Embriologia I

Rozwój układu moczowego, męskiego i żeńskiego układu płciowego

Zapłodnienie

Rozwój układu moczowego

Układ moczowo-płciowy qWspólna wyniosłość pośrodkowa – mezoderma pośrodkowa

Grzebień moczowo-płciowy Sznury nekrotwórcze Sznury płciowe

Układ moczowy Układ płciowy ♀ lub ♂

v W rozwoju nerki trzy zawiązki: przednercze (pronephros), śródnercze (mesonephros) i nerka ostateczna (metanephros)

Przednercze

Ø Początek 4 tyg. rozwoju Ø Sznury okolicy szyjnej dzielą się na nefrotomy

(7 – 10 grup komórek) Ø Wydłużają się w kanaliki – podłużny przewód zbiorczy

(przewód przednercza) Ø Kieruje się w stronę doogonową Ø Aorta grzbietowa → odgałęzienia wpuklają się do ściany przednercza –

wewnętrzne i zewnętrzne kłębuszki + kanalik przednerczowy → nefron. Ø W całości zanika

Śródnercze ØPoczątek 5 tyg. Kanaliki śródnercza – w czasie

zanikania przednercza, z nefrotomów położonych doogonowo. Pęcherzyki nefrotomów rosną szybko, wydłużają się i tworzą kanalik. Do każdego kanalika, od aorty pętla naczyniowa, dalsze przekształcenia kanalika oraz naczyń tętniczych – kłębuszek (ciałko nerkowe, ciałko śródnercza). ØKanalik śródnercza otwiera się do podłużnego przewodu

zbiorczego → przewód śródnerczowy lub przewód Wolffa. ØŚródnercze właściwe zanika, u ♂- przewodziki odprowadzające

jądra, najądrze…

Nerka ostateczna Ø Z 2 zawiązków mezodermalnych: § pączek moczowodowy zw. uchyłkiem nerki ostatecznej § mezoderma nerki ostatecznej – blastema nerki ostatecznejØ Pączek moczowodowy – uwypuklenie odchodzące od przewodu śródnercza § Początek 5. tyg. wnika do niesegmentowanej mezodermy – szybka

proliferacja komórek → mezoderma nerkotwórcza wytwarza nad pączkiem czapeczkę § Z pączka – moczowód, miedniczka nerkowa, kielichy nerkowe większe i mniejsze,

przewody brodawkowe oraz kanaliki zbiorcze (1-3 milionów). Ø Na dalszym zakończeniu kanalika zbiorczego czapeczka

tkanki nerkotwórczej – pęcherzyki nerkowe różnicujące się w małe kanaliki. Kanaliki wraz z kłębuszkami naczyniowymi

- nefrony. Bliższy koniec nefronu – torebka ciałka nerkowego, dalszy koniec nefronu łączy się z kanalikiem zbiorczym. Stałe wydłużanie kanalika → kanalik I rzędu, pętla nefronu

(Henlego), kanalik II rzędu. Ø Funkcja – ok. 9 tydzień rozwoju, mocz do owodniØW okresie okołoporodowym budowa płacikowa nerki,

zanika wskutek dalszego wzrostu nefronów.

Zaburzenia rozwojowe v Agenezja nerek (1) – jednostronny lub obustronny brak nerek v Nieprawidłowa rotacja lub nerka ektopowa v Nerka podkowiasta (2) vWrodzona torbielowatość nerki (3) – brak połączenia nefronu

z cewkami zbiorczymi

(1)(2)

(3)

Wielotorbielowatość nerki

Rozwój układu moczowego Mezoderma pośrednia

Przednercze – zanika w całości

Śródnercze – właściwe zanikaPrzewody śródnerczowe (przewody Wolffa)

Nerka ostateczna

v Płeć chromosomowa i genetyczna ustala się w czasie zapłodnienia

44, XX 44, XY

Od 1921 roku wiadomo, że u ♂ występuje chromosom X i Y, u ♀ dwa chromosomy X. Rolę tych chromosomów w determinacji płci wyjaśniono w 1959 roku. Wątpliwości: ü płeć żeńska określana przez obecność XX, czy brak Y ü płeć męska określana przez obecność Y, czy obecność jednego X. Odpowiedź w 1966 roku: ü kobieta z zespołem Turnera – kariotyp 45X ü mężczyzna z zespołem Klinefeltera z kariotypem 47XXY

Informacja konieczna do zapoczątkowania rozwoju jądra jest przenoszona na krótszym ramieniu chromosomu Y

q Ekspresja genów związanych z reprodukcją i somatycznych q Hormony ♂, uwalniane w ściśle określonym stężeniu i ściśle określonym czasie q Estrogeny

Rozwój gonady jest uzależniony od obecności komórek prapłciowych (gonocytów)

Układ płciowy – mezoderma pośrodkowa

v Płeć chromosomowa i genetyczna ustala się w czasie zapłodnienia (krótsze ramię chromosomu Y – gen SRY = czynnik powstawania jądra (TDF – Testis-determining factor).

v Określenie płci gonadalnej następuje po 6 tygodniu. v Dwa okresy rozwoju: Øgonady w stadium niezróżnicowania– brak różnic morfologicznych

(brak gonocytów) Ø proces różnicowania - przebiega odmiennie u płci męskiej i żeńskiej

(gonocyty zasiedlają sznury płciowe)

44, XX 44, XY

Gonada męska - jądro i gonada żeńska - jajnik powstają z komórek pochodzących z trzech źródeł:

ü mezotelialnego nabłonka mezodermalnego pokrywającego tylną ścianę jamy brzusznej; ü komórek mezenchymalnych leżących bezpośrednio pod tym nabłonkiem; ü endodermalnych pierwotnych komórek płciowych (komórek prapłciowych,

gonocytów).

v 4. tydzień – gonada w postaci podłużnych fałdów – grzebienie płcioweproliferacja nabłonka mezotelium i komórek mezenchymy (po obu stronach wzdłuż linii środkowej zarodka, pomiędzy śródnerczem a krezką grzbietową jelita tylnego).

v Komórki nabłonka jamy ciała proliferują i wnikają do mezenchymy podścieliska, tworząc pasma komórkowe o nieregularnym kształcie –pierwotne sznury płciowe. Sznury łączą się z nabłonkiem powierzchniowym (stadium niezróżnicowania)

v 6. tydzień przywędrowują pierwotne komórki płciowe. Grzebienie płciowe

Pierwotne sznury płciowe

Rozwój gonady męskiej 7 tydzieńØ gen SRYØ białko sry - TDF – czynnik powstawania jądra v Komórki pierwotnych sznurów płciowych dalej proliferują vWytwarzają sznury płciowe jądrowe lub sznury rdzennevW okolicy wnęki sznury przechodzą w sieć delikatnych pasm – sieć jądrav Sznury jądrowe tracą kontakt z nabłonkiem powierzchniowym vWarstwa tkanki łącznej leżąca pod nabłonkiem – błona biaława

4 miesiąc rozwoju ü sznury płciowe kształtu podkowiastego, łączą się ze sznurami sieci jądraq Pierwotne komórki płciowe (endoderma) q Komórki Sertoliego (mezoderma – nabłonek powierzchniowy) q Śródmiąższowe komórki Leydiga (mezenchyma grzebieni płciowych). Leżą

pomiędzy sznurami płciowymi i rozwijają się wkrótce po rozpoczęciu różnicowania sznurów. Produkcja testosteronu – od 8 tygodnia (A i T), koniec 7 miesiąca (różnicowanie przewodów płciowych i zewnętrznych narządów płciowych - DHT).

Pierwotne sznury płciowe

Komórki Leydiga

Spermatogeneza

qW okresie pokwitania komórki Leydiga zaczynają produkować wzrastające ilości testosteronu. § Testosteron – różnicowanie komórek Sertoliego w system

kanalików nasiennych. § Pierwotne komórki germinalne dzielą się wiele razy drogą

mitozy i różnicują się w spermatogonia (spermatogonialnekomórki macierzyste – SSCs)§ Lokalizują się w pobliżu światła kanalika, a następnie w okolicy

błony podstawnej, pomiędzy komórkami Seroliego. § Pierwsza fala spermatogenezy → proliferacja i masywna

apoptoza = ustalenie puli spermatogonialnych komórek macierzystych. q Spermatogeneza – od osiągnięcia dojrzałości płciowej do

śmierci

Rozwój gonady żeńskiej 10 tydzień

v Pierwotne sznury płciowe rozpadają się na nieregularne gronka komórek v Gronka zawierające pierwotne komórki płciowe zlokalizowane są w części

rdzennej jajnikav Gronka zanikają, a pojawia się unaczyniony zrąb – późniejszy rdzeń jajnikav Komórki nabłonka powierzchniowego nadal proliferują, tworząc w 7. tyg.

drugą generację sznurów – sznury korowev Sznury wnikają do mezenchymy podścieliska, lokalizując się tuż pod

powierzchnią v 4 m-c – sznury korowe rozpadają się na oddzielne grupy komórek (komórki

ziarniste), otaczając jedną pierwotną komórkę płciową v Komórki prapłciowe → oogonie, komórki pochodzące z proliferującego

nabłonka → komórki ziarniste

Oogeneza

vW zawiązku gonady gonocyty proliferują drogą mitozy, otoczone przez komórki sznurów płciowych (przyszłe komórki ziarniste), różnicują się w oogonia. v w 12 tygodniu rozwoju około milion oogoniów wstępuje

w profazę I podziału mejotycznego (retinol - cytokina morfogenezy) – oocyty I rzędu (forma spoczynkowa)

v Każdy pęcherzyk pierwotny zawiera oocyt I rzędu otoczony pojedynczą warstwą płaskich komórek ziarnistych.

vW 5. miesiącu rozwoju liczba pęcherzyków w jajnikach najliczniejsza – około 7 milionów

vWiększa część pęcherzyków sukcesywnie degeneruje. v Po urodzeniu – 700 000 pęcherzyków vW okresie pokwitania – 400 000 pęcherzyków

Jajnik płodowy w stadium gonady niezróżnicowanej (45 dzień). 14 tydzień rozwoju – w korze jajnika widoczne tworzące się pęcherzyki pierwotne, z komórką wstępującą w profazę I podziału mejotycznego, w rdzeniu tworzące się pęcherzyki pierwotne (mała główka strzałki) i utworzone pęcherzyki pierwotne (duża główka strzałki).

Płodowy jajnik 25 tydzień rozwoju Jajnik noworodka

Wpływ pierwotnych komórek płciowych na gonadę w stadium niezróżnicowania

44 + XY 44 + XX

Gonada niezróżnicowana

Jądro Jajnik ü Rozwijają się sznury rdzenne ü Brak sznurów korowych ü Obecna gruba błona biaława

ü Sznury rdzenne zanikają ü Rozwijają się sznury korowe ü Brak błony białawej

Chromosom Y § TDF § Sry

Brak chromosomu Y

♀ ♂

v Zarodki ♂ i ♀ - dwie pary przewodów płciowych: ØPrzewody śródnerczowe (przewody Wolffa) ØPrzewody przyśródnerczowe (przewody Müllera) – de novo

utworzone, jako podłużne wpuklenie mezodermalnego nabłonka jamy ciała w boczną ścianę śródnercza

6 tydzień

Rozwój narządów wyprowadzających nasienie

v Hamowanie przewodów przyśródnerczowych (przewody Müllera) (AMH)v Cześć kanalików śródnercza (Wolffa) łączy się ze sznurami sieci jądra –

przewodziki odprowadzające jądrav Pozostałość kanalików doogonowej części – przyjądrzav Przewód śródnerczowy – przewód najądrza (głowa, trzon, ogon) v Od ogona najądrza – nasieniowód vW dalszym przebiegu − przewód wytryskowy

Degenerujący przewód Müllera

Strzępki

Przewody płciowe żeńskie

v Przewód przyśródnerczowy (Müllera) – główny przewód płciowy: ü Część dogłowowa pionowa – uchodzi do jamy ciała ü Część pozioma – krzyżuje się z przewodem śródnercza ü Część doogonowa pionowa – zlewa się z częścią przewodu strony

przeciwnej

v Część dogłowowa pionowa – jajowódv Połączone części doogonowe – kanał macicy

Różnicowanie przewodów żeńskich i męskich

Hormony

1. Czynnik hamujący rozwój przewodów Müllera (MIF)

(komórki listewki płciowej – Sertoliego)

2. Testosterona) bezpośrednio (najądrze, nasieniowód,

pęcherzyki nasienne)b) prohormon dla DHT- dihydrotestosteron

(prostata, zewnętrzne narządy płciowe)

Wpływ gruczołów płciowych na dalsze różnicowanie cech płciowych ♂

JĄDRO Czynnik hamujący rozwój przewodów

Müllera (MIF)Hormon

antymüllerowski (AMH)

Testosteron (komórki Leydiga)

Zahamowanie rozwoju przewodów przyśródnerczowych

Pobudzenie rozwoju przewodów śródnerczowych

(nasieniowód – najądrze)

DihydrotestosteronPobudzenie rozwoju narządów

płciowych zewnętrznych

Wzrost prącia, moszny i gruczołu krokowego

7 – tydzień – GONADA OBOJĘTNA

Zasadniczym czynnikiem w procesie różnicowania jądra jest chromosom Y (zawiera gen czynnika powstawania jądra).

Testosteron wydzielany jest przez: Økomórki listewki płciowej (do 3 m-ca)Økomórki śródmiąższowe (3-6 m-c)Øspadek liczby komórek śródmiąższowychØw momencie urodzenia drobne grupy komórekØwpływ na podwzgórze (maskulinizacja ośrodka cyklicznego)

Kaskada różnicowania w rozwoju męskiego układu płciowego

Ekspresja genu SRY w regionie determinującym płeć (TDF) chromosomu Y, w komórkach grzebienipłciowych – efektem produkcja białka SRY. U płci żeńskiej brak genu, brak białka sry

Białko SRY

W odpowiedzi na pojawienie się białka SRY, komórki rdzenia sznurów płciowych różnicują się w komórki Sertoliego, które wydzielają MIF (AMH). Komórki kory sznurów płciowych degenerują.

Obecność białka SRY sygnałem dlakomórek mezenchymatycznych,które różnicują się w komórkiLeydiga – testosteron [T].

AMHMIF

AMH indukuje degenerację przewodów Mullera

T DHT

W życiu płodowym T indukuje różnicowanie się struktur męskiego układu płciowego – system przewodów płciowych oraz różnicowanie mózgu.

Poziom T wzrasta w okresie pokwitania - pojawienie się światła w kanalikach nasiennych, zapoczątkowuje spermatogenezę, drugorzędowe cechy płciowe

W życiu płodowym T → DHT w komórkach docelowych. Różnicowanie zewnętrznych narządów płciowych i gruczołów dodatkowych (prostata)

Jajnik Estrogeny pochodzenia

Matczynego Łożyskowego

Pobudzenie rozwoju przewodów

przyśródnerczowych

Pobudzenie rozwoju narządów płciowych

zewnętrznych

Jajowód, macica, górny fragment

pochwy

Wargi sromowe, łechtaczka, dolny fragment pochwy

Lewostronne wnętrostwo (kryptorchizm)

Faza brzuszna Faza pachwinowa

Zstępowanie jąder

8 tygodni

25-35 tydz.

ØZstępowanie – koniec 2 m-ca § 3-5% donoszonych noworodków § 20% - wcześniaki § wyższy odsetek u noworodków o niskiej masie ciałaØLeczenie operacyjne 96 do 12 m-cy)

Wady rozwojowe macicy i pochwy

Macica łukowata

Macica przegrodzona (didelfa) z podwójną pochwą

Macica dwurożna

Macica przegrodzonaMacica dwurożna jednoszyjkowa

z 1 szczątkowym rogiem

Macica jednorożna

Pochwa podwójna Pochwa z

przegrodąNiedrożność pochwy

Niedrożna błona dziewicza

Macica dwurożna jednoszyjkowa

Macica prawidłowa

ZAPŁODNIENIE

Zapłodnienie

Owulacja

Zapłodnienie

Osłonka przejrzystaZona pellucidaWieniec promienisty

Corona radiata

Parametry nasienia [WHO 2010]ØObjętość ≥ 1,5 mL ØCałkowita liczba plemników w ejakulacie ≥ 39 mln ØLiczba plemników/mL nasienia ≥ 15 mln

Droga plemników z kanalików nasiennych do bańki jajowoduØNajądrzowe dojrzewanie plemników ØProdukty sekrecyjne gruczołów dodatkowych ØPo zdeponowaniu w pochwie kilkaset plemników dociera do

miejsca zapłodnienia ØKapacytacja plemników – ostatni etap dojrzewania plemników§ zrzucenie płaszcza glikoproteinowego (kontakt z wydzieliną

komórek nabłonkowych jajowodu § zmiany w akrosomie, przygotowujące do uwolnienia enzymów

wymaganych do penetracji zona pellucida

Osłonka przejrzysta spełnia w procesie zapłodnienia trzy zasadnicze funkcje:

v Zapobiega zapłodnieniu międzygatunkowemu v Wiąże plemnik i indukuje reakcję akrosomową v Zmodyfikowana po zapłodnieniu stanowi barierę dla plemników

Osłonka przejrzysta (zona pellucida)

ØZbudowana z glikoprotein ØTrzy typy glikoprotein: ZP1, ZP2 i ZP3, ZP4?Ø Glikoproteiny ZP2 i ZP3 ułożone są naprzemiennie w osłonce przejrzystej.

Tworzą filamenty, które są połączone przez cząsteczki ZP1. Ø ZP3 jest właściwym receptorem dla plemników, po związaniu inicjowana

reakcja akrosomowa ØZP2 stabilizuje wiązanie plemnika Ø Po zapłodnieniu w glikoproteinach ZP2 i ZP3 zachodzą zmiany, które

zapobiegają polispermii

Sekwencja zdarzeń w zapłodnieniu ludzkiej komórki jajowej

Ø Kapacytacja plemników – usunięcie płaszcza glikoproteinowego plemników i białek nasienia w żeńskich drogach rodnych – dalsza modyfikacja błony komórkowej plemnika (zmiana pH środowiska)

Ø Penetracja wieńca promienistego przez plemniki (hyaluronidaza uwalniana z akrosomu, ruch plemnika)

Ø Wiązanie się plemnika z ZP3 osłonki przejrzystej –akrozyna, esterazy i neurominidaza akrosmu. Umożliwia kontakt z błoną komórki jajowej (integryny błony oocyta + dezintegryny plemnika). Główka plemnika wraz z witką wnika do komórki jajowej bez błony komórkowej oraz mitochondriów.

Ø Reakcja korowa i reakcja osłony – uwolnienie enzymów lizosomalnych z ziaren korowych:

ü błona staje się nieprzepuszczalna dla innych plemników ü inaktywacja receptorów dla plemników Ø Ukończenie drugiego podziału dojrzewania przez oocyt Ø Przedjądrze żeńskie + przedjądrze męskie wchodzą ze

sobą w kontakt tracąc otoczkę jądrową = zygota

Konsekwencje zapłodnienia

q Stymulacja oocyta II rzędu do ukończenia II podziału mejotycznego → drugie ciałko kierunkowe

q Przywrócenie diploidalnej liczby chromosomów (46) w zygocie → połowa od matki, połowa od ojca

q Determinacja chromosomowa płci zarodka → plemnik z chromosomem X – płeć żeńska, z chromosomem Y - płeć męska

q Metaboliczna aktywacja oocyta, która inicjuje bruzdkowanie zygoty (podziały mitotyczne)

Zygota Stadium dwóch blastomerów

Morula

Tworzenie się blastocysty

Zachowana osłonka

przejrzysta

Wylęganie się blastocysty

Powierzchnia błony endometrium

w fazie wydzielniczej

Tylna lub przednia ściana trzonu macicy

Implantacja

Zygota Morula Blastocysta