1

Zajištění kvality a kontrola

jakosti ve výrobě API

Seminář

Léčivé látky (API) – aktuálně a přehledně

CONFORUM

Praha 24.09.2019

Vítězslav Kment

1

Obsah

• Specifika kontroly jakosti u výrobce API

• Hodnocení rizik ve výrobě API

• Požadavky lékopisů na kvalitu API a jak s nimi pracovat

• Spolehlivost dat v kontrole jakosti API / Kvalita analytických výsledků

• Technická smlouva s výrobcem API

• Základy Data Integrity

2

1

2

2

Specifika QC ve výrobě API I

3

surovinyrozpouštědla

Reakce

Krystalizace

Rekrystalizace

Sušení

rozpouštědla

API

Matečné louhy

Rozpouštědla

katalyzátory

Jakost API

• Lékopisný článek / DMF / MAD

• Totožnost

• Čistota - vlhkost/obsah vody

- nečistoty

- mikrobiologická čistota

• Obsah látky

• Vybrané fyzikální parametry např. PSD

4

3

4

3

Nečistoty

• příbuzné látky

• rozkladné produkty

• zbytková rozpouštědla

• mikroorganismy/pyrogeny

• ostatní nečistoty z procesu

– nezreagované produkty

– reakční činidla

– ostatní materiály z procesu (např. aktivní uhlí)

– nečistoty ze zařízení (např. mazadla, kousky těsnění)

– vnější kontaminace

5

Rizika – výroba APIPrvek Kontaminace

Suroviny Nečistoty anorganické, organické, MO, BE

Voda Nečistoty anorganické, organické, MO, BE

Regenerovaná rozpouštědla

Voda, organika, křížová kontaminace

Matečné louhy Procesní nečistoty, zakoncentrování nečistot

Zařízení Mazadla, částice

Filtry, filtr.materiál Částice, výluhy

Reakce Rozpouštědla, výchozí látky, katalyzátory

Čistící kroky Nedostatečná účinnost

Sušení Voda, organická rozpouštědla, MO, BE

Homogenizace Z prostředí, šarže nestejné kvality

Balení Z prostředí, nedostatečně chránící obal

Distribuce Porušení integrity, rozklad vlivem podmínek

6

5

6

4

Specifika QC ve výrobě API II

• ICH Q7 - GOOD MANUFACTURING PRACTICE GUIDE FOR ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS

• The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Part II, Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials, veznění platném k 31.7.2010.

• VYR-26 verze 2 - POKYNY PRO SPRÁVNOU VÝROBNÍ PRAXI PŘI VÝROBĚ LÉČIVÝCH LÁTEK, kapitola 11 „Laboratorní kontroly“

7

Specifika QC ve výrobě API III

• ICH Q3A(R2) IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES

• ICH Q6A SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR NEW DRUG SUBSTANCES AND NEW DRUG PRODUCTS: CHEMICAL SUBSTANCES

• ICH Q11 DEVELOPMENT AND MANUFACTURE OF DRUG SUBSTANCES (CHEMICAL ENTITIES AND BIOTECHNOLOGICAL / BIOLOGICAL ENTITIES)

8

7

8

5

ICH Q7 - II

• 11 Laboratorní kontroly

• 11.1 Obecné kontroly

• 11.2 Zkoušení meziproduktů a léčivých látek

• 11.3 Validace analytických postupů

• 11.4 Analytický certifikát

• 11.5 Monitorování stability léčivých látek

• 11.6 Stanovení data exspirace a data přezkoušení

• 11.7 Referenční vzorky

9

ICH Q7 11.1 - I

• 11.10 Nezávislá jednotka jakosti

• 11.11 Dokumentované postupy

• 11.12 Veškeré specifikace, plány odběrů vzorků a zkušební postupy mají být vědecky podloženy a zajišťovat shodu se stanovenými normami jakosti a/nebo čistoty.

• 11.12 Specifikace a zkušební postupy mají být též v souladu s těmi, které tvoří součást registrace/evidence.

10

9

10

6

ICH Q7 11.1 - II

• 11.13 Pro API stanoveny příslušné specifikace v souladu s výrobním postupem a standardy. 11.13 Specifikace zahrnují kontrolu nečistot (např. organických nečistot, anorganických nečistot, zbytkových rozpouštědel, mikrobiální a BE kontaminaci).

• 11.14 Laboratorní kontroly dodržovány a dokumentovány v době provádění. Veškeré odchylky od postupů zdokumentovány a vysvětleny.

11

ICH Q7 11.1 - III• 11.15 Veškeré výsledky mimo specifikaci

prošetřeny a zdokumentovány (OOS)

• 11.16 zkoumadla připravována podle postupu a stanovena doba použitelnosti

• 11.17 Primární referenční látky – zdokumentovaný zdroj, záznamy o skladování a použití

• 11.18 „Interní primární standard“ - totožnost a čistota

• 11.19 Sekundární referenční látky - navázány na primární referenční látku

12

11

12

7

ICH Q7 11.2• 11.20 každá šarže meziproduktu a léčivé látky

testována na shodu se specifikacemi

• 11.21 Profily nečistot stanoveny pro každou API/ výrobní proces (ICH Q3A a ICH Q6A)

• 11.22 Profil nečistot má být v patřičných intervalech porovnáván s profilem nečistot předloženým regulační autoritě či s historickými údaji

• 11.23 U každé šarže meziproduktu a léčivé látky mikrobiologické zkoušky, pokud jsou předepsány

13

ICH Q7 11.4

• 11.4 Analytický certifikát

• 11.40 pro každou šarži meziproduktu či léčivé látky CoA

• 11.41 – 11.44 náležitosti CoA, včetně údaje o výrobci a kontrolní laboratoři

14

13

14

8

ICH Q7 11.5 Stability monitoring

• Zaveden program monitorování stabilty l.l.

– první tři komerční výrobní šarže

– ročně alespoň jedna šarže

– kritické změny

• Na základě stabilitních studií stanoveny skladovací podmínky a doba použitelnosti

• Vzorky uchovávány v obalech simulujících prodejní obal

• Stabilitní podmínky skladování odpovídají pokynům ICH Q1 pro sledování stability

• Metody validovány a stabilitu indikující15

ICH Q7 11.6 datum exspirace

• 11.60 Pokud je dodáván meziprodukt, mají být k dispozici podklady o stabilitě

• 11.61 Datum exspirace nebo přezkoušení léčivé látky odvozeno ze studií stability

• 11.62 může se použít dat z pilotních šarží, pokud: 1) obdobný způsob výroby a 2) jakost API je stejné jako u komerčních šarží

• 11.63 Pro účely přezkoušení má být odebrán reprezentativní vzorek

16

15

16

9

ICH Q7 11.7 – referenční vzorky

• 11.70 Balení a uchovávání referenčních vzorků pro budoucí hodnocení jakosti šarží API

• 11.71 Uchovávány po dobu jednoho roku od data exspirace šarže stanoveného výrobcem, nebo po dobu tří let od distribuce šarže

• 11.72 Ve stejném nebo rovnocenném systému balení jako API. Množství pro provedení alespoň dvou analýz v plném rozsahu lékopisného článku nebo specifikace

17

ICH Q7- 7.3 Zkoušení výchozích

• Pomocné, toxické a nebezpečné materiály mohou být propouštěny bez zkoušení na základě CoA – shoda se specifikací + vizuální kontrola štítků a obalů

• Ostatní minimálně jedna zkouška totožnosti, místo dalších zkoušek lze použít CoA dodavatele pokud:

- dodavatel schválen na základě hodnocení, které dostatečně prokazuje schopnost poskytovat materiál vyhovující specifikacím

- provedena úplná analýzy alespoň 3 šarží a pravidelně opakována – porovnání s CoA

18

17

18

10

• ICH Q11 DEVELOPMENT AND MANUFACTURE OF DRUG SUBSTANCES (CHEMICAL ENTITIES AND BIOTECHNOLOGICAL / BIOLOGICAL ENTITIES)

• FDA Guidance for Industry: Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results forPharmaceutical Production

• Ph.Eur. / USP / JP

19

Specifika QC ve výrobě API IV

Požadavky lékopisů - I

• 5.10 Control of Impurities in Substances forPharmaceutical Use

• SUBSTANCES FOR PHARMACEUTICAL USE 2034

• Polymorphism (5.9) – není v článcích zmíněna, pokud neovlivňuje biodostupnost, pokud ovlivňuje je nutno kontrolovat

• Related substances - organické nečistoty v API se identifikují, reportují a kvalifikují dle tabulky 2034.-1

20

19

20

11

Požadavky lékopisů - II

21

Požadavky lékopisů - III• Residual solvents – jejich obsah je omezen

dle článku 5.4 „RESIDUAL SOLVENTS“ s použitím vhodné metody stanovení např. 2.4.24. „IDENTIFICATION AND CONTROL OF RESIDUAL SOLVENTS“ Pokud je prováděno kvantitativní stanovení zbytkových rozpouštědel a není zařazen test na ztrátu sušením, je k výsledku testu na zbytková rozpouštědla přihlíženo při výpočtu obsahu a některých dalších výsledků

• CHMP/ICH/82260/200622

21

22

12

Požadavky lékopisů - IV

• ICH Guideline Q3D Elemental Impurities

• Ph.Eur. 5.20 Elemental impurities

• Ph.Eur. 2.4.20. Determination of elementalimpurities

• USP ˂232˃ Elemental Impurities – Limits

• USP ˂233˃ Elemental Impurities – Procedures

• ICP-OES inductively coupled plasma – opticalemission spectroscopy

• ICP-MS inductively coupled plasma – massspectroscopy

23

Požadavky lékopisů - VMicrobiological quality:

• Lékopisný článek uvádí akceptační kritéria na mikrobiální čistotu, pokud je to nezbytné

• Podrobnosti jsou uvedeny v kapitole 5.1.4. Microbiological quality of non-sterile pharmaceutical preparations and substances for pharmaceutical use

• Akceptační kritéria jsou uvedena v tabulce 5.1.4.-2. –Acceptance criteria for microbiological quality of non-sterile substances for pharmaceutical use

24

23

24

13

General notices - hodnocení výsledků

• Porovnávání shody se specifikací

• Posuzuje se individuální reportovatelná hodnota

• Vyhodnocuje se po zaokrouhlení na počet des. míst podle specifikace (≤ 0.3 %; 0.349 %; 0.350 %)

25

Lékopisné limity I

• Lékopisné metody na zkoušku totožnosti obvykle nestanovují jednoznačné požadavky na prokázání totožnosti, viz např. IR spektrofotometrii

• Ph.Eur. 2.2.24: „The transmission minima (absorption maxima) in the spectrum obtained with the substance to be examined correspond in position and relative size to those in the spectrum obtained with the reference substance (CRS)“

26

25

26

14

Lékopisné limity II

• Je na uživateli lékopisu, aby stanovil akceptační kritéria pro rozhodnutí, zda zkouška vyhovuje nebo nevyhovuje článku/monografii

• V těchto případech nemusí být „scientific judgement“ shledán regulačními orgány dostatečným, přednostně je třeba užívat jednoznačně stanovená akceptační kritéria např. vlnové délky musí odpovídat v rámci stanovené odchylky (např. ±1.0 cm-¹)

27

Lékopisné limity III

• HPLC/GC totožnost• Např. článek pro insulin humánní• Identification test A „Examine the

chromatograms obtained in the assay. Results: the principal peak in the chromatograms obtained with the test solution is similar in retention time to the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a)“

• Akceptační kritéria nastavuje uživatel, např. retention time ± 10 %

28

27

28

15

Lékopisné limity IV• „Limits: The limits prescribed are based

on data obtained in normal analytical practice; they take account of normal analytical errors, of acceptable variations in manufacture and compounding and ofdeterioration to an extent considered acceptable. No further tolerances are to be applied to the limits prescribed to determine whether the article being examined complies with the requirements of the monograph.“

29

Lékopisné limity V

Limity pro obsah jsou stanoveny na základě:

• Maximálního obsahu nečistot

• Se započítáním analytické chyby (ta je odvozena z rozsáhlých testování), je obvykle počítána pro HPLC metody 2.0 % a pro titrace 1.0 %

• Obvykle tedy - HPLC 98.0 - 102.0 %

- titrace 99.0 - 101.0 %

30

29

30

16

Kvalita analytických výsledků

Kontroly

SST

Validace metod

Kvalifikace přístrojů

Data Integrity a

Validace software

Metody

Standardy

Přístroje

SOPy

31

Kvalifikace přístrojů

• ICH Q7 kapitola 11.3 Kvalifikace

• DQ, IQ, OQ, PQ

• Základní požadavky v Ph.Eur., jednotlivé metody

• Rozsah a četnost kvalifikace na základě analýzy rizik

• USP <1058> Analytical Instrument Qualification

32

31

32

17

Validace analytických metod I

• ICH Q7, 12.80 Analytické metody mají být validovány, pokud není příslušná používaná metoda obsažena v příslušném lékopise či jiném uznávaném standardním prameni. Vhodnost všech používaných zkušebních metod má být nicméně ověřena v rámci skutečných podmínek použití a má být zdokumentována.

33

Validace analytických metod II

• ICH Q7, 12.81 Metody mají být validovány s ohledem na charakteristiky obsažené v pokynech ICH Q2 (R1) pro validaci analytických metod. Stupeň prováděné analytické validace má odrážet účel analýzy a fázi výrobního procesu.

• Vstupní, IPC, intermediaty, výstupní

34

33

34

18

Verifikace lékopisných metod

• Na metody uvedené v Ph.Eur., USP, JP se hledí jako na metody validované, pokud jsou používány beze změn nebo v rozsahu změn přípustných podle obecného článku např. HPLC

• USP <1226> Verification of CompendialProcedures

• Verifikace/validace mikrobiologických metod se řídí příslušnými lékopisnými články (způsobilost metody na mikrobiologické zkoušení nesterilních léčiv, test sterility, validace LAL testu)

35

Postup verifikace

• Postup verifikace lékopisných metod je zhodnocení, zda metoda může být použita pro zamýšlený účel v aktuálních podmínkách pro specifikovanou léčivou látku

• Uživatel potřebuje odpovídající zkušenosti, znalosti a trénink pro porozumění metodě

36

35

36

19

Požadavky na verifikaci

• Založeny na posouzení metod i analyzovaného materiálu

• Některé charakteristiky metody ověřeny podle kapitoly <1225> Validation of Compendial Procedures

• Při verifikaci je třeba posoudit vhodnost metody pro substanci nebo přípravek s ohledem na syntetickou cestu, postup výroby přípravku. Součástí posouzení je vliv matrice na recovery (assay a nečistoty), vhodnost chromatografických podmínek a kolony, vhodnost odezvy detektoru, atd.

• Verifikace není nutná pro základní lékopisné metody, rutinně prováděné (např. ztráta sušením, zbytek po žíhání, postupy jako např. číslo kyselosti) a pro jednoduché instrumentální metody (např. měření pH).

37

Rozsah verifikace USP - API

Technika Obsah TotožnostČistota

kvantita limitní

HPLC/GCspecifita

přesnost

specifita

provedení

specifita

přesnost

LOQ

specifita

provedení

LOD

UV/VISspecifita

přesnost

specifita

provedení

specifita

přesnost

LOQ

specifita

provedení

LOD

titrace přesnost - přesnost -

TLC -specifita

provedení

specifita

přesnost

LOQ

specifita

provedení

LOD

38

37

38

20

Transfer metod - požadavky

• Kapitola 6 EU GMP pro výrobce léčivých přípravků

• USP <1224> Transfer of Analytical Procedures

• Seminář SVP, SÚKL, 2009

• WHO Technical Report Series, No.961, 2011, Annex 7, WHO guidelines on transfer oftechnology in pharmaceutical manufacturing

• ISPE Good Practice Guide, Technology Transfer, 2003

39

Postup transferu

Seznámení s metodou

Trénink pracovníků

Protokol transferu

Provedení transferu

Vyhodnocení transferu

Zpráva z transferu

Ověření souladu s MAD

GAP ANALÝZAPřezkoumání platnosti validace

Transfering Laboratory Receiving Laboratory

40

39

40

21

Druhy transferu

• Mezilaboratorní porovnání – obě laboratoře testují vzorky ze stejných homogenních šarží testovaného produktu, možno doplnit i modelovými vzorky

• Společná validace metody více laboratořemi – přebírající laboratoř provede v rámci validace vybrané testy (SST, reprodukovatelnost)

• Revalidace metody

• Vynechání transferu 41

Vynechání transferu

• Metoda je stejná nebo velmi podobná jako již používaná

• Personál, který metodu vyvíjel, validoval nebo rutinně prováděl v předávající laboratoři přechází do laboratoře přejímající

• Složení produktu je srovnatelné, koncentrace účinné látky je podobná a metody jsou již používané

• Nezměněná lékopisná metoda <1226>

42

41

42

22

Trénink pracovníků

• Rozsah závisí na kvalifikaci pracovníků

• Obecný trénink analytických metod

• Formalizovaný trénink jednotlivých metod

• Neformální postupy předání znalosti metody

• Někdy může být nezbytný trénink předávající laboratoří

43

Protokol pro transfer

• Na základě analýzy rizik

• Obvykle se provádí pro celou specifikaci a všechny transferované síly přípravku

• Testy v rámci transferu se provádějí podle ICH Q2 (R1)

• Podle USP lze použít jednu šarži produktu

• Doporučovaný rozsah SÚKL – opakování dvou kritických validačních testů a porovnání na třech vzorcích u předávající a přebírající laboratoře

44

43

44

23

Protokol pro transfer

• Identifikace –metody, analyt a matrice, zdroje metod, specifikace, laboratoře v přenosu

• Cíle transferu

• Metoda – přístroje, pomůcky, zkoumadla,testované položky, postup

• Parametry přenosu, jejich zdůvodnění, akceptační kriteria

• Popis postupu ověření parametrů

• Postup vyhodnocení výsledků

45

Provedení transferu

• Podle protokolu pro transfer

• Dodržení postupu podle přebíraných analytických metod – úpravy nejsou obvykle možné

• Dokumentace a vyšetření všech odchylek od protokolu a od postupu

46

45

46

24

Vyhodnocení transferu

• Vyhodnocení pomocí statistického nebo praktického přístupu, nebo kombinace

• Možno přihlížet k mezilehlé přesnosti z validace

• Statistické metody (např. podle USP <1010> Analytical Data – Interpretation and Treatment)

• Obvykle se používají jednoduché metody – RSD, Δ průměrných hodnot

47

Zpráva o transferu

• Identifikace – jaká metoda, analyt a matrice, zdroj metody, laboratoře v přenosu

• Cíle transferu• Metoda + použité přístroje a materiály• Parametry přenosu a akceptační kriteria• Popis postupu ověření parametrů• Postup vyhodnocení výsledků• Výsledky a jejich hodnocení• Závěry, komentáře k odchylkám,

doporučení48

47

48

25

Kontroly provedení

• Článek 2.2.46 CHROMATOGRAPHIC SEPARATION TECHNIQUES – splnění kritérií SST je požadováno v průběhu celé analýzy a je třeba ho vhodným způsobem ověřovat

• Nástřik standardů do sekvence a vyhodnocení jejich opakovatelnosti přes sekvenci

• Vyhodnocení dalších kritických prvků na počátku a konci sekvence – např. LOQ, Rozlišení, Symetrie píku, patra, atd.

49

Smlouva s dodavatelem API

• Kromě jiného by měla upravovat:

• Oznámení změn, které mohou mít vliv na jakost API

• Všechny regulatorně významné skutečnosti a změny

• Způsob oznamování odchylek a OOS pro dodanou šarži

• Náležitosti CoA

50

49

50

26

Koho se data integrity týká

• Výrobce léčivých přípravků

• Laboratoře/výrobci produkující registrační data

• Výrobci API/pomocných látek

• Smluvní výrobci a kontrolní laboratoře

• Smluvní dodavatelé IT/kalibrace/kvalifikace

51

Přehled požadavků

Existující předpisy GMP a jejich doplňky EU a US, zejména:

• 21 CFR Part 11 Electronic Records; Electronic Signatures

• EMA Data Integrity Q and A, August 2016

• Data Integrity and Compliance With CGMP, Guidance for Industry, Draft, FDA April 2016

• WHO Technical Report Series 996,2016,Annex 5

• MHRA GMP Data Integrity Guidance forIndustry

52

51

52

27

ALCOA+

▪ text

ALCOA

A Attributable přiřaditelná osobě, která data/záznamy pořídila

L Legible čitelná po celý životní cyklus

C Contemporaneous zaznamenány souběžně s prováděnou činností

O Original Primární údaje ve formátu v němž byly pořízeny

A Accurate Správné a úplné a beze změn

+ Complete Úplné – pro všechny vzorky

+ Consistent Konzistentní – bez zásahů a změn

+ Enduring Trvalé – uloženy pod audit trailem do trvalého úložiště

+ Available Dostupné – pro review po celý životní cyklus

53

ATTRIBUTABLE - přisouditelná

Záznamy na papíře Elektronické záznamy

Každý záznam opatřen identifikací, kdo ho pořídil:• Podpis/parafa• Datum• A kde je třeba i čas

Každý záznam opatřen identifikací, kdo ho pořídil:• Jedinečné přihlašovací

jméno a heslo• Potvrzení nutné k

zaznamenání, změně nebo smazání údajů (elektronický podpis)

• Funkční audit trail• Elektronický podpis trvale a

nezrušitelně spojený se záznamem

54

53

54

28

LEGIBLE – čitelná a dostupnáZáznamy na papíře Elektronické záznamy

• Nesmazatelný, trvalý inkoust• Změny způsobem umožňujícím

přečíst původní údaj s datem, podpisem a důvodem

• Opravy korekčními pomůckami zakázány

• Kontrolovaně vydávané deníky s číslovanými stranami

• Kontrolovaně vydávané formuláře – dopočitatelnost

• Archivace nezávislými, určenými pracovníky v zabezpečeném archivu

• Nucené ukládání elektronických dat v reálném čase, před zahájením dalšího kroku do trvalé paměti

• Všechny operace pod revizní stopou

• Přidělování přístupových práv a nastavení systému včetně audit trail vyhrazeno nezávislému administrátorovi

• Validovaný proces zálohování k zajištění disaster recovery

• Validovaný proces archivace 55

CONTEMPORANEOUS – určená

v časeZáznamy na papíře Elektronické záznamy

• Záznamy vedeny v čase dané aktivity dovyhrazeného formuláře nebo deníku

• Vhodný design formuláře podporující správné vedení záznamů

• Zaznamenávání data a případně času pomocí synchronizovaných hodin, které nemůže personál přenastavit

• Kde je to možné má být čas a datum zaznamenáno automaticky

• Včasné vedení záznamů napředepsaném místě je zajištěno SOP, školením, review a interními audity

• Dostupnost SW na místě provádění činnosti

• Vynucené ukládání údajů do trvalé paměti, před provedením dalšího kroku

• Automatické a synchronizované nastavení času a data, které nemůže personál změnit

• Příslušný trénink

56

55

56

29

ORIGINAL - původní

Záznamy na papíře Elektronické záznamy

• Správná kontrola a schvalování záznamů je zajištěna pomocí SOP, školením a review

• Data/test review se má zaměřit na dodržení postupů na správné provádění změn v dokumentech a na případnou manipulaci se záznamem

• Mají existovat psané postupy pro review dat/záznamů (SOP-PAD-PROC-005), o provedené kontrole se pořizuje záznam

• Mají existovat psané postupy pro opravu nebo doplnění záznamu

• Správná kontrola a schvalování elektronických záznamů je zajištěna pomocí SOP, školením a review

• Data review se má zaměřit na správné provádění změn v dokumentech a na případnou manipulaci se záznamem a má k tomu být využit audit trail, kontrola se provádí elektronicky

• O provedené kontrole/schválení se pořizuje elektronický záznam (elektronický podpis)

• Mají existovat psané postupy pro opravu nebo doplnění záznamu

57

57