x linked resesif_april 2013

8/17/2019 X Linked Resesif_April 2013

1/69

Retno Dwi WulandariA ril 2013


2/69

155 Mb*, 5% total DNA in cells

Inaktifasi X/Lyonisasi X

Gen-2 terkait X pada wanita dua

kali lipat dari pria

wanita (46,XX),Pria (46,XY)

*Mb=Mega base pair=10 6 bp


3/69


4/69

PAR: pseudoautosomal regio


5/69

Pada sel-sel tubuhkecuali ovum

Random


6/69

X-inactivation terjadi di awalperkembangan embrio

seluruh sel anak (hasil mitosis)

akan memiliki kromosom inaktif yang sama

Inaktifasi kromosom X

membutuhkan gen : XIST (Xinactivation specific transcript)

XIST mengkode molekul RNA berakumulasi padakromosom X dg XIST aktif

Meng-inaktifkan sebagianbesar gen-gen pada kromosom

X tsb

http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/Bi

ologyPages

Beberapa gen tetap aktf

WHY ?

RANDOM NONRANDOM


7/69


8/69


9/69

X-autosome yg unbalanced yang di-inaktifasi


10/69

beberapa gen pada kromosom Xtidakdi-inaktifkan berarti tetap aktif)

the Pseudoautosomal regions

pria dan wanita masing2 memiliki duacopy gen pada PAR

Penting untuk perkembangan normalpada manusia


11/69

POLA PEWARISAN SIFAT PADA X-LINKED RESESIF

Ibu carrier,ayah normal

Tiap anak laki-laki memilikiresiko 50% untuk menderitakelainanTiap anak perempuan memilikiresiko 50% untuk menjadicarrier/pembawa gen mutan


12/69

X Y X XX XY X* XX* X*Y

Tiap anak laki-laki memiliki resiko 50% untuk menderitakelainanTiap anak perempuan memiliki resiko 50% untukmenjadi carrier/pembawa gen mutan


13/69


14/69

Allel X-linked resesif berekspresi pada laki2 dan dibawaoleh anak2 perempuannya untuk berekspresi kembali padaseparuh dari anak laki2 perempuan tsb.

Contoh :Hemofili, Buta warna,


15/69


16/69

affects males and females,of all ages,

all ethnic groups.

Fragile X syndrome


17/69

Pada kromosom X terdapat tanda (marker) yg disebut “fragilesite” pada lokasi Xq 27.3 dimana kromatin gagal memadat selamamitosis


18/69


19/69

InsidenFull mutation1: 4000 pada laki-laki dan 1/8000 padawanita

http://blog.ahfr.org/2008/05/fragile-x-syndrome.html


20/69


21/69

Retardasi Mental sedang-berat (penyebab terbanyakkedua retardasi mental pada laki2 setelah Downsyndrome)IQ rata-rata 30 55Life span normalAutism (60 )


22/69

Regio promotor pada gen FMR1 terdiri dari sekuentertentu yaitu cytosine-guanine-guanine atau CGG yangdalam keadaan normal, gen ini menghasilkan protein FMRP


23/69


24/69

Gejala Fragile X syndrome terjadi ok gen yang bermutasitidak meghasilkan cukup protein FMRP yg dibutuhkan sel2tubuh , tu sel2 otak utk berfungsi normal. Jumlah proteinFMRP akan menentukan berat tidaknya kelainan.

6- 40 CGG repeat : Normal

Rata-rata 30 repeat

55 - 200 repeat : a " premutation ."

> 200 repeat "full mutation ."Gen menjadi tidak aktif (tidak menghasilkan protein FMRP)

Proses inaktifasi terjadi dengan penambahan gugus metil


25/69


26/69

>200

>200

>200


27/69

Adults who are carriers of Fragile X Syndrome arrecommended to attend genetic counseling todiscuss the risks and likelyhood of having a child

with the disease.


28/69


29/69

Duchenne Muscular Dystrophy

pseudohypertrophicmuscular dystrophy

muscular dystrophy – Duchenne type

kelemahan otot secaraprogresifdimulai denganotot-otot pada tungkai bawah dan pelvis (lower

half of the body)

mengenai seluruh tubuh


30/69

1: 3500 kelahiran bayi laki-laki

1/3 kasus disertai sejarah DMD dalam keluarga

2/3 sporadic

Angka kejadian DMD

b b d


31/69

Apa penyebab terjadinya DMD ?

Distrofin


32/69

Gejala Klinis

mulai nampak sebelum anak berusia 6 tahun, proses berjalan lebih lambadibandingkan anak seusianyaOtot betis membesar, kemudian digantikan lemak dan jaringan ikat(pseudohypertrophy).Kontraksi otot terjadi pada kaki (tungkai bawah), menyebabkan serabutotot memendekGejala lain:

- Intellectual impairment (in approx. 30% of patients)- Fatigue-- Scoliosis

Sh i : t di ith th id f h d


33/69

Shows ower sign: standing up with the aid of handspushing on knees


34/69


35/69

C M di DMD


36/69

Cara Mendiagnosa DMD

CK (creatinin kinase) >>50-100x

EMG : kerusakan otot

Mutasi gen dystrophin

Pada biopsi otot didapatkan sel ototkekurangan dystrophin

kelemahan otot yg simetris dan

progresive sebelum usia 5 th.

T


37/69

TreatmentTidak ada terapi yang dapat

menyembuhkan DMD

mengurangi gejala-gejala klinis

meningkatkan“quality of life” .

Aktivitas sangat dianjurkan, bila tidakmaka akan memperburuk kualitas ototitu sendiri

Tongkat penyangga dankursi roda (12 tahun)


38/69

Prognosis

Hanya mampu bertahan sampai dengan umur 10-a

tahunPada umumnya : 20-an tahunBeberapa penderita yang mampu hidup sampai usi30-an tahun


39/69


40/69


41/69

What is Hemophilia?

Adalah kelainan pembekuan darah diwariskan (X-linked resesif)

disebabkan kurangnya atau tidak adanyaVIII (Hemophilia A/classic hemophilifaktor IX (hemophilia B/christmas disea

di temukan untuk pertama kalinya pada bernama Steven Christmas asal Kanada


42/69

Clotting cascade


43/69

insidensi

Hemophilia A: 1 : 5000 male births

Hemophilia B: 1 : 30,000 male births


44/69

Inheritance (pewarisan)

X-linked resesif

30 % kasus hemophilia disebabkan mutasi baru

Affects all races and ethnic groups equally


45/69

Hemofilia A

Panjang gen yang mengkode faktor VIII 186 kbterdiri dari 26 exon dan 9 kb transkipsi mRNA elesi gen penyebab tersering dari “ completeabsence” ekspresi faktor VIIIMutasi frameshift, nonsense dan missense, insersidan “flip” inversi ( mutasi ini ditemukan sebagaipenyebab baru Hemofilia A tahun 1993)


46/69

Hemofilia B

Panjang gen yang mengkode faktor IX yaitu 34 kb,dan terdiri dari 8 exon

Lebih dari 400 mutasi titik yang berbeda terjadidisamping itu ada juga delesi dan insersi.

Varian yang jarang terjadi dari hemofilia B yaituhemofilia B-Leyden


47/69

Gejala Klinis

Gejala klinisnya sangat bervariasi dari “mild” ,“moderate” sampai “severe”

Manifestasi utamanya adalah perdarahan

Perdarahan sering terjadi di sendi-sendi dan otot,terjadi perdarahan spontan setelah terjadi trauma/postoperatif

Kasus kematian biasanya terjadi karena perdarahan

intrakranialPerdarahan berulang pada sendi dapat mengakibatkan

Arthropathy


48/69

Prevention (pencegahan)

Berhati-hati terhadap situasi/kondisi yangmenyebabkan perdarahan

Menjaga kesehatan gigi untuk menghindaripencabutan gigi

Berhati-hati dengan obat-obatan yang dapatmenyebabkan perdarahan aspirin, heparin,

warfarin, NSAID (exp. Ibuprofen)

menyebabkan faktor koagulasi tidak bekerja


49/69

Gejala klinis :- Panas, bengkak, sore, kaku dan/atau deformed

joint- Perdarahan di otot

- Perdarahan di GI Tract

- Bloody urine

- Bloody stool


50/69

G6PD (GLUCOSE 6 PHOSPHATDEHYDROGENASE) DEFICIENCY


51/69

definisiThis condition mainly affectsred blood cells, which carry oxygen from the lungsto tissues throughout the body.

In affected individuals, a defect in an enzyme (glucose-6-phosphatedehydrogenase) causes red blood cells to break down prematurely. (hemolysis).

http://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=5260http://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=3694http://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=3694http://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=5260


52/69

epidemiologiG6PD deficiency : frekuensi >> di Africa, Asia, Mediterranean, dan diTimut Tengah (Middle East ).

Prvalensi deficiency berhubungan dengan distribusi geografis malaria.

Secara teoritis : carriers of G6PD deficiency memiliki proteksi terhadapserangan parasit malaria.


53/69

geneticsGen yang bermutasi terletak pada lengan panjang kromosom X (Xq28).> 400 mutasi telah diidentifikasi, p.u. mutasi missense.Kebanyakan variasi muncul secara sporadik, walaupun pada G6PDMediterranean dan G6PD A– variants terjadi peningkatan frekuensi padapopulasi tertentuG6PD Canton merupakan varian yang paling umum ditemukan di antaraorang Chinese di Taiwan (Huang et al., 1996), China, dan Malaysia (Ainoonet al., 1999)Di Thailand, G6PD Mahidol (487G>A) merupakan mutasi yang paling umum

(Panich et al., 1992); Tetapi penelitian menunjukkan mutasi pada G6PDdeficient pd populasi Thai dan juga padanewborn dg neonatal jaundice adalah

Viangchan (871G>A) merupakan mutasi yg paling banyak ditemukan.


54/69

treatmentHindari oxidative stressors.Severe anemia transfusi darah.

Splenectomy tidak direkomendsikan.

Asam folat dan besi (iron ) berguna pada hemolysis, (G6PD deficiency p.uasymptomatic dan hemolysis yang menyertai hanya berlangsung sebentar)

vitamin E and selenium tidak terbukti berguna sebagai treatment defisiensiG6PD.

Research is being done to identify medications that may inhibit oxidative-inducedhemolysis of G6PD-deficient red blood cells.


55/69

C l Vi i D fi i


56/69

Color Vision Deficiency

Color blindness (color vision deficiency) duntuk menggambarkan orang dengan masketidakmampuan dalam membedakan war yang ringan sampai hanya bisa melihat waabu saja

"Hey Mum, look at the green cow on the g


57/69

Color Vision Deficiency

X linked resessiveDapat juga disebabkan oleh macular degentoxins (CO in cigaret smoke), eye disease (dretinopathy)

Prevalensi 1 : 20 pria dan 1 : 200 wanita5-8% pada laki-laki dan kurang dari 1% paddunia terlahir dengancolor vision deficiency


58/69


59/69

Tidak ada terapi untuk buta warna .

Treatment for Color Vision Deficiency


60/69

Ishihira Test for Color Blindness…

What number do you see in the patterns of dots above?

www.toledo-bend.com/colorblind/Ishihara.htm


61/69


62/69

”Normal” Vision


63/69


64/69

Protanopia (red-blind)

Protanopia & Protanomaly


65/69

Protanopia & Protanomaly(RED deficiencies)

Normal Vision Protanopia


66/69

Deuteranopia & Deuteranomaly (GREEN deficiencies)

Normal Vision Deuteranopia

Tritanopia


67/69

Tritanopia(BLUE deficiencies)

Normal Vision Tritanopia


68/69

Ketidakmampuan untuk membedakan semua warnadisebut monochromancy .

Buta warna total jarang dijumpai

Normal Vision Monochromancy

http://en.wikipedia.org/wiki/Monochromathttp://en.wikipedia.org/wiki/Monochromat


69/69

x linked resesif_april 2013

Documents