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Zu dick oder zu dünn?
Peripartale Blutung und Gerinnungsstörung
Anästhesie in der Geburtshilfe – eine stete
Herausforderung
Dr. med. Christiane Güthner
Medizinische Onkologie und Hämatologie
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Say L. Lancet 2014
Berg CJ. Obstet Gynecol 2010
Mütterliche Todesursachen
WHO-Analyse
Abort
Hypertonie
Sepsis
Direkte Gründe
Indirekte Gründe
Embolie
Blutung
15%10%
Mütterliche Todesfälle 1998 – 2005 USA
Blutung: 10-13%
Lungenembolie: 10-13%
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Venöse Thromboembolie in
SS und WB
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Say L. Lancet 2014
McLean K. Hematology 2016
Mütterliche Todesursachen
WHO-Analyse
Abort
Hypertonie
Sepsis
Direkte Gründe
Indirekte Gründe
Embolie
Blutung
15%10%
Schwangerschaft:
- 5-fach erhöhtes VTE Risiko
- VTE 1:1000 Geburten (1%fatal)
Wochenbett:
- 5-fach höher als in SS
- VTE 4-5:1000 Geburten
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Phlegmasia alba dolens im Wochenbett
Nicolas Puzos 1759
Depot de Lait
«Milchbein»
Francois Mauriceau 1688
Lochienstau
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Pathophysiologie
Blut
Strömung Gefässwand
Virchow-Trias
1856
Rudolf Virchow 1821-1902zB Gefässkompression
zB Anstieg von Gerinnungsfaktoren
zB Verletzung bei Geburt
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Pathophysiologie
Gerinnungsfaktoren : VII, VIII, X, Fibrinogen, Von Willebrand Faktor
Fibrinolyse : PAI 1
Gerinnungsinhibitoren : Protein S
Weitere Faktoren:
Immobilisation, Kompression Iliakalgefässe (85% der TVT sind links)
Physiologische Hyperkoagulabilität
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Erschwerte Diagnostik
• Klinische Symptome: wenig hilfreich: Schwellung und Schmerzen der Beine,
Dyspnoe, Tachykardie häufig in SS
• Prediction Tools: LEFt (Symptome links, Umfangsdiff. >2cm, Präsentation im 1.
Trimester) nicht prospektiv validiert, nur für 1. Trimester.
• D-Dimere: steigen im Lauf der SS, keine cut-off-Werte, aber hoher negativer prädiktiver
Wert, viele Guidelines raten dennoch ab
• Duplexsonografie: TVT iliakal (10-17%) können verpasst werden
Nur bei hochgradigem V.a. Beckenvenenthrombose +
unauffälligem Duplex: Venographie und Angio-CT erwägen
• Angio-CT: soll möglichst vermieden werden,
Strahlenexposition für Mutter höher V.a. Mammae (bis 20mGy)
• Ventilations- Perfusionsszintigrafie: fetale Strahlenexposition höher als CT 0.32-
0.74mGy vs. 0.03-0.66mGy (50mGy gilt als kritisch)
Barco S. Sem Thromb Hemost 2013
Nagler M. Ther Umsch 2016
McLean K. Clin Obstet Gynecol 2018
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V.a. Lungenembolie
Review und Metanalyse von Schwangeren, die bei V.a.
Lungenembolie auf dem Notfall mit Bildgebung untersucht werden
17 Studien
Kline JA. Acad Emerg Med 2014
n=25’339
Schwanger
n=506
VTE+ 4.1%
RR für VTE+ 0.6 (0.41-0.87)
Nichtschwanger
n=24’833
VTE+ 12.4%
70% aller Lungenembolien während SS/WB werden im Wochenbett diagnostiziert
Lungenembolierisiko tief: 3:10’000 Schwangerschaften
Schwangere haben bei V.a. Lungenembolie ein hohes Risiko für eine Bildgebung
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Risikofaktoren
• Thrombophilie
• Frühere VTE
• Adipositas
• Positive Familienanamnese
• Mehrlings-Schwangerschaft
• Immobilität
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Antikoagulantien in SS und WB
UFH - Keine Missbildungen
- Nicht Plazenta-gängig
- Kein Übertritt in Muttermilch
Vitamin K-Antagonisten- Teratogen
DOAK- Teratogen? Wenig klinische Daten,
Daten aus Tierversuchen nicht konsistent
- Plazenta-gängig
- Übertritt in Muttermilch
LMWH- Keine Missbildungen
- Nicht Plazenta-gängig
- Kein Übertritt in Muttermilch
- Keine Multidoseampullen verwenden! Benzylalkohol Plazenta-gängig
Atemnotsyndrom
Fondaparinux (Arixtra®)- Nur bei Unverträglichkeit von Heparin
- AntiXa-Aktivität im Nabelschnurblut
Argatroban (Argatra®)- Übertritt in Muttermilch
- Plazenta-gängig???
Danaparoid (Orgaran®)- HIT-Management
- Nicht Plazenta-gängig
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Therapie
LMWH therapeutisch sc (ACCP Evidenzgrad 1A)
- Frequenz: meist empfohlen 2xtgl, gute Option 1xtgl; 2-4 Wochen vor Entbindung
unbedingt auf 2xtgl wechseln
- Dosisreduktion: nach 4 Wochen auf 75% zB bei befürchteten
Blutungskomplikationen
- Monitoring: Tc erste 2 Wochen, AntiXa-Spiegel (3-4h nach Spritze) ca. alle 4
Wochen, D-Dimere
- Dauer: ganze restliche SS und für 6 Wochen pp und mindestens 3-6 Monate
- Geburt: STOP LMWH bei Einsetzen erster Wehen, Start pp so bald wie möglich
- Geburt + hohes VTE-Risiko (mechan. Klappe, VTE letzte 4W.):
Überbrückung mit UFH
Nagler M. Ther. Umsch 2016
Bates SM. Chest 2012
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Thrombophilieabklärung?
Empfehlungen nach SS-assoziierten VTE (Hormon-assoziiert)
• Nächste SS: LMWH (prophylaktisch-intermediäre Dosis) ganze SS und für 6
Wochen postpartal (ACCP, Evidenzgrad 2C)
• LMWH ausserhalb SS in erhöhter Dosierung in grösseren Risiken
• Keine Östrogenhaltigen Kontrazeptiva
Hätte sie APS (Rez. Aborte? IUFT? Autoimmunopathie? Atypische Thrombose?):
Dauer-AK diskutieren und nächste SS zusätzlich ASS
Hätte sie AT-Mangel (pos. Familienanamnese?):
Substitution peripartal in nächster SS
Keine Änderung dieser Empfehlung bei Thrombophilie
Thrombophilieabklärung meist nicht notwendig
Evtl. bei stark belasteter FA oder atypischen Thrombosen
Boehlen F. Schweiz Med Forum 2013
Bates SM. Chest 2012
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DOAK bei Frauen im gebährfähigen Alter
«Versehentliche» SS unter DOAK Was nun? ISTH-Guidance
DOAK sind Plazenta-gängig + unzureichendes Wissen bzgl Teratogenität
Streng kontraindiziert!
Aufklärung und konsequente Kontrazeption!
Sofortiger STOP des DOAK!
Wechsel auf LMWH therapeutisch
Nicht direktive Beratung
Keine medizinische Indikation für Interruptio Keine Hinweise auf hohes Embryopathierisiko
Bei fortgesetzter SSFrühe Sonografie: Fetus? Subchorionale/retroplazentare Blutung?
Fetales Monitoring:
- Detaillierte Sonografie 1. Trimester (11-13SSW plus 6)
- Detaillierte Sonografie Anomalien? und fetales EKG, cervikale Länge (18-23SSW)
- Regelmässiger Ultraschall (Wachstum? ZNS-Blutung? etc)
Meldung im ISTH Register!
Cohen H. JTH 2016
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DOAK und Kinderwunsch
ISTH-Guidance (Cohen H et al. 2016)
Begründung: VKA sicher teratogen, DOAK nicht sicher teratogen
DOAK Stop und Start Alternative präkonzeptionell
Variante 1: Vitamin K-Antagonisten und Wechsel auf LMWH vor der 6.SSW
Variante 2: LMWH
Desborough MJR. JTH 2016
Cohen H. JTH 2016
Beyer-Westendorf J. JTH 2016
Letter to the editor (Desborough MJR et al. 2016)
Variante 1: DOAK weiter (Apixaban) und Start LMWH vor der 6.SSW
Variante 2: LMWH schon präkonzeptionell
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Pregnancy outcome in patients exposed to DOAC – challenge of event reporting
Beyer-Westendorf J. JTH 2016
Quellen
Fallberichte n=15
Datenbank Hersteller n=83
BfArM n=13
EMA n=196
SmPC Edoxaban n=10
Literatur n=62
48.9% 22.6% 28.5%n=98
Spontanverläufe
7 anatom. Abnormalitäten
3 mgl. embryopathisch
= 2.2% vs. 7% VKA vs.
3.5% Allg. Bevölkerung
Kein Muster
Rivaroxaban
Mittlere Expositionsdauer
6.2 Wochen
Outcome Daten
nur von 58.8%
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Peripartale Hämorrhagie
Blutverlust in den ersten 24h pp
Vaginale Entbindung ≥ 500ml
Sectio ≥ 1000ml
Messung schwierig, selten durchgeführt
Blutverlust wird um 30-50% unterschätzt bei rein visueller Beurteilung
Main EK. Obstet Gynecol 2015
NOTFALL
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Say L. Lancet 2014
Mütterliche Todesursachen
WHO-Analyse
Abort
Hypertonie
Sepsis
Direkte Gründe
Indirekte Gründe
Embolie
Blutung
15%10%
2012 weltweit 78‘000 Todesfälle durch
postpartale Hämorrhagie
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Risikofaktoren
• Soziodemografisch: Alter ≥ 30; BMI >35
• Schwangerschaft-assoziiert:
Mehrlingsschwangerschaft, Multiparität, Frühgeburtlichkeit,
Fetale Makrosomie, Plazentastörungen (zB. placenta praevia, vorzeitige
Plazentalösung), Prä-/Eklampsie, HELLP, Blutung bei früherer Geburt,
Polyhydramnion etc.
• Chirurgisch: NF-Sectio, Episiotomie, Dammriss etc.
• Andere: Präpartale Hämorrhagie, VWS, Anämie <9g/dl, Fieber
Bei den meisten Frauen mit peripartaler Hämorrhagie ist kein RF identifizierbar
Abdul-Kadir R. Transfusion 2014
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Ursachensuche 4T
Tonus: Uterusatonie 70-90%
Trauma: Zervix, Vagina, Damm, Uterus 20%
Tissue: Plazentaretention, -rest 10%
Thrombin: Koagulopathien 1%
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Blutstillende Massnahmen
Notfall-Hysterektomie
Intervent. Radiologie Gefässembolisierung
Chirurgische MassnahmenKompressionsnähte, Naht Weichteilverletzung
Curettage, Ballonkatheter
Ligatur Uterusarterien
Nur in 50% der Fälle steht die Blutung
Michelet D. Gynecol Obstet Fertil 2015
Collins P. JTH 2016
Kein Goldstandard für Therapie der postpartalen Blutung
MedikamenteUterotonika
Hämostyptika
Blutprodukte
Manuelle MassnahmenUterusmassage
Bimanuelle Uteruskompression
Externe Aortenkompression
Kristalloide
Kolloide
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Labordiagnostik
• Quick
• aPTT
• Fibrinogen
• Faktor XIII
• Point of care Tests (POCT): zB ROTEM, TEG
Vorteile eines POCT-basierten Managements:
- schnell
- weniger Transfusionen
- weniger Transfusions-assoziierte Komplikationen
- besseres Patienten-Outcome
Koagulopathien entwickeln sich schnell Tests wiederholen!
Lier H. Hämostaseologie 2013
Nienaber U. Injury 2011
Schöchl H. Crit Care 2011
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POCT: ROTEM
Lier H. Hämostaseologie 2013
Hill JS. Anaesth Int Care 2012
Besonderheiten in SS
MCF + alpha-Winkel: grösser
CT: kürzer
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Task Force Essener Runde
Lier H. Hämostaseologie 2013
EXTEM (wie Quick):
Gerinnunsaktivierung durch TF.
F VII,X,V,II,I, Tc, Fibrinolyse
INTEM (wie aPTT):
Gerinnunsaktivierung durch
Kontaktphase.
F XII,XI,IX,VIII,X,V,II,I,
Tc, Fibrinolyse
FIBTEM (wie Fibrinogen):
Gerinnunsaktivierung wie EXTEM
F VII,X,V,II,I, Tc, Fibrinolyse
Keine Beurteilung möglich:
- Tc-Funktion
- VWF
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ROTEM basierte Therapie bei massiver Blutung
Lier H. Hämostaseologie 2013
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Schlembach D. SMF 2013
Weisung STZ: GME.FKM.017
Unterschiede zur PPH-Konsensus-Gruppe
(D-A-CH)
1.) Keine FFP
stattdessen Fibrinogen und PPSB
2.) Zielwert für Fibrinogen angegeben: >2.0 mg/dl
3.) Zielwerte für ROTEM angegeben
- FibTEM A10 7-11 mm
- EXTEM CT < 80 sec
- EXTEM A10 > 40 mm
- INTEM CT < 240 sec
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Hämostatische Medikamente: Tranexamsäure
Wirkmechanismus: Antifibrinolytikum
CRASH-2-Trial n=20‘211 mit akuter traumatischer BlutungInternational, multizentrisch, randomisiert, Placebo-kontrolliert
Dosis: Tranexsamsäure 1g über 10Minuten und nochmals 1g über 8h
CRASH-2 Collaborators. Lancet 2010 + 2011
Tranexamsäure
n=10’096
Placebo
n=10’115
RR (95% CI) P
Tod jeder Grund 1463 (14.5%) 1613 (16%) 0.91 (0.85-0.97) 0.0035
Tod durch Blutung 489 (4.9%) 574 (5.7%) 0.85 (0.76-0.96) 0.0077
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CRASH-2
Frühe Gabe entscheidend: Nur Subgruppe bei Gabe 0-3h profitiert
Sicherheit gegeben: Keine vermehrten vaskulären Komplikationen
Tod jeder Grund Subgruppen
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Tranexamsäure früh bei PPH
WOMAN-Trial n=20’060
International (21 Länder), multizentrisch (193 Spitäler), randomisiert, doppelblind, Placebo-
kontrolliert, 2010-2016
WOMAN Trial Collaborators. Lancet 2017
PPH 1g Tranexamsäure30 Min
Blutung
persistiert
1g Tranexamsäure
Blutung
Stop
Erneute
Blutung
24h
1g Tranexamsäure
Standardtherapie nach
lokalem Algorithmus
zB Transfusionen
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WOMAN-Trial ResultateTranexamsäure
n=10’036
Placebo
n=9985
RR (95%CI) P
Tod durch Blutung 155 (1.5%) 191 (1.9%) 0.81 (0.65-1.00) 0.045
Tod durch Blutung
Therapie 0-3h pp
89 (1.2%) 127 (1.7%) 0.69 (0.52-0.91) 0.008
Hysterektomie 358 (3.6%) 351 (3.5%) 1.02 (0.88-1.07) 0.840
Tod jeder Grund o.
Hysterektomie
534 (5.3%) 546 (5.5%) 0.97 (0.87-1.09) 0.65
Tod durch Blutung Subgruppen
WOMAN Trial Collaborators. Lancet 2017
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WOMAN-Trial führte zu einem priorisierten Update der WHO-Empfehlungen
2017
«Early use of intravenous tranexamic acid (within 3 hours of birth)
in addition to standard care is recommended for women with
clinically diagnosed postpartum haemorrhage following vaginal birth
or caesarean section.«
(Strong recommendation, moderate quality of evidence)
WHO recommendation on tranexamic acid for the
treatment of postpartum haemorrhage. Geneva:
WHO 2017
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Hämostatische Medikamente
Fibrinogen (Haemocomplettan®)• Sinkt als erster Gerinnungsfaktor, ab 1.5L Blutverlust
• FIBTEM A10 <7mm (andere Autoren <15mm), EXTEM A10 < 40mm
• Fibrinogen <1.0g/L kritischer Wert, bei massiver Blutung <2.0g/L
• Dosis: 2-4g
PPSB• Massivtransfusion, zusätzlich zu FFP/Fibrinogen
• EXTEM CT >80 sec verlängert (Quick tief)
• Dosis: 1000-2500IU (25IU/kg KG)
Kozek-Langenecker SA. Eur J Anaesthesiol 2013
Kozek-Langenecker SA. Eur J Anaesthesiol 2016
Schlembach D. Geburtsh Frauenheilk 2018
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Hämostatische Medikamente
Rekombinanter Faktor VIIa - rFVIIa – (NovoSeven®)• Nutzen, Timing, Dosis 90µg/kg vs. 60µg/kg, Sicherheit unklar
• Keine prospektiven randomisierten Studien
• Off-label
• Ultima ratio
• Aktivierter Gerinnungsfaktor
Anwendung von Faktor VIIa kontrovers
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Hämostatische Medikamente
Faktor XIII (Fibrogammin®)• Hoher Blutverlust (≥60% Blutvolumen), Massivtransfusion, sinkt spät
• EXTEM/INTEM MCF<40mm, CT normal
• EXTEM CLI60 >12%, APTEM CLI60 >10%, XIII CLI60 <10%
• Dosis:1250 IU (15-20IU/kg KG), 1-2x
DDAVP (Octostim®, Minirin®)• Keine verlässlichen Daten für die generelle Anwendung
• Nützlich bei Thrombozytenfunktionsstörungen, VWS
• Muss bei Blutung mit Tranexamsäure kombiniert werden
• Dosis 0.3µg/kg KG über 40 Minuten iv
Keine Antithrombin während der Blutung!
Kein Heparin während der Blutung!
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Management Protokoll: single-center study
Colucci G. Clin Appl Thromb/Hemost 2018
Historische Kohorte 1
n = 20
36 Monate
2005-2007
Historische Kohorte 2
n = 27
27 Monate
2008-2010
Studien Kohorte 3
n = 27
33 Monate
2010-2012
Hausinterne Leitlinie
low dose
rFVIIa 60μg/kg(nach 8Ec, 4FFP)
Kein Standardisiertes
BehandlungsprotokollStandardisiertes
Behandlungsprotokoll
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Standardisierte Management Protokolle
Colucci G. Clin Appl Thromb/Hemost 2018
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Resultate
Kohorte 1 Kohorte 2 Kohorte 3 P
Blutverlust (L) Median (IQR) 4.5 (3.0-5.5) 6.0 (3.0-6.5) 3.0 (2.0-4.0) 0.004
Erythrozyten Median (IQR) 12 (8-16) 12 (6-16) 6 (3-9) 0.007
Thrombozyten Median (IQR) 2 (1-3) 1 (0-2) 1 (0-1) 0.020
FFP Median (IQR) 10 (7-13) 10 (4-12) 5 (2-8) 0.004
Hysterektomie n= 5 (25%) 10 (37%) 1 (3.7%) 0.12
Tranexamsäure n= 5 (25%) 17 (63%) 27 (100%) <0.001
Fibrinogen n= 1 (5%) 2 (7%) 20 (74%) <0.001
rFVIIa n= 20 (100%) 15 (55%) 14 (52%) 0.18
Gefässligatur n= 0 1 (3.7%) 1 (3.7) 0.687
Gefässembolisation n= 1 (5%) 0 4 (15%) 0.092
Blutungszeit vor rFVII
(Minuten) Median (IQR)
328 (151-640) 190 (150-240) 135 (108-173) 0.021
Colucci G. Clin Appl Thromb/Hemost 2018
Fazit: Algorithmus ist effizient trotz Unklarheit welches Element entscheidend ist
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Wenn die Blutung steht
Hohes Thromboembolierisiko
• Thromboseprophylaxe innerhalb von 24h
• Meist erworbener Antithrombin-Mangel AT-Messung
Substitution erwägen bei Werten <40-50%
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Fazit und was Sie nicht vergessen dürfen
• VTE –Therapie mit LMWH bei Schwangeren weiter Standard
• Empfehlungen meist extrapoliert aus Nicht-Schwangeren
Kollektiven
• Keine DOAK in der Schwangerschaft
Falls es passiert, Eingabe in ISTH-Register
• Peripartale Hämorrhagie Behandlung nach Guideline-adaptierten
internen Algorithmen
• Tranexamsäure immer und früh