ИНТЕРЛЕЙКИНЫ 12 И 23 – МИШЕНИ В ЛЕЧЕНИИ ПСОРИАТИЧЕСКОГО

АРТРИТА

Мазуров В.И.

PHRU/STE/1017/0005

Настоящим лектор подтверждает, что он(а) получает гонорары за консультационные услуги в области научной и педагогической деятельности (образовательные услуги, научные статьи, участие в экспертных советах, участие в исследованиях и др.) от следующих компаний: Novartis, MSD, Abbvie, Celgene,Janssen.

Мнение автора может не совпадать с мнением компании Janssen

Данная презентация поддерживается компанией Janssen.

Раскрытие информации о потенциальном конфликте интересов

Представлена только информация в рамках зарегистрированных в РФ показаний

Мазуров В.И.

Президент Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, Первый вице-президент

Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России», Главный внештатный специалист

терапевт Комитета по здравоохранению СПб, Главный внештатный ревматолог Северо-Западного федерального

округа, Заслуженный деятель науки РФ, академик РАН, д.м.н., профессор

ПСОРИАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ -

входит в группу серонегативных спондилоартритов – заболеваний, характеризующихся:

• частым поражением крестцово-подвздошных сочленений

• асимметричным поражением суставов

• поражением позвоночника

• отсутствием РФ в сыворотке крови

• тенденцией к семейной агрегации

• ассоциацией с HLA-B27

.Клинические рекомендации Псориатический артрит, 2016 г Электронный ресурс 09.08.2016 http://cr.rosminzdrav.ru/schema.html?id=176#/text

Спондилоартриты • Спондилоартриты (СпА) – группа воспалительных ревматических заболеваний, поражающих

позвоночник, периферические суставы, связки и сухожилия1

• Два основных клинических типа СпА– преимущественно осевой спондилоартрит или аксиальный

спондилоартрит (аксСпА) и СпА с преимущественно периферическими проявлениями1,2

• У 20-40% пациентов имеются клинические признаки двух типов СпА3

3. Sieper J, Braun J. Ankylosing Spondylitis in Clinical Practice. Springer-Verlag London Limited, 2014 4. Адаптировано из Sieper J, Braun J. Ankylosing Spondylitis in Clinical Practice. Springer-Verlag London Limited, 2014:6-7

СпА преимущественно с периферическими проявлениями

(Симптомы затрагивают преимущественно

периферические суставы) • Псориатический артрит • Реактивный артрит • Артрит, сопровождающий ВЗК • Недифференцированный СпА

Спондилоартриты4

Преимущественно аксиальный спондилоартрит (аксСпА)

(Симптомы затрагивают преимущественно

позвоночник)

• Анкилозирующий спондилит (АС)

• аксСпА без рентгенологических признаков АС (нерентгенографический аксСпА)

1. Veale DJ, Fitzgerald O. Clin Exp Rheumatol. 2002;20(Suppl 28):S27-33. 2. Anandarajah AP, Ritchlin CT. Curr Opin Rheumatol. 2004;16:338-43. 3. Gladman DD, et al. Hum Immunol. 2001;62:1239-44. 4. Korendowych E, et al. J Rheumatol. 2003;30:96-101. 5. Gladman DD, et al. Hum Immunol. 1999;60:259-61. 6. Rahman P, et al . J Rheumatol. 2009; 36: 137-40.

Псориатический артрит – полигенное заболевание

• Генные локусы MHC, ассоциированные с псориатическим артритом:1-4

– МНС 1ого класса (HLA-B13, B17, B27, B38, B39, B57, Cw6)

– МНС 2ого класса (DR4)

• HLA-Cw6 ассоциирован с ранним началом заболевания5

• HLA-B27, B39 и TNF-a-308 аллели ассоциированы с прогрессированием заболевания2,4

• Полиморфизм гена рецептора к IL-23 (IL-23R) ассоциирован с развитием псориатического артрита 6

Различные цитокины участвуют в развитии

симптомов ПсА

1. Van Kuijk A & Tak P. Curr Rheumatol Rep 2011;13:353–59; 2. Ritchlin C, et al. J Rheumatol 1998;25(8):1544–552; 3. Menon B, et al. Arthritis Rheumatol 2014;66:1272–281; 4. Celis R, et al. Arthritis Res Ther 2012;14:R93; 5. Spadaro A, et al. Ann Rheum Dis 2002;6:174–76; 6. Molteni S & Reali E. Psoriasis: Targets and Therapy 2012;2:55–66; 7. Lee E, et al. J Exp Med 2004;199(1):125–30; 8.

Lowes M, et al. J Invest Dermatol 2008;128:1207–211; 9. Yao Y, et al. PLoS One 2008;3:e2737; 10. Siegel E, et al. Curr Opin Rheumatol 2015;27:111–17; 11. Lories R, et al. J Clin Invest 2005;115:1571–579; 12. Ebihara S, et al. Autoimmunity 2015;29:1–8; 13. Ruutu, et al. Arthritis Rheum 2012;64(7);2211–222; 14. Sherlock J, et al. Nat Med 2012;18:1069–77; 15. Yamamoto M, et al. J Invest Dermatol 2015;135:445–53; 16.

Reinhardt A, et al. Arthritis Rheumatol 2016;68(10):2476–86; 17. Taylan A, et al. Rheumatol Int 2012;32:2511; 18. Limon-Camacho L, et al. J Rheumatol 2012;39:830–35; 19. Kyriakou A, et al. Sci World J 2014;Article ID 508178.

Дактилиты10,12,15

Псориаз ногтей19

Болезненность и отёчность суставов1-6

Спондилит17,18

Энтезиты10-16

IL-17 IL-23

TNF-a

IL-17 TNF-a

IL-6 IL-8

IL-12 IL-17

IL-22 IL-23 IFN-

TNF-a

TNF-a

IL-6 IL-17

TNF-a IL-23

Кожные проявления7-9

IL-17 IL-22 IFN-

IFN-a TNF-a IL-23

Нарушение третичной структуры HLA-B27 может привести к активации врожденного иммунитета

Макрофаг

TH1 лимфоцит

Материалы публикуются с разрешения Колберт с соавт.

BiP, белок, связывающий иммуноглобулины; ЭС, эндоплазматическая сеть; TLR, Toll-подобный рецептор; UPR, рецептор несворачиваемого белка;

XBP, X-box-связывающий белок.

Colbert RA et al. Prion. 2009;3(1):15-26.

Нарушение третичной

структуры

HLA-B27

ИФН

Воспаление

UPR

ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-1

XBP1s

ИЛ-17

Агонисты TLR

TH17 лимфоцит ИЛ-23

ИЛ-12

BiP ЭС

XBP1s

67

TH17 лимфоцит

ИФН, интерферон; ИЛ, интерлейкин; TGF, трансформирующий фактор роста; TH, Т-хелперы; ФНО, фактор некроза опухоли.

1. Raychaudhuri SP. Clin Rev Allergy Immunol. 2013;44(2):183-193. 2. Miossec P, Kolls JK. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(10):763-776.

3. Smith JA, Colbert RA. Arthritis Rheumatol. 2014;66(2):231-241. 4. Palmer MT, Weaver CT. Nature. 2007;448(7152):416-418. 5. Suzuki E et al.

Autoimmun Rev. 2014;13(4-5):496-502.

CD4+

T лимфоцит Костная

эрозия

Синовиит

Энтезит

Разрушение

хрящевой ткани

Остео-

пролиферация

ИЛ-12

Макрофаги

Дендритная

клетка

TGF-β

ИЛ-23

ИЛ-6

ИЛ-1

ФНО-α

ФНО-α

ИЛ-22

TH1 лимфоцит

ИФН-γ

Кожные

поражения

ИЛ-21 ИЛ-17

8

Цитокины, участвующие в патогенезе ПСА1–5

IL12 IL23

Спектр влияния ИЛ-12 и ИЛ-23 на эффекторные клетки

Benson JM, et al. MAbs. 2011 Nov-Dec;3(6):535-45. doi: 10.4161/mabs.3.6.17815.

• Вазодилатация • Неоваскуляризация

• Клеточный иммунитет

• Активация эндотелиальных клеток

• Вазодилатация • Неоваскуляризация • Клеточный иммунитет • Приток нейтрофилов/Т-

клеток

• Активация клеточного иммунитета

• Ремоделирование тканей

• Клеточный иммунитет • Антитело-

опосредованный иммунитет

• Клеточный иммунитет • Активация лимфоцитов

• Антиген специфичная клеточная цитотоксичночть

• Ремоделирование тканей

• Апоптоз • Активация

клеточного иммунитета

ILC – innate lymphoid cells (естественные лимфоидные клетки)

2.Ruderman EM, Tambar S. Psoriatic arthritis: prevalence, diagnosis, and review of therapy for the dermatologist. Dermatol Clin. 2004;22:477–486

Патогенез ПсА

ФНО-a защитные функции

Индуцирует воспаление при псориазе

Участвует в

угнетении

онкогенеза

Участвует в

защите от

вирусных и

бактериальных

инфекций

Участвует в стимуляции

клеток иммунной

системы

1Tumor necrosis factor blockade and the risk of viral infection, Nat Rev Rheumatol. 2010 March ; 6(3): 165–174

ИЛ-12 и ИЛ-23 - регуляторные цитокины, запускающие дифференцировку T-хелперов и секрецию эффекторных провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИФН-гамма, ИЛ-17

и др.)

Провоцирующий фактор

Секреция ИЛ 12 и ИЛ-23 дендритными клетками

Дифференцировка и деление Th-1 и Th-17 и

секреция цитокинов

Воспаление, формирование псориатической

бляшки

INF- интерферон, TNF – фактор некроза опухоли 1. Gately MK, et al. Annu Rev Immunol. 1998;16:495-521. 2. Wilson NJ, et al. Nat Immunol.2007;8(9):9507.3. Nickoloff BJ, Nestle FO. J Clin Invest. 2004;113(12):1664-75. 4. Nestle FO et al. J Invest Dermatol. 2004; 123:xiv-xxv.

Ингибиторы ИЛ-12/23

Ключевые цитокины в патогенезе псориатического артрита по результатам экспериментальных данных

Ключевые Т-клеточные цитокины, характерные для реакций врожденного иммунитета при псориазе и

псориатическом артрите, находятся в синергии с ФНО.

IFN-ɣ, IL-17, IL-22

TNF

Синергизм

Патологические реакции , контролируемые T-клеточным звеном на фоне аномально усиленного врожденного иммунного фенотипа.

Ключевые цитокины

ФНО потенцирует эффект ключевых цитокинов

ГИПОТЕЗА: При псориазе и псориатическом артрите синергестическое взаимодействие ФНО с ключевыми цитокинами служит причиной патологических реакций , контролируемых T-клеточным звеном ,аномально усиленный врожденный иммуный фенотип является благоприятным фоном .

Satveer K. Mahil & Francesca Capon& Jonathan N. Barker; Semin Immunopathol (2016) 38:11–27 DOI 10.1007/s00281-015-0539-8

Псориатический артрит – костный метаболизм

Moноциты экспрессируют OSCAR рецептор , который в присутствии ФНО-a усиливает дифференцировку остеокластов

RANKL на поверхности Th17 клеток, стромальных клеток костного мозга и синовиоцитов типа В

Th17 клетки продуцируют IL-17 , что ведет к экспрессии RANKL на синовиоцитах.

Barnas et al., Rheum Dis Clin N Am 41 (2015) 643–663

Остеобласты дифференциироуются из мезенхимальных предшественников. Дифференциация подвержена влиянию склеростина, DKK-1 (Dickkopf-related protein 1 (), вырабатываемый остеоцитами, а также ФНО a.

Диффренциация и активация остекластов происходит путем связывания RANK с RANKL , а также через продукцию синовиоцитами M-CSF.

Псориатический артрит – костный метаболизм

Barnas et al., Rheum Dis Clin N Am 41 (2015) 643–663

R. K. Sivamani, et al.Clinic Rev Allerg Immunol (2013) 44:121–140 DOI 10.1007/s12016-012-8301-7

Точки приложения ГИБП

Устекинумаб (Стелара®)

Структура

• Полноразмерное человеческое моноклональное антитело

Мишень

• Субъединица p40 ИЛ-12 и ИЛ-23

Механизм действия

• Предотвращает связывание ИЛ-12 и ИЛ-23 с ИЛ-12Rβ1 рецепторами на поверхности иммунной клетки

• Предотвращает ИЛ-12- и ИЛ-23-опосредованную активацию и дифференциацию CD4+ T-клеток, прерывает передачу сигнала и каскад провоспалительных цитокинов, обуславливающий псориатический процесс

Показания к применению

• Средняя или тяжелая степень бляшечного псориаза

• Активный псориатический артрит (в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом )

Дозы: исходно - 45 мг подкожно, вторая инъкция через.4 недели, а затем через каждые 12 недель ( в течение второго года и далее вводится по 4 инъекции в год)

Человеческое анти-p40 МАТ

Устекинумаб. Инструкция по применению.

Новые мишени и таргетные препараты

Блокаторы ИЛ-17

Secukinumab – антитело идентичное человеческому, блокада IL-17A

Ixekizumab* – гуманизированное антитело – блокада IL-17A

Brodalumab* – гуманизированное антитело – блокада IL-17RA

Цель – растворимый цитокин (IL-17A)

Блокада цепочки IL-17RA рецептора IL-17 на поверхности клетки

Блокаторы IL-12/23 Ustekinumab

Блокаторы IL-23 Guselkumab* Tildrakizumab*

1. Gately MK, et al. Annu Rev Immunol. 1998;16:495-521. 2. Wilson NJ, et al. Nat Immunol. 2007;8(9):950-7. 3. Nickoloff BJ, Nestle FO. J Clin Invest. 2004;113(12):1664-75. 4. Nestle FO et al. J Invest Dermatol. 2004; 123:xiv-xxv.

ФНО-a IFN-

ФНО-a ИЛ-17 ИЛ-22

T-клетка

Прерывает передачу провоспалительного

сигнала клетками Th1 и Th17

ИЛ-12 и ИЛ-23 являются ключевыми

регуляторными цитокинами, участвующими в регуляции Т-клеточного ответа и аутоиммунном воспалении при псориазе и псориатическом артрите

T-хелпер 1

T-хелпер 17

Снижает секрецию провоспалительных

цитокинов (ФНОа, ИЛ17, ИФНгамма, ИЛ-22 и другие)

Механизмы действия Устекинумаба

Блокируя сразу два ключевых регуляторных цитокина (ИЛ 12,23), Стелара® снижает секрецию провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-17, ИФН-гамма, ИЛ-22), тем самым

останавливая каскад воспалительных эффектов в коже, суставах и мягких тканях

Заключение

– ФНО –а при ПсА играет важную роль в воспалении

суставов, деструкции костной ткани, формировании псориатических поражений кожи.

– В патогенезе ПсА важное место занимает ИЛ-17, ингибирующий костеобразование и играющий важную роль в формировании кожных поражений при ПСА

– ИЛ-12 и ИЛ-23 – регуляторные цитокины, выделяемые дендритными клетками и запускающие активацию Т-хелперов и секрецию ими эффекторных провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИФН-гамма, ИЛ-17 и пр.)

Спасибо за внимание!