especificaciones de seguridad deberían describir los puntos

de seguridad identificados que sean importantes o los aspectos que potencialmente pueden

ser un tema de seguridad importante del PBR, la clase terapéutica y/o cualquier otro que sea

específico para el PBS. El plan de farmacovigilancia debe describir las actividades y

métodos planeados para las actividades de post-comercialización con base en la

especificación de seguridad11

. En algunos casos, las medidas de minimización de riesgo

tales como el material educativo para pacientes y/o médicos tratantes puede garantizar el

uso seguro del PBS.

Cualquier aspecto específico de vigilancia por seguridad que se imponga al PBR o la clase

terapéutica debe incorporarse al plan de farmacovigilancia del PBS, a menos que se pueda

presentar una justificación adecuada de que no es necesario. Además, cualquier riesgo

potencial que se identifique durante la revisión de la información obtenida con el PBS debe

ser sometido a vigilancia de seguridad adicional (por ejemplo, un incremento en la

inmunogenicidad que puede resultar de una diferencia en el perfil de glucosilación).

Los reportes de seguridad posteriores a la comercialización deberían incluir toda la

información acerca de tolerabilidad del producto recibida por el poseedor de la autorización

de comercialización. La información de seguridad siempre debe evaluarse de manera

científica y debería incluir una evaluación de la frecuencia y causalidad de los eventos

adversos.

Los fabricantes deben asegurarse de que, en el momento de recibir la autorización para

comercialización, tengan implementado un sistema de farmacovigilancia apropiado que

incluya los servicios de una persona calificada para el monitoreo de la farmacovigilancia y

que se disponga de los medios necesarios para notificar las reacciones adversas que puedan

ocurrir en cualquiera de los países en los que se comercializa el producto.

Después de que se reciba la autorización de comercialización, es responsabilidad de la

ANR monitorear estrechamente la adherencia de los fabricantes a sus compromisos de

comercialización, cuando sea apropiado y especialmente con sus obligaciones de

farmacovigilancia (como se describió con anterioridad).

Además, como sucede con todos los bioterapéuticos, se requiere de un sistema para

garantizar la identificación específica de todos los PBS (es decir, trazabilidad). La ANR

debe suministrar un marco regulatorio adecuado para la farmacovigilancia y garantizar que

sea posible identificar todos los bioterapéuticos comercializados en el territorio que sean el

sujeto de reportes de reacciones adversas. Esto implica que un reporte de reacción adversa

para cualquier producto bioterapéutico debe incluir, además de la Denominación

Internacional No registrada (DINR)12

, otros indicadores importantes como el nombre

registrado (marca), el nombre del fabricante, el número de lote y el país de origen.

12. Información para prescribir y etiquetado

El PBS también debe ser claramente identificable por un nombre único de marca. Cuando

exista una DINR definida, esta también debe mencionarse. Se debe seguir la política de la

OMS en lo referente a DINR (http: //www.who.int/medicines/services/inn/innquidance/

en/index.html). Es esencial colocar el número de lote ya que este es parte importante de la

información de producción y es crítico para la trazabilidad en los casos en los que se

encuentren problemas con un producto.

La información para prescribir del PBS debe ser tan parecida como sea posible a la del PBR,

excepto en los aspectos que son específicos del producto, tales como las diferencias en

excipientes. Esto es particularmente importante en lo referente a información sobre

posología e información relacionada con la seguridad del producto, incluyendo

contraindicaciones, advertencias y efectos adversos. Sin embargo, si el PBS tiene menos

indicaciones que el PBR, el texto relacionado con las mismas en diferentes secciones puede

omitirse a menos que se considere importante informar a los médicos y pacientes acerca de

ciertos riesgos; por ejemplo, ante un eventual uso fuera de las indicaciones registradas. En

esos casos debería quedar claramente indicado en la información para prescribir que el PBS

no está indicado para su uso en la indicación(es) específica(s) y las razones de esto. La

ANR puede elegir mencionar la clasificación PBS del producto y los estudios que se han

realizado con el PBS incluyendo al PBR específico en la información del producto y/o

incluir información acerca del uso de los productos PBS para el médico prescriptor.

13. Papel y responsabilidades de la ANR

Una de las responsabilidades de la ANR es establecer la vigilancia regulatoria apropiada

para la autorización y vigilancia posteriores a la comercialización de los PBS que sean

desarrollados y/o usados en su área de jurisdicción. La experiencia y conocimiento de la

ANR para evaluar los productos bioterapéuticos es un prerrequisito para la supervisión

regulatoria adecuada de estos productos. La ANR es responsable de determinar el marco

regulatorio apropiado para autorizar el uso de un PBS. La ANR puede enmendar las vías

existentes para este fin o elegir crear procedimientos nuevos.

Como el desarrollo de los productos bioterapéuticos es un área de evolución rápida, un

componente esencial de un procedimiento de supervisión de productos bioterapéuticos que

funcione adecuadamente y se mantenga actualizado es la revisión regular de la aprobación,

las regulaciones que se aplican a la supervisión y el proceso y políticas que conforman el

marco regulatorio.

Una ANR puede tener l autoridad regulatoria suficiente para la autorización de todos los

medicamentos nuevos y como tal puede no requerir de la modificación de sus regulaciones

para la autorización de los PBS. Sin embargo, la UE ha modificado sus reglamentos

específicamente para proveer de vías de aprobación abreviadas para los PBS

(biosimilares)13,14,15,16

. Este tema está sujeto a discusión en otros países en los que se está

realizando el desarrollo de PBS. Por ejemplo, la autoridad sanitaria de Canadá y Japón

recientemente desarrollaron sus propios lineamientos para los fabricantes y algunos otros

países están desarrollando lineamientos nacionales. También se ha publicado la perspectiva

histórica de la FDA en los EUA sobre la evaluación y seguimiento de productos proteicos17

.

En la mayoría de los casos, la ANR deberá suministrar una guía para los fabricantes sobre

la información requerida y los requisitos reglamentarios para la autorización de un PBS. La

mayoría de los países usarán las leyes y regulaciones aplicables existentes o los

modificarán o crearán marcos completamente nuevos para la autorización de un PBS. En

algunas jurisdicciones, las regulaciones para la autorización subsecuente de versiones

iniciales de productos bioterapéuticos están vinculadas con las políticas para innovación.

Por lo tanto, puede ser que la ANR tenga que coordinarse con otras partes interesadas para

asegurar la consistencia.

Autores y agradecimientos

Las bases científicas para la evaluación y regulaciones de los productos bioterapéuticos

similares se discutieron y el acuerdo para el desarrollo de los lineamientos de la OMS se

alcanzó en la Primera Consulta Informal de la OMS sobre la Evaluación de los Productos

Medicinales Biológicos realizada en Ginebra, Suiza, 19-20 Abril de 2007, a la que

asistieron los siguientes participantes:

Dr A. Bristow, Dr E. Gray, Dr R. Thorpe, and Dr J. S. Robertson, National Institute for

Biological Standardization and Control, Potters Bar, London, UK; Dr M. Cheraghali, Iran

Blood Transfusion Organization, Tehran, Iran; Dr L. G. Castanheira and Dr G. Garcia de

Oliveira, Agencia Nacional da Vigilancia Sanitaria, Brasília, Brazil; Dr E. Griffiths and Dr

K. Nyarko, Health Canada, Ottawa, Canada; Dr U. Kalinke, Paul-Ehrlich-Institut, Langen,

Germany; Dr T. Kawanishi and Dr T. Yamaguchi, National Institute for Health and Science,

Tokyo, Japan; Dr J. C. Krayenbühl and Ms M. Schmid-Appert, Swissmedic, Bern,

Switzerland; Ms M. Poulis, Therapeutic Goods Administration, Wooden, Australia; Dr H.

Schellekens, Utrecht University, Utrecht, Netherlands; Dr Y. Sohn, Korea Food and Drug

Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr J. Southern, Ministry of Health, CapeTown,

South Africa; Dr K. Webber, Food and Drug Administration, Silverspring, Maryland, USA;

Dr M. Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Germany; Dr P. J.

Gogoi, Ministry of Health & Family Welfare, Guwahati, India; Dr W. Junzhi, National

Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products, Beijing, China; Dr P.

Richardson, European Medicines Agency, London, UK; Dr S. Gairola, Serum Institute of

India Ltd, Pune, India, Representative of the Developing Country Vaccine Manufacturing

Network (DVCMN); Dr J. Mascaro, Hoffman La Roche, Basel, Switzerland,

Representative of the International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and

Associations (IFPMA); Dr A. Fox, Amgen, Cambridge, UK, Representative of IFPMA; Dr

R. Krause, IFPMA, Geneva, Switzerland; Dr M. Schiestl, Sandoz, Kundl/ Tirol, Austria,

Representative of the European Generic medicines Association (EGA); Ms S. Kox, EGA,

Brussels, Belgium; Dr A. Eshkol, International Association for Biologicals (IABS), Geneva,

Switzerland; Dr R. Balocco-Mattavelli, Dr S. Lasseur, Dr J. Dong, Quality Assurance and

Safety of Medicines unit, Medicines Policy and Standards Department, World Health

Organization, Geneva, Switzerland; Dr D. Wood, Dr I. Knezevic and Dr J. Joung,

FCH/IVB/QSS, World Health Organization, Geneva, Switzerland.

El primer borrador de estos lineamientos se desarrolló por los miembros del grupo

conformación del borrador sobre productos bioterapéuticos similares de de la OMS

después de la reunión sostenida en el Instituto Federal para Medicamentos y Dispositivos

Médicos (BfArM). Bonn Alemania, del 5-7 de marzo de 2008, a la cual acudieron:

Dr Elwyn Griffiths and Dr Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Direcctorate,

Health Canada, Ottawa, Canada; Dr Hans-Karl Heim and Dr Martina Weise, Federal

Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Germany; Dr Yeowon Sohn,

Korea Food and Drug Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr Ivana Knezevic and Dr

Jeewon Joung, FCH/IVB/QSS, World Health Organization, Geneva, Switzerland.

El segundo borrador de estos lineamientos (BS/08.2101) fue preparado por el Dr. Elwyn

Griffiths y el Dr. Kawasi Nyarko. Doctorado de terapias Genéticas y Biológicos, Helath

Canadá, Ottawa, Canadá; la Dr Martina Weise, Federal Institute for Drugs and Medical

Devices (BfArM), Bonn, Alemania; la Dr Ivana Knezevic y el Dr Jeewon Joung,

FCH/IVB/QSS, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza, después de la Consulta

Informal sobre la Evaluación Regulatoria de Medicamentos Biológicos de la OMS en Seúl,

República de Corea, Mayo 27-29, 2008, y se expresa el agradecimiento a los siguientes

participantes:

Dr R. Thorpe and Dr M. Wadhwa, National Institute for Biological Standardization and

Control, Potters Bar, London, UK; Dr M. Cheraghali, Iran Blood Transfusion Organization,

Tehran, Iran; Dr P. Thanaphollert, Food and Drug Administration, Nonthaburi, Thailand;

Dr E. Griffiths and Dr K. Nyarko, Health Canada, Ottawa, Canada; Dr T. Yamaguchi,

National Institute for Health and Science, Tokyo, Japan; Dr Y. Sohn and Dr S. Hong, Korea

Food and Drug Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr J. Southern, Ministry of

Health, CapeTown, South Africa; Dr E. Shacter, Food and Drug Administration, Bethesda,

Maryland, USA; Dr M. Weise and Dr H. Heim, Federal Institute for Drugs and Medical

Devices, Bonn, Germany; Dr P. J. Gogoi, Ministry of Health & Family Welfare, Guwahati,

India; Dr W. Junzhi, National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological

Products, Beijing, China; Dr P. Richardson, European Medicines Agency, London, UK; Dr

S. Gairola, Serum Institute of India Ltd, Pune, India, Representative of DCVMN; Dr H. Ji,

LG life Science, Seoul, Republic of Korea, representative of DCVMN; Dr J. Mascaro,

Hoffman La Roche, Basel, Switzerland, Representative of IFPMA; Dr A. Fox, Amgen,

Cambridge, UK, Representative of IFPMA; Dr R. Krause, IFPMA, Geneva, Switzerland;

Dr M. Schiestl, Sandoz, Kundl/Tirol, Austria, Representative of EGA; Dr S. Eisen, TEVA,

London, UK, representative of EGA; Ms S. Kox, EGA, Brussels, Belgium; Dr M. L.

Pombo, Pan American Health Organization, Washington DC, USA; Dr I. Knezevic and Dr

Jeewon Joung, FCH/IVB/QSS, World Health Organization, Geneva, Switzerland.

Tomando en consideración los comentarios y sugerencias suministradas por el ECBS en el

BS/08.2101, el tercer borrador fue bosquejado por los miembros del grupo después de la

reunión en Tokio, Japón el 16 y 18 de febrero de 2009, a la que asistieron:

Dr Seung Hwa Hong and Dr Jeewon Joung, Korea Food and Drug Administration, Seoul,

Republic of Korea; Dr Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health

Canada, Ottawa, Canadá; Dr Peter Richardson, European Medicines Agency (EMEA),

Quality of Medicines Sector, London, UK; Dr Emily Shacter and Dr Keith Webber, Food

and Drug Administration, Bethesda, Maryland, USA; Dr Martina Weise, Federal Institute

for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Germany; Dr Teruhide Yamaguchi,

National Institute of Health Sciences, Japón; Dr Ivana Knezevic and Dr Hye-Na Kang,

FCH/IVB/QSS, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza.

El cuarto borrador de estos lineamientos revisados fue preparado por el Dr Elwyn Griffiths,

la Dr Catherine Njue, y el Dr Kwasi Nyarko, Doctorado de Terapias Biológicas y Genéticas,

Health Canada,Ottawa, Canadá; el Dr Hans-Karl Heim y la Dr Martina Weise, Instituto

Federal de Medicamentos y Dispositivos Médicos (BfArM), Bonn, Alemania; el Dr

Jeewon Joung, Administración de Alimentos y Medicamentos, Seúl, República de Corea; la

Dr Teruhide Yamaguchi, Instituto Nacional de Ciencias de Salud, Japón; la Dr Ivana

Knezevic y el Dr Hye-Na Kang, FCH/IVB/QSS, Organización Mundial de la Salud,

Ginebra, Suiza, después de la reunión de consulta sobre consideraciones regulatorias para

evaluar productos bioterapéuticos similares de la OMS/HC realizada en Ottawa, Canadá, el

15-17 julio de , 2009, y se expresa el agradecimiento a los siguientes participantes:

Mrs A. Abas, Ministry of Health Malaysia, Jalan University, Selangor, Malaysia; Dr K.

Baek, Korea Food and Drug Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr S. Kozlowski,

FDA/CDER/OPS, Bethesda, MD, USA; Dr H. M. J. Leng, School of Pharmacy University

of the Western Cape, South Africa; Dr J. Luo, States Food and Drug Administration

(SFDA), Beijing, People's Republic of China; Mrs Y. H. Nunez, Centro para el Control

Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED), Habana, Cuba; Dr S. Shani,

Ministry of Health and Social Welfare Government of India FDA, New Delhi, India, Dr K.

Shokraie, Food and Drug Ministry of Health, Tehran, Iran; Dr K. Tungsanga,

Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand; Dr J. Wang, National Institute for the

Control of Pharmaceutical & Biological Products, Beijing, People's Republic of China; Ms

M. Chultem, Dr A. Klein, Dr A. Ridgway, and Dr J. Wang, Biologics and Genetic

Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canada; Dr H. Malhotra, SMS Medical

College Hospital, Jaipur, India, Representative of DCVMN; Dr P. D. Picon, Federal

University of Rio Grande do Sul, Rio Grande do Sul, Brazil, Representative of DCVMN;

Dr J. Mascaro, Elan Pharma International, Ireland, Representative of IFPMA; Dr A. Fox,

Amgen, Cambridge, UK, Representative of IFPMA; Dr S. Day, Roche Products Ltd,

Hertfordshire, UK, Representative of IFPMA; Dr M. Fletcher, Pfizer Global R&D, New

London, USA, Representative of IFPMA; Dr S. Eisen, TEVA, London, UK, representative

of EGA; Dr I. Ahmed, Hospira, IL, USA, Representative of EGA; Dr S. Balser, Sandoz

Biopharmaceuticals, Oberhaching, Germany, Representative of EGA; Dr. R. Krause,

IFPMA, Geneva, Switzerland, Representative of IABS.

El documento WHO/BS/09.2110 fue preparado por la Dra. Ivana Knezevic y el Dr Hye-Na

Kang, OMS para ser analizado en la sexagésima reunión del Comité de Expertos en

Estandarización Biológica realizada en Ginebra en 2009. Se realizaron cambios adicionales

al WHO/BS/09.2110 por el Comité de Expertos en Estandarización Biológica que

culminaron en este documento. Se expresa un agradecimiento especial a la Dra Catherine

Njue, Health Canada, Ottawa, Canadá y a la Dra Marie Bielsky, Medicines and Healthcare

Products Regulatory Agency, London, UK por sus comentarios y consejos durante la

Reunión del ECBS.

Referencias