yeni oral · yeni oral antikoagülanlar hastaneye minör cerrahi için başvuran, koagülasyon...
TRANSCRIPT
Prof. Dr. Tunç FIŞGINMedicalpark Bahçelievler Hastanesi,
Çocuk Kemik İliği Nakil Ünitesi, İstanbulBahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, İstanbul
Yeni Oral Antikoagülanların
Pediatri Pratiğinde Yeri
Yeni Oral Antikoagülanların Nelerdir ?
SUNUM PLANI
Yeni Oral Antikoagülanların Özellikleri
Yeni Oral Antikoagülanlar ile İlgili Klinik Çalışmalar
Yeni Oral Antikoagülanların Pediatride Kullanım Alanları
TPHD, Mayıs 2017, İzmir
Yeni Oral Antikoagülanlar
Rivaroksaban, ApiksabanEdoksaban, Betriksaban gibi ajanlar, aktif faktör X’a bağlanarak trombin üretimini inhibe eder
Dabigatran ise aktif trombine bağlanarak koagülasyon kaskadını durdurur
Direkt aktif faktör X inhibitörleri –ksaban ekleriDirekt trombin inhibitörleri –gatran eki alır
Yeni Oral Antikoagülanlar
Yeni Oral Antikoagülanlar
Yeni Oral Antikoagülanlar
Serbest ve bağlı aFX’u reversibl olarak bağlarTrombin üretimini azaltırPıhtı oluşumunu ve büyümesini durdurur2/3 karaciğerden metabolize edilir 1/3 böbrekten atılır2-4 saat etki5-9 saat yarılanma ömrü
Rivaroksaban
Yetişkin Çalışmalarında1. Nonvalvüler atrial
fibrilasyona bağlı tekrarlayıcı derin ven trombüs (DVT) ve pulmoner embolizmin tedavi ve korunmasında
2. Kalça ve diz protez operasyonları ilişkili DVT oluşumu korunmasında
2 X 15 mg PO ..21 gün1 X 20 mg PO .. Uzun süreli
Thachil J. The newer direct oral anticoagulants: a practical guide. Clin Med 2014;14:165-75. Vajna EV et al. Current Clinical Trials on the Use of Direct Oral Anticoagulants in the Pediatric Population. Cardiol Ther (2016) 5:19–41
Yeni Oral Antikoagülanlar
Hastaneye minör cerrahi için başvuran, Koagülasyon bozukluğu olmayan 1-23 ay2-6 yıl7-11 yıl12-16 yılYetişkin
Rivaroksaban
Teröpatik düzey: 100–300 ng/ml 0, 25, 50, 100, 250, ve 500 ng/mlPT, APTT, Anti Faktör Xa, Endojen trombin potansiyeli
Yaş grupları arasında farklılık saptanmadı
Attard C, Monagle P, Kubitza D, Ignjatovic V. The in-vitro anticoagulant effect of rivaroxaban in neonates. Blood Coagul Fibrinolysis. 2014 Apr;25(3):237-40. Attard C, Monagle P, Kubitza D, Ignjatovic V. The in vitro anticoagulant effect of rivaroxaban in children. Thromb Res. 2012 Nov;130(5):804-7.
Yeni Oral Antikoagülanlar
12-18 yaş
9 çocuk, Ort: 15,5 yıl
Venöz tromboembolik olay
Faz I, Faz II çalışma
Tek doz 10 mg (n=4)
Tek doz 20 mg (n=5)
Rivaroksaban
30 – 50 kg
15 mg tek doz
˃50 kg
20 mg tek doz
Young G, et al. Development of a rivaroxaban dosing regimen for treatment of VTE in children
aged 12 to 18 years. J Throm Haemost. 2015;13(Suppl 2):37
Yeni Oral Antikoagülanlar
6 ay – 18 yaş
VTE geçirmiş, tedavisi
tamamlanmış ancak
tekrarlama riski nedeni ile
uzun süreli tedavi
Rivaroksaban
10 mg...0,143 mg/kg
20 mg...0,286 mg/kg
AUC,
Cmax,
PT, aPTT,
anti-faktör Xa
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01145859
Rivaroxaban Pharmacokinetics/Pharmacodynamics (PK/PD) Study in Pediatric Subjects
Yeni Oral Antikoagülanlar
AUC, Cmax açısından
Yetişkin ile çocuk arasında büyük farklılık yok
Süt çocuğu ve okul öncesi dönemde
doz yükseltme gerekebilir
Rivaroksaban
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01145859
Willmann S et al. Development of a paediatric population-based model of the pharmacokinetics of rivaroxaban. Clin Pharmacokinet. 2014 Jan;53(1):89-102.
Yeni Oral Antikoagülanlar
Rivaroksaban – Klinik Çalışmalar
Radulescu VC. Anticoagulation Therapy in Children. Semin Thromb Hemost. 2017
Yeni Oral Antikoagülanlar
Apixaban
Serbest ve bağlı aFX’u reversibl olarak bağlarTrombin üretimini azaltırPıhtı oluşumunu ve büyümesini durdurur% 73 karaciğerden metabolize edilir %27 böbrekten atılır1-3 saat etki5-14 saat yarılanma ömrü
Yetişkin Çalışmalarında1. Atrial fibrilasyona bağlı
sistemik embolizm ve inme gelişimi önlenmesinde oral warfarin den daha etkin
2. Kalça ve diz protez operasyonları ilişkili DVT oluşumu korunmasında
3. DVT ve PE tedavi ve korunmasında etkin
2x10 mg 7 gün takiben 2x5 mg PO
Thachil J. The newer direct oral anticoagulants: a practical guide. Clin Med 2014;14:165-75. Vajna EV et al. Current Clinical Trials on the Use of Direct Oral Anticoagulants in the Pediatric Population. Cardiol Ther (2016) 5:19–41
Yeni Oral Antikoagülanlar
12 – 18 yaş
Santral Venöz Katater
Günde 2 doz
Farmokokinetik ve
Farmakodinamik
Çok Merkezli Çalışma
2012 tarihinde bir açıklama
yapılmaksızın sonlandırılmış
Bristol-Myers Squibb. Multiple-dose study apixaban in pediatric subjects with an indwelling central venous catheter.
https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01195727
Apixaban
Yeni Oral Antikoagülanlar
0,66 mg/m2 PO-1,33 mg/m2 PO.2X
SANTRAL VENÖZ KATATER
1,17 mg/m2 PO – 2,43 mg/m2 PO....1X
TROMBOEMBOLİK HADİSELER
0,05 mg/kg - 0,2 mg/kg....................PO
LÖSEMİK HASTALARDA PEG ASPARAGİNAZ KULLANIMINDA
Apixaban
Vajna EV et al. Current Clinical Trials on the Use of Direct Oral Anticoagulants in the Pediatric Population. Cardiol Ther (2016) 5:19–41
Yeni Oral Antikoagülanlar
Apixaban
Radulescu VC. Anticoagulation Therapy in Children. Semin Thromb Hemost. 2017
Yeni Oral Antikoagülanlar
Edoksaban
Serbest ve bağlı aFX’u reversibl olarak bağlarTrombin üretimini azaltırPıhtı oluşumunu ve büyümesini durdurur% 50 karaciğerden metabolize edilir %50 böbrekten atılır1-2 saat etki9-11 saat yarılanma ömrü
Schulman S. Advantages and limitations of the new anticoagulants. J Intern Med. 2014;275(1):1–11.Giugliano RP, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369(22):2093–104.
Vajna EV et al. Current Clinical Trials on the Use of Direct Oral Anticoagulants in the Pediatric Population. Cardiol Ther (2016) 5:19–41
Yetişkin Çalışmalarında1. DVT/PE sonrası 5-10 günlük
parenteral antikoagülan sonrası inme ve sistemik embolizm riskini azaltma
2. Kalça ve diz protez operasyonları ilişkili DVT oluşumu korunmasında
1X30 veya 60 mg PO
Yeni Oral Antikoagülanlar
Edoksaban
Radulescu VC. Anticoagulation Therapy in Children. Semin Thromb Hemost. 2017
Yeni Oral Antikoagülanlar
Serbest ve pıhtıdaki trombini bağlar, antitrombin
varlığından etkilenmez
Fibrin üretimini azaltır
Dabigatran Eteksilat enterosit, hepatosit ve
plazmadaki esterazlar ile dabigatrana dönüşür
Böbrekten atılır (%80)
1-3 saat etki, 12-17 saat yarılanma ömrü
Plazmada etkin konsantrasyon aralığı 70-380 ng/mL (2x150 mg)
Dabigatran
Thachil J. The newer direct oral anticoagulants: a practical guide. Clin Med 2014;14:165-75. Vajna EV et al. Current Clinical Trials on the Use of Direct Oral Anticoagulants in the Pediatric Population. Cardiol Ther (2016) 5:19–41
Yeni Oral Antikoagülanlar
Dabigatran
Yetişkin Çalışmalarında
1. Atrial fibrilasyonda warfarin ile
karşılaştırıldığında, her iki dozda kullanımda da
sistemik emboli ve inme gelişiminde azalma ve major
kanama yan etkisinde azalma
En sık yan etki Dispepsi
2X110 (Major kanama az)/150 (Major kanama aynı)
Thachil J. The newer direct oral anticoagulants: a practical guide. Clin Med 2014;14:165-75. Vajna EV et al. Current Clinical Trials on the Use of Direct Oral Anticoagulants in the Pediatric Population. Cardiol Ther (2016) 5:19–41
Yeni Oral Antikoagülanlar
0-1 ... 1-˂5 ... 5-˂10 ... 10- 17 yaşSağlıklı çocukların plazmalarındaTeröpatik düzey: 0, 50, 250, ve 450 ng/ml
PT, APTTTrombin time (TT)Dilue Trombin Time (dTT)Ecarin Clotting Time (ECT)
Dabigatran
Yaş grupları arasında farklılık
saptanmadı
TT, dTT, ECT tetkikleri ile
plazma dabigatran düzeyleri
arasında lineer ilişki mevcut
Dietrich K, et al. Assessing the anticoagulant effect of dabigatran in children: an in vitro study. Thromb Res. 2015;135(4):630–5
Yeni Oral Antikoagülanlar
Dabigatran
Hawes EM et al. Performance of coagulation tests in patients on therapeutic doses of dabigatran.
Journal of Thrombosis and Haemostasis, 11: 1493–1502
Dilue Trombin Time (dTT) , Ecarin Clotting Time (ECT)
Yeni Oral Antikoagülanlar
VTE standart tedavi sonrası3 gün9 Hasta (6 Kız), 15.7 ± 1.3 yılBaşlangıç dozu1.71 mg/kg (75-125 mg) Takip eden 2.14 mg/kg X 2 PO
Bir hasta çalışmadan ayrılmış ?2 hasta ilaç ilişkili yan etki ?
Dabigatran
100 mg X2 POserbest ve total dabigatran konsantrasyonu:28 ve 34.2 ng/ml
125 mg X2 POserbest ve total dabigatran konsantrasyonu:41.6 and 58.2 ng/mlAdelosanda geniş çalışmalara ihtiyaç var
Boehringer Ingelheim. Safety and tolerability of dabigatran etexilate in adolescents.
https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT00844415
Yeni Oral Antikoagülanlar
En büyük problem ilacın yüksek doz
alındığında yada kanama geliştiğinde
antidot?
Andexanet alfa ....aFX
Ciraparantag
Oral ilaçlar
Dabigatran
Ansell JE. Universal, class-specific and drug-specific reversal agents for the new oral anticoagulants.
J Thromb Thrombolysis 2015;Oct 8
Yeni Oral Antikoagülanlar
Dabigatran – Klinik Araştırmalar
Radulescu VC. Anticoagulation Therapy in Children. Semin Thromb Hemost. 2017
Yeni Oral Antikoagülanlar ÖZET
Yeni Oral Antikoagülanlar son yıllarda YETİŞKİN onayları
alınmış ve standart klinik kullanıma girmiştir
Yetişkinde kullanım ile ilgili etkinlik, takip
gerektirmemesi, oral kullanım gibi kazanımları
mevcuttur
Yeni Oral Antikoagülanlar ÖZET
Çocukluk çağı tromboembolik hadiseleri için onayları
henüz yoktur
Klinik araştırmalar güvenlik, etkinlik, doz ve antidot
noktalarında devam etmektedir ve ümit vericidir
TEŞEKKÜR EDERİM