«Эрозивный артрит: две стороны отдной...

«Эрозивный артрит: две стороны одной медали»

Д.м.н. профессор А.Р.Бабаева Главный специалист-ревматолог ЮФО

Санкт-Петербург

02.11.2018

Дисклеймер

• Данная презентация подготовлена при поддержке компании «Пфайзер»

Лучшие моменты в жизни связаны с движением

(EULAR/ACR), «РМЗ —группа

заболеваний, которые обычно

поражают суставы, а также др. органы

человека. Развитие РМЗ связано с

патологией иммунной системы,

воспалением, инфекцией, приводящими к

болям и прогрессирующему нарушению

функции суставов, мышц, костей и

внутренних органов. РМЗ могут вызывать

развитие инвалидности, нарушение качества

и снижение продолжительности жизни»

Эрозивный артрит: что это такое

Эрозивный артрит — это , как правило, иммуно-воспалительный процесс с необратимыми изменениями в суставах. Эрозии возникают : -при ревматоидном артрите, -псориатической артропатии

Сустав, пораженный

ревматоидным артритом НОРМА РА

Синовиальная мембрана

Хрящ

Капсула

Сино- виаль- ная жидкость

Воспаленная синовиальная мембрана

Пан- нус

Основные типы клеток:

T -лимфоциты макрофаги

Второстепенные типы клеток:

фибробласты плазматические эндотелиальные дендритные

Основной тип клеток: нейтрофилы

По Feldmann et al, Annu Rev Immunol 1996; 14: 397

Истончение хряща

Паннус

Синовиальная

оболочка

Энтезисы

Кожа

Кость

Обзор хронического воспаления и повреждения тканей

при ПСА

Синовиальная оболочка

Повышение уровня цитокинов

Активация иммунных клеток

Цитокины

Тканевые клетки (синовиоциты, кератиноциты)

Дендритные

клетки

Th1

Th17

В каждой из вовлеченных тканей интерактивная сеть резидентных клеток, иммунных клеток и

цитокинов способствует инициированию и поддержанию воспалительных проявлений

Псориатический артрит-один из самых резистентных к лечению артритов

ПсА- хроническое прогрессирующее заболевание из группы спондилоартритов, возникновение которого ассоциировано с псориазом.

Патологический процесс при этом проявляется в виде эрозивного артрита, энтезита, внутрисуставного остеолиза и спондилоартрита.

При дебюте артрита в отсутствие кожного синдрома часто возникают сложности с верификацией диагноза.

Клинические форма

ПсА

Основная характеристика

Дистальная

Преимущественное поражение ДМФС кистей и стоп

(изолированное 5%), чаще с другими суставами (с другими

формами).

Асимметричный моно-

/олигоартрит

До 70%. Обычно коленные, л/зап, г/ст, локтевые и ПМФС

кистей и стоп, ПяФС, ПлФС. Общее ЧПС ≤ 4 (до 70%).

Ревматоидоподобный Симметричный полиартрит. 15-20% пациентов ПсА ≥ 5

суставов.

ПсСп изолированный

или с периферическим

артритом

Восталительное поражение суставов осевого скелета (КПС,

позвоночник) как при АС (до 50%), в сочетании с

периферическим артритом. Редко (2-4%) изолированный

спондилит.

Мутилирующий

артрит-

Редко (5%). Распространенная резорбция (остеолиз):

укороченный, телескопический палец, разнонаправленняе

подвывихи.

Локальный (ограниченный остеолиз суставных поверхностей может развиваться

при всех вариантах

КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ПСОРИАТИЧЕСКОГО АРТРИТА

Часто поражаются дистальные

межфаланговые кистей и стоп

ПсА: асимметричный моно-олигоартрит.

ПсА: изолированное поражение суставов (рПсА, длительность 8 мес.)

ПсА: осевое поражение суставов

Периферический артрит при ПсА (длительность – 6 месяцев).

ПсА: симметричный полиартрит,

(ревматоидоподобная форма).

12

ПсА: поражение кожи и ногтей

Классификационные критерии ПсА CASPAR

Чтобы соответствовать критериям СASPAR пациенты должны иметь признаки воспалительного заболевания суставов (артрит, спондилит, энтезит) и 3 или более баллов из следующих 5 категорий. 1. Псориаз

псориаз в момент осмотра

псориаз в анамнезе

семейный анамнез псориаза

2

1

1

2. Псориатическая дистрофия ногтей

точечные вдавления, онихолизис, гиперкератоз

1

3. Отрицательный ревматоидный фактор (кроме латекс теста) 1

4. Дактилит

припухлость всего пальца в момент осмотра

дактилит в анамнезе

1

1

5. Рентгенологические признаки внесуставной костной пролиферации по типу краевых разрастаний (кроме остеофитов) на рентгенограммах кистей и стоп

1

Taylor WJ, Gladman DD, Helliwell PS, et al. Arthritis Rheum. 2006; 54:2665-2673.

При аутоиммунных воспалительных заболеваниях суставов баланс анти- и провоспалительных цитокинов нарушен 2

1. Fitzgerald O, Winchester R. Arthritis Res Ther. 2009;11(1):214; 2. Mease PJ, Armstrong AW. Drugs. 2014;74(4):423‒41; 3. Fiocco U, et al. Arthritis Res Ther. 2010;12(4):R148; 4. Fitzgerald O. In: Firestein GS et al, eds. Kelley's Textbook of Rheumatology, 9th ed. 2013;10:1232‒50; 5. Spadaro A, et al. Ann Rheum Dis. 2002;61(2):174‒6; 6. Mortezavi M, Ritchlin C. Discov Med. 2015;20(110):169-75; 7. Kundu-Raychaudhuri S, et al. Cytokine. 2016;79:45‒51; 8. Johnson SR, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64(5):770‒2; 9. Cantini F, et al. Int J Rheum Dis. 2010;13(4):300‒17; 10. Belasco J, et al. Arthritis Rheumatol. 2015;67(4):934‒44. 11. Celis et al. Arthritis Research & Therapy 2012, 14:R93.

Нарушение баланса анти- и провоспалительных цитокинов приводит к воспалению синовиальной оболочки, кости кожи, энтезисов и развитию хронического специфического аутоиммунного

воспаления 1,2

Гомеостаз

Fitzgerald 2009/Pg 5/Col 1/Para 2/Line 1-4

Mease 2014/Pg 3/Col 1/Para 3/Line 1-9 and 15-16

Mease 2014/Pg 3/Col 2/Para 2/Line 1-15

Mease 2014/Pg 3/Col 2/Para 2/Line 11

Spadaro 2002/Pg 2/Col 2/Para 2/Line 2-3

Belasco 2015/Pg7/Figure 4

Cantini 2010/301/col2/para6/ln3-13

Fiocco2010/pg5/table2

Kundu-Raychaundhuri 2016/abstract/concludions

Mortezavi/pg2/para5

Fiocco2010/pg5/table2

Johnson 2005/Pg1/Col1/Para 1/Line 5-7

Mease 2014/Pg 3/Col 1/Para 3/Line 1-9 and 15-16



ПСА, РА

Celis 2012/Pg 1/abstract/results/line2-3

Провоспалительные цитокины

Противовоспалительные цитокины

Преимущественно противовоспалительные цитокины:

IL-1Ra,5 IL-4,5 IL-10,5 TGFβ11, IL-133,5

Преимущественно провоспалительные цитокины : IL-110, IL-29, IL-63, IL-83, IL-97, IL-123, IL-151,

IL-173, IL-183, IL-213, IL-226, IL-232, IFN-γ3, IFN-α3, TNF3

•

Адаптировано из Nestle F et al. N Engl J Med. 2009;361:496–509; Kopf M et al. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:703–18; Garber K. Nat Biotechnol. 2011;29:563–6; Ouyang W. Immunity. 2008;28:454-67.

ИЛ-17A

ИЛ -17F

Th17 клетка Клетка-мишень

ИЛ23

Ингибитор ИЛ-

12/23

(Устекинумаб)

Увеличение специфичности ингибирования

ИЛ12

Th1 клетка

Цитокиновый

рецептор

Активированная

дендритная клетка

ИЛ-22

Ингибиторы

ФНО-а

Этанерцепт и

др.

ФНО-а

Киназные ингибиторы

Тофацитиниб

Ингибиторы ФДЭ4

Апремиласт

Ингибиторы рецептора к ИЛ-17

Бродалумаб

Ингибиторы ИЛ-17A Секукинумаб

и др.

ФНО-α можно сравнить с фишкой домино, заставляющей падать одну за другой остальные фишки, что и происходит в цепной воспалительной реакции. ИЛ-17А в , основном, проявляет свое действие в тканях, находится в синергизме с ФНОа и находится во взаимосвязи с ним, но не всегда блокада ФНОа снижает концентрацию ИЛ-17 и, наоборот….

Цитокиновая ось при СпА отличается от таковой при РА: ключевые цитокины воспаления-ФНОа, ИЛ12/23, Ил-17А

ПсА – хроническое прогрессирующее заболевание: эрозии могут возникать очень

быстро

Эрозии были выявлены у 47% пациентов, несмотря

на клиническое улучшение1

2 года

10 года

у 58% пациентов имелось >5 деформированных суставов3

симптомы

у 25-27% пациентов наблюдалась 1 или более

эрозий1,2

ПсА может протекать как в варианте медленно прогрессирующего поражения суставов, так и быстро прогрессирующих артритов4

ПсА=псориатический артрит. 1. Kane D et al. Rheumatology 2003;42(12):1460-1468. 2. Coates LC et al. Lancet 2015;386:2489-2498. 3. Gladman DD. Baillieres Clin Rheumatol. 1994;8(2):379-394. 4. Chang CA et al. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(10):588-598.

Что следует знать ревматологу о ПсА?

• У 26% больных артрит возникает до

псориаза или одновременно с ним

• Псориаз в скрытых областях

• Небольшая площадь поражения

• Псориаз ногтей

• Семейный анамнез

Диагностика раннего ПсА

Клинические проявления раннего ПсА могут быть недостаточно явными и протекать субклинически:

Бессимптомные МРТ изменения суставов кистей

были выявлены у 68% больных псориазом (Acta Derm Venereol 1998;78:463-5)

Бессимптомные энтезиты н/конечностей по УЗИ –

достоверно чаще встречались при псориазе по

сравнению с контролем (Gisondi P. et al. ANN Rheum Dis 2008;67:26-30)

• клинический осмотр

• инструментальное обследование:

рентгенография, МРТ, УЗИ, сцинтиграфия

8

Диагностика ПсА: общие принципы

Helliwell PS & Taylor WJ. Ann Rheum Dis 2005;64(2:ii)3-8

Fitzgerald “Psoriatic Arthritis” in Kelley’s Textbook of Rheumatology, 2009

*Низкое содержание ревматоидного фактора и антител к цитруллинированному белку может наблюдаться у 5-16% пациентов;

**В меньшей степени, чем при ревматоидном артрите;

***Заболевания позвоночника встречаются у 40-70% пациентов с псориатическим артритом

Клинические

признаки

Лабораторные

признаки

Инструментальные

признаки (Rg, МРТ,

УЗИ суставов и

энтезисов)

• Псориаз кожи и

ногтей

• Периферический

артрит

• Артрит ДМФ

суставов

• Дактилит

• Энтезит

• Спондилит

• Мутилирующий

артрит

• РФ и АЦЦП

отрицательные*

• Повышение

белков

острофазового

ответа**

• HLAB27+/-

• Внесуставные эрозии и резорбция

• Сужение суставной щели/ вовлеченность области энтезисов

• Костная пролиферация

• Синдесмофиты***

• Сакроилеит***

• Отек костного мозга

• Теносиновит

Трудности клинической дифференциальной

диагностики ПсА и РА.

STIR

COR

L

Ранний РА

(длительность 4 месяца)

Ранний ПсА,

ревматоидоподобная форма

(длительность 8 месяцев)

Ранняя диагностика ПсА: взаимодействие дерматологов и ревматологов

Пациент с псориазом,

обратившийся к дерматологу

Скринирующий опросник для

выявления ПсА

Осмотр ревматолога (клиника

ранних артритов)

Совместная выработка терапевтической

стратегии в зависимости от выраженности

клинических проявлений

Терапевт Психо-

невролог

Положительный ответ

пациент пациент

PСA RA

Периферический артрит чаще ассиметричный симметричный

Сакроилеит ассиметричный нет

Скованность Утром и при длительной неподвижности

Утром и при длительной неподвижности

Женщины:мужчины 1:1 3:1

Энтезиты да Не характерны

Высокие титры РФ нет да

HLA -ассоциации B08, B27, B38, B39, C06

DR4

Поражение ногтей да Не характерны

Псориаз Да/часто редко

ПСА и РА : основная дифференциальная диагностика

1. Gottlieb A, et al. J Am Acad Dermatol. 2008;58:851‒64; 2. Ritchlin CT, et al. N Engl J Med. 2017;376(10):957‒70; 3. FitzGerald O, et al. Arthritis Res Ther. 2015;17:115. Table adapted from Gottlieb A, et al. J Am Acad Dermatol. 2008;58:851‒64.

DIP, distal interphalangeal; HLA, human leukocyte antigen; PsA, psoriatic arthritis..

ПСA имеет большую тенденцию к асимметричной олигоартикулярной вовлеченности, вовлечению дистальных пальцевых фаланг и спондилоартриту с дополнительными особенностями, такими как псориаз, энтезиты, дактилиты и

заболевание ногтей2,3

Gottlieb2008/Table4

Ritchlin2017/961/col1/ln1-10 FitzGerald2015/pg3/col1/para1/ln5-12

Резюме ключевых различий в ПСА и РА

Типичные особенности ПСА1

Клинико-анатомические

особенности

Типичные особенности РA1

• Дистальные суставы кисти • Олигоартрит • Частая асимметричность

поражения • Аксиальные поражения и

сакроилеит у 50% пац. • Вовлечение энтезисов

• Межфаланговые суставы и суставы кисти

• Полиартрит • Преимущественно

симметричное поражение

Генетика • HLA-Cw6 и -B27 • избыточна я экспрессия

IL-23 -рецепторов

• HLA-DR4

Патогенез

• Отсутствие или низкий титр циркулирующих аутоантител РФ/АЦЦП

• Преобладание Т-лимфоцитов • Ключевые цитокины: ФНОа,

ИЛ-17, Ил-22, ИЛ 12/23

• Циркулирующие аутоантитела РФ / AЦЦП

• Инфильтрация Т и В лимфоцитами

• Ключевые цитокины: ФНОа, Ил-6, Ил-1, , IL-2, IL-15, IFNy

Veale2015/table 1

1. Veale DJ and Fearon U. RMD Open 20152015;1:e000025. doi:10.1136/rmdopen-2014-000025.

ACPA, anticitrullinated protein antibodies; DIP, distal interphalangeal; HLA, human leucocyte antigen; IL, interleukin; MCP, metacarpophalangeal; PsA, psoriatic arthritis; RF, rheumatoid factor; TNF, tumour necrosis factor.

Новые аспекты лечения РА в 2016-2017 г ( ACR/EULAR)

• Комбинированная терапия традиционными сБПРП более не является настоятельно рекомендованной

• В настоящее время настоятельно рекомендуется применять глюкокортикоиды при начале терапии любым сБПРП (лучше краткосрочно, чем в низкой дозе)

• Применение ингибиторов Янус-киназы рекомендуется после неудовлетворительного ответа на терапию MTX (фаза 1), хотя в современной практике применяют бБПРП . Ингибиторы Янус-киназы также были одобрены в ЕС.

• Новые ингибиторы ИЛ-6, упоминавшиеся ранее (1 одобрен)

• Имеются более четкие указания о необходимости уменьшения дозы или увеличения интервала при достижении терапевтической цели

• Фармакоэкономические аспекты терапии

ACR (American College of Rheumatology – Американская коллегия ревматологов); бБПРП – биологический базовый противоревматический препарат, модифицирующий течение болезни; тсБПРП – традиционный синтетический базовый противоревматический препарат, модифицирующий течение болезни; EULAR (European League Against Rheumatism – Европейская лига по борьбе с ревматизмом); ИЛ-6 – интерлейкин-6; MTX (methotrexate – метотрексат)

3 ключевых события 2015 г., которые изменили подход к терапии пациентов с псориатическим

артритом

Адаптировано из Ignazio Olivieri and Salvatore D’Angelo PSORIATIC ARTHRITIS IN 2015 Advancement continues in imaging, tight control and new drugs. NATURE REVIEWS. RHEUMATOLOGY VOLUME 12. FEBRUARY 2016

Устекинумаб ИЛ 12/23

иФДЭ-4 Апремиласт

Основные международные и Российские рекомендации по

лечению ПсА

• GRAPPA 20151

• EULAR 20152

• Рекомендации АРР 2017 (основаны на международных

рекомендациях)

1.

2.

Концепция Т2Т для СпА, включая ПсА.

Активный

СпА Ремиссия Продолжительная

ремиссия

Низкая

активность

заболевания

Продолжитель

ная низкая

активность

Оценка

активности

заболевания,

С-РБ (при

необходимости)

Оценка


заболевания,

С-РБ (при

необходимости)

Лечение в

соответствии с

активностью


Лечение в

соответствии с

активностью


Изменение

терапии, если

эффект

потерян

Изменение

терапии, если

эффект потерян

Главная цель

терапии

Дополнительная

цель терапии

Обновленные в 2017 году рекомендации международной рабочей группы

aРекомендации по лечению до целевых значений от международной экспертной группы врачей и пациентов.

*Клиническая ремиссия/неактивная болезнь определяется как отсутствие клинических и лабораторных проявлений значительной активности воспалительного заболевания.

**Низкая активность болезни определяется как сохраняющиеся незначительные мышечно-скелетные симптомы, что отличает ее от ремиссии.

ПсА=псориатический артрит.

Smolen JS et al. Ann Rheum Dis. 2017;

*

Адаптировать терапию в

соответствии с активностью

болезни*

Адаптировать терапию при ухудшении состояния*

Адаптировать терапию в

соответствии с активностью

болезни*

Адаптировать

терапию при

ухудшении

состояния*

Основная цель

Альтернативная цель

Низкая активность болезни**

Стойкая низкая

активность болезни

Ремиссия* Стойкая

ремиссия

Используйте клинические

показатели и CРБ (ASDAS для

аксиального СпА

и DAPSA или МАБ для

ПсА)

Используйте клинические

показатели и CРБ (ASDAS для

аксиального СпА и

DAPSA или МАБ для

ПсА)

Активный

ПсА

Рекомендации EULAR по лечению ПсА 2015

Есть неблагоприятные

прогностические факторы**

Raychaudhuri SP et al. Journal of Autoimmunity 2017. doi: 10.1016/j.jaut.2016.10.009

** согласно критериям EULAR ПсА считается активным при наличии ≥1 болезненного или воспаленного сустава,

болезненного

энтезиса, признаков дактилита и/или боли в спине воспалительного характера

** неблагоприятными прогностическими факторами считаются: наличие ≥5 воспаленных суставов, наличие Rg-признаков

поражения суставов, повышение маркеров воспаления, внесуставные проявления (дактилит)

*** целью лечения считается достижение клинической ремиссии (отсутствие симптомов заболевания) или минимальной


Клинический диагноз активного ПсА** Консультация

дерматолога

значительное

вовлечение кожи

Достижение цели*** в течение 3-6 месяцев либо развитие токсичности Продолжить

Начало терапии НПВС +/- местные инъекции

ГКС Да

Фаза 2

см. след. слайд

Нет

Есть неблагоприятные

прогностические факторы**

Фаза 1

Рекомендации EULAR по лечению ПсА 2015

Начать МТ. Если МТ противопоказан, начать

лефлуномид или сульфасалазин (циклоспорин А)

Достижение цели*** в течение 3-6 месяцев (либо развитие токсичности) Продолжить

Нет Есть неблагоприятные

прогностические факторы** Неблагоприятные прогностические

факторы отсутствуют**

Начать второй синтетический БПВП: лефлуномид,

сульфасалазин, МТ или циклоспорин А

Начать ГИБП (как правило анти-ФНО)

Если невозможно, начать ингибиторы ИЛ12/23 или ИЛ17.

В некоторых случаях — в комбинации с сБПВП



Преимущественно

осевое поражение

или энтезиты

Да

Коррекция терапии: переход на другой ингибитор ФНО или ГИБП другого действия или тсБПВП

Фаза 2

Фаза 3

Фаза 4

Да Нет

Нет

Да Нет

Raychaudhuri SP et al. Journal of Autoimmunity 2017. doi: 10.1016/j.jaut.2016.10.009

Активный ПсА и факторы «неблагоприятного прогноза»

• Активный ПсА – это ≥1 ЧБС/ЧПС и/или болезненный энтезис и/или дактилит и/или воспалительная боль в спине (спондилит).

• Неблагоприятные прогностические факторы – полиартрит (≥5 ЧБС/ЧПС), наличие эрозий на рентгене, повышение СОЭ/СРБ, дактилит, функциональные нарушения

1.Coates L.C, et al. Arthritis Rheum. 2015;DOI 10.1002/art.39573. GRAPPA, Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis

Клинические индексы оценки активности заболевания при ПсА

Индексы, включающие оценку по нескольким

доменам

• Минимальная активность заболевания

• PASDAS

• CPDAI

• DAPSA

Активность ПсА (DAPSA) Преимущества: • Специфически учитывает артрит • Может использоваться с учетом CРБ или без • Непрерывный показатель • Показывает ответ • Чувствительность • Относительно простой показатель; легко

применим на практике • Осуществимость (расчет и проведение) • Валидированные конечные точки • Учитывает число суставов-66/68 Недостатки: • Не учитываются кожа, дактилит, энтезит, ногти,

слабость • Не охватывает всю полноту псориатических

поражений • (отмечаемый пациентами исход) • Не охватывает слабость и депрессию • Подвержен влиянию фибромиалгии • В большей степени оценка артрита по VAS, чем

общая оценка • Недостаток внешней валидности ввиду того, что

другие проявления ПсА не • оцениваются • Отражает лишь поражение суставов

Определение ремиссии и МАБ при ПсА

Ремиссия ПсА(EULAR 2012) – это отсутствие любых

клинических симптомов заболевания (артрит, дактилит, энтезит, теносиновит, спондилит, минимальная активность псориаза)

Минимальная активность болезни при ПсА признается при наличии любых 5 из 7 нижеследующих критериев [2,3]:

• ЧБС≤1; ЧПС≤1;

• индекс PASI≤1 баллы или BSA≤3%;

• ОБП≤15мм;

• ОЗП≤20мм;

• HAQ≤0,5;

• число воспаленных энтезисов≤1.

ЧБС – число болезненных суставов из 68, ЧПС – число припухших суставов из 66, PASI и BSA – индексы тяжести и распространенности псориаза, ОБП – оценка боли пациентом по Визуальной Аналоговой Шкале (ВАШ, 0-100 мм), ОЗП – оценка активности заболевания пациентом по ВАШ (0-100 мм), мм, HAQ [Health Assesment Questionnaire] – функциональный индекс качества жизни

Рекомендованные группы препаратов для лечения ПсА

• нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП),

• глюкокортикоиды (ГК), вводимые, главным образом, внутрисуставно (ВСГК),

• базисные противовоспалительные препараты (БПВП):метотрексат (МТ), сульфасалазин (СфС), лефлуномид (ЛЕФ), циклоспорин (ЦсП)

• таргетные синтетические БПВП (тсБПВП): ингибитор фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4) апремиласт (АПР).

• генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) :

-ингибиторы ФНОа - инфликсимаб (ИНФ), адалимумаб (АДА), голимумаб (ГОЛ), цертолизумаба-пегол (ЦЗП), этанерцепт (ЭТН)

- ингибиторы интерлейкинов (ИЛ) 12/23 - устекинумаб (УСТ), ИЛ 17 - секукинумаб (СЕК).

Критерии назначения ГИБП при ПсА

http://www.asas-group.org/education

Диагноз аксиального спондилоартрита по критериям АSDAS с высокой или умеренной активностью в течение > 4 нед. (индекс BASDAI > 4 или мнение экспертов) при отсутствии достижения цели терапии при

применении по крайней мере 2-х НПВП (максимально рекомендуемая/переносимая доза)

Активный энтезит и/или дактилит при отсутствии достижения цели терапии на НПВП (+/- внутрисуставные ГКС)

При периферическом артрите отсутствие достижения цели терапии при применении БПВП (старт терапии – МТX в адекватной дозе) через 3 – 6 месяцев

ПсА в сочетании с тяжелым клинически значимым псориазом (после консультации с дерматологом)

Наличие факторов неблагоприятного прогноза Braun J, et al. Ann Rheum Dis. 2003;62:817-824; Braun J, et al. Ann Rheum Dis. 2006;65:316-320 , van der Heijde D et al. Ann Rheum Dis 2011;70:905-8; Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2012, Kavanaugh et al. J Rheumatol, 2006;33:1417-21 (Рекомендации GRAPPA по лечению ПсА)














Эти слайды предназначены только для применения в качестве источника информации и с целью обучения и не подлежат распространению; для использования с другой

целью, а также для распространения требуется соответствующее разрешение.

Ингиби торы ФНО- α при ПсА

МНН этанерцепт адалимумаб инфликсимаб голимумаб

Торговое название

Энбрел® (Pfizer) Хумира® (Abbvie) Ремикейд® (MSD) Симпони® (MSD)

Структура человеческий ФНО- рецептор,

Человеческое моноклональное IgG антитело

Рекомбинантное моноклональное IgG антитело

Человеческое моноклональное IgG1k aнтитело

Механизм действия

Связывание свободного (растворимого) ФНО-α

Связывание свободного (растворимого) и находящегося на поверхности мембран клеток ФНО-α

Форма выпуска, путь введения

25 мг и 50 мг, шприц, 50 мг шприц-ручка, 25 мг лиофилизат с р- лем, п\к

раствор для подкожного введения 40мг/0,8 мл, шприц

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, флакон 100мг, в/в капельно

раствор для подкожного введения 50мг, шприц

Дозировка 2×25 мг/нед или 1×50 мг/нед

40 мг 1р/2нед 5 мг/кг по схеме (1р в 6 нед)

50 мг 1р в мес.

Эти слайды предназначены только для применения в качестве источника информации и с целью обучения и не подлежат распространению; для использования с другой

целью, а также для распространения требуется соответствующее разрешение.

Другие ГИБП в лечении ПсА

МНН устекинумаб Секукинумаб

Торговое название

Стелара® (Jonson&Jonson) Козентикс (Novartis)

Структура Рекомбинантное человеческое

IgG1 антитело

Рекомбинантное человеческое

IgG1 антитело

Механизм действия

Ингибитор ИЛ-12 и ИЛ-23 Ингибитор ИЛ-17

Форма выпуска, путь введения

п\к, раствор для п/к введения

(45мг или 90мг)

лиофилизат для приготовления

п/к раствора для введения 150 мг

Дозировка 45 мг день 0-4-12 нед, затем 1

раз в 12 нед, При массе

тела>100кг –разовая доза 90мг

150 мг 1 раз в мес или 300мг 1

раз в мес.(нагрузочная доза 4

недели каждую неделю по 150

или 300мг)

Нейтрализующие АТ

нАТ образуются! Нет данных

Тактика при неэффективности ИФНОа

При неэффективности первого ингибитора ФНО-α пациента рекомендуется переключать на второй ингибитор ФНО-α или ГИБП с другим механизмом действия - УСТ или СКМ или тсБПВП - АПР. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1b)

Рекомендации АРР 2016 по лечению ПСА доступны по ссылке http://cr.rosminzdrav.ru/schema.html?id=176#/text

http://cr.rosminzdrav.ru/schema.html?id=176

Необходимо учитывать влияние коморбидности при выборе длительной терапии ГИБП , а также профиль

иммуногенности препаратов

Eder L et al. Ann Rheum Dis 2013;72:715-720

Di Minno M N D et al. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2012-202812

Факторы КВР в исследуемой выборке пациентов РА без ИБС (собственные данные, 2017 г.)

• Возраст (муж> 45 жен.>50) – 76,7% • ИМТ> 25 кг/м2 – 10% • ОХС > 4,5, дислипидемия -43,3% • АГ 2-3 степени с ПОМ – 33,3% • СД 2 типа – 6,7% • Атеросклероз аорты и АК – 26,7% • ХБП 2-3 стадии – 30% • Высокая активность (DAS28>5.1) – 63,3% • Эрозивный артрит – 83,3% • Постоянный прием ГКС 2-4мг/сут – 50% • Постоянный прием ГК в дозе 8-10 мг – 16,7%

ГИБП и коморбидность

При ПсА ингибиторы ФНО-α, особенно в комбинации с метотрексатом могут снижать риск развития кардиоваскулярных заболеваний Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1а). На фоне лечения УСТ частота сердечно-сосудистых осложнений не увеличивается Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2 Данных о влиянии СКМ или АПР на КВР при ПсА в настоящее время нет.

• В патогенезе ПсА действует та же цитокиновая ось, как и в АС:

• ФНО-альфа запускает воспаление.

• Именно ФНО-а увеличивает выработку ряда других цитокинов, в т. ч., выработку ИЛ-12/23, которые, в свою очередь активируют клетки, выделяющие ИЛ-17А….

• ИЛ-12/23 используют для передачи своего сигнала в клетку JAK-киназный путь… На этом этапе передача сигнала от этих основных цитокинов и некоторых других блокируется внутри клетки простой малой таргетной молекулой- Тофацитинибом.

ПСА и АС-это группа серонегативных спондилоартритов, поэтому…

Иммунопатогенез ПсА опосредован JAK-зависимыми цитокинами

1. Veale DJ, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64 Suppl 2:ii26‒9; 2. Sherlock JP, et al. Nat Med. 2012;18(7):1069‒76; 3. Ritchlin CT, et al. Psoriatic and Reactive Arthritis: A Companion to Rheumatology; 4. Anthony SM & Schluns KS. Research and Reports in Biology 2015;6:25–37; 5. Cuthbert RJ, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:906;

6. Lowes MA, et al. Annu Rev Immunol. 2014;32:227‒55; 7. Raychaudhuri SP, et al. Psoriasis and Psoriatic Arthritis: Pathophysiology, Therapeutic Intervention Textbook; 8. Corrado A, et al. Int J Mol Sci. 2017;18(6):pii:E1272; 9. https://www.cellsignal.com/contents/resources-reference-tables/jak-stat-utilization-table/science-tables-jak-stat. Accessed March 2018; 10. Fitzgerald O, Winchester R. Arthritis Res Ther. 2009;11(1):214; 11. Mease PJ, Armstrong AW. Drugs. 2014;74(4):423‒41; 12. Fitzgerald O. In: Firestein GS et al, eds. Kelley's Textbook of Rheumatology, 9th ed. 2013;10:1232‒50.

Цитокины, задействованные в патогенезе ПсА

ТИП КЛЕТОК Функция Активируются цитокинами

Продуцируют цитокины

CD4+ и CD8+ клетки ЭНТЕЗИТЫ

ВОСПАЛЕНИЕ В КОЖЕ СИНОВИТ

IL-6, IL-7, IL-15, IL-18, IL-12, IL-23

IL-17, IL-22

Дендритные клетки Активация Т-клеток IL-15, ИФН IFN,

IL-12, IL-23

Клетки врождённого иммунитета Макрофаги

Энтезит IL-7 IL-17, IL-22

ФНОɑ

Кератиноциты Макрофаги

Гиперкератоз Системное воспаление

IL-1, IL-17, IL-22, IL-20 family

Взаимодействие лимфоцит-синовиоцит Макрофаги

Синовиальное воспаление IL-1, IL-2, IL-10, IL-15,

ИФН, IL-17, IL-18 RankL ФНОɑ

Остеокласты Моноциты

Костная резорбция RankL,

IL-6, ФНОɑ

Остеобласты Костная деформация IL-22

Цитокины в красном- JAK-зависимые

Регуляция сигнального пути JAK может позволить одновременное

лечение множественных симптомов ПСА

(Цитокины голубым цветом JAK-зависимые2,3)

1. Ritchlin CT, et al. N Engl J Med. 2017;376:957–70; 2. Veale DJ, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64 Suppl 2:ii26‒9; 3. Sherlock JP, et al. Nat Med. 2012;18(7):1069‒76.

Цитокины голубым цветом JAK-зависимые2,3

IFN, interferon; IL, interleukin; JAK, janus kinase; OCP, osteoclast precursor; PsA, psoriatic arthritis; RANK, receptor activator of NF-κB; RANKL, Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand; Th, T helper cell; TNF, tumour necrosis factor.

Кожа1

Костный мозг1

Кишечник1

Энтезисы1

Суставы1

LL-37

IFNα IL-23

IL-12 IL-17 IL-22 TNFα

Chemokines Cytokines

↑ OCP ↑ Th1

↑ Type 17

IL-23

IL-22 TNF

IL-22 и другие факторы

Дисбиоз кишечной

флоры

↑ IL-23

Type 17

Биомеханический стресс или травма

Патологическое костеообразование

Osteoprogenitor

Остеобласт

Дендритные клетки

Макрофаги

Активация лимфоцитов

Синовиоцит

Oстеокласт

CD68+

RANK+ OCP

IL-23

TNF

IL-17, TNF

IL-17 TNFα

RANKL

Ritchlin/Figure 3

48

Профиль тофацитиниба (Яквинуса)

• * Значения IC50 относительно энзимов были получены для очищенных JH1-доменов четырех соответствующих JAK.

• IC50 (Half-Maximal Inhibitory Concentration ― концентрация полумаксимального ингибирования); JAK ― Янус-киназа; TYK ― тирозинкиназа.

• 1. Pfizer press release. http://press.pfizer.com/press-release/pfizer-present-additional-research-xeljanz-tofacitinib-citrate-rheumatologic-diseases-. Published November 7, 2016. Accessed February 13, 2017. 2. Norman P. Expert Opin Investig Drugs. 2014;23(8):1067-1077. 3. ClinicalTrials.gov. NCT01882439. 4. ClinicalTrials.gov. NCT01877668. 5. ClinicalTrials.gov. NCT01458951, NCT01465763. 6. ClinicalTrials.gov. NCT01458574. 7. Hodge JA et al. Clin Exp Rheumatol. 2016;34:318-328. 8. Clark JD et al. J Med Chem. 2014;57:5023-5038. 9. Xeljanz/Xeljanz XR [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc; 2016.

• .

Ключевые цитокины, которые реализуют сигнал через JAK и играют важную роль в патогенезе РА

и ПСА

Мишень

JAK1 и JAK37

1 3

Пероральное применение9

Быстрое всасывание и элиминация

– Фармакодинамические эффекты обратимы в течение ~2 недель (диапазон: 1 сутки – 6 недель) в отношении большинства маркеров воспаления7

IFNα and IFNβ

IL-6

IL-7

IL-10

IL-12

IL-15

IL-21

IL-23

GM-CSF

Анализ опыта собственного применения Яквинуса для лечения больных РА

• Под наблюдением находилось 15 пациентов с достоверным диагнозом РА (критерии ACR 1987, EULAR 2010).

• У пациентов имела место развернутая (у 3-х больных) либо поздняя (у 12 ) клиническая стадия эрозивного артрита с преимущественным поражением мелких суставов кистей, рентгенологическая стадия не ниже 3-й

Характеристика пациентов N=15

Женщины ,n (%) 12(80%)

Средний возраст, г 51,67 г

РА развернутый 3(20%)

РА поздний 12(80%)

РФ (+) 11(73,3%)

АЦЦП(+) 15(100%)

DAS28-4(СОЭ) 5,74±2,1

DAS28-4(СОЭ) > 5,1 13(86,67%)

Динамика индексов активности РА на фоне терапии тофацитинибом

Показатель Исходный

(M±m)

3 месяца

(M±m)

6 месяцев

(M±m)

Р1 Р2

DAS 28 5,736±0,17 4,13±0,25 4,24±0,22 P<0,001 P<0,001

SDAI 45,48±6,24 17,60±2,32 17,83±4,73 P<0,001 P<0,05

CDAI 30,52±1,93 13,83±2,10 12,73±2,01 P<0,001 P<0,001

RAPID 18,28±1,41 11,15±2,28 8,73±1,36 P<0,05 P<0,001

количество пациентов, у которых имела место высокая активность РА, через 3 месяца лечения уменьшилось с 13-ти

человек (86,6%) до 2-х и составило всего 13,3%

Р1 – вероятность ошибки(оценка достоверности различий через 3 мес лечения) Р2 – вероятность ошибки(оценка достоверности различий через 6 мес лечения)

Динамика клинических и лабораторных показателей на фоне лечения тофацитинибом

Показатель Исходный 3 мес 6 мес Р1(достоверность

различий 3 мес)

Р2(достоверность

различий 6 мес)

ЧПС (М±м) 7,1±0,95 2±0,73 1,77±1,02 p< 0,001 p< 0,001

ЧБС (М±м) 11,6±1,02 5,4±1,26 4,6±0,96 p< 0,001 p< 0,001

СРБ (Ме,

межквартильный

интервал)

21,0 (4,0;31,0) 6,0

(5,0;10,0)

p<0,003

РФ (Ме,

межквартильный

интервал)

279,0

(101,0;391,0)

187,0 (4,5;

335,0)

p< 0,005

СОЭ (М±м) 38,6±8,21 34,5±4,97 31,3±4,26

ООЗБ (М±м) 66,4±3,97 36,6±7,87 32,2±4,2 p< 0,01

p< 0,001

ВЫВОД по результатам собственных исследований

Применение тофацитиниба во второй линии фармакотерапии РА как в виде монотерапии, так и в комбинации со стандартными базисными препаратами позволяет достоверно улучшить результаты лечения больных, резистентных к метотрексату, лефлуномиду либо их комбинации.

Бабаева А.р., Калинина Е.В., Звоноренко М.С. Новые возможности повышения эффективности

и безопасности лечения ревматоидного артрита.// Мед. алфавит.-2016.-т.3 №22 с.16-20

Бабаева А.Р., Калинина Е.В., Каратеев Д.Е. Тофацитиниб в базисной терапии ревматоидного артрита: собственный клинический опыт.// Медицинский совет.-2018.-№8.-с.92-98

DoQuyen Huynh, and Arthur Kavanaugh Rheumatology 2015;54:20-28

© The Author 2014. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Rheumatology. All rights reserved. For Permissions, please email: [email protected]

Малые таргетные молекулы в лечении ПсА и Псориаза

Таргетные синтетические (тс)

БПВП • АПРЕМИЛАСТ(АПР) - ингибитор

фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), который является представителем нового класса малых молекул (блокаторов сигнальных путей).

• АПР рекомендуется для пациентов при неэффективности предшествующей терапии БПВП, ГИБП или пациентам, которым ГИБП не могут быть применены по каким-либо причинам.

• АПР рекомендуется больным с коморбидными заболеваниями из-за которых БПВП не могут быть назначены, например, риск гепатотоксичности.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1b)

• Тофацитиниб( Яквинус) – первый и пока единственный обратимый ингибитор Янус-киназ для лечения средне-тяжелого и тяжелого РА и бляшечного псориаза для пациентов, имеющих неадекватный ответ на базисную терапию.

• Рекомендован для лечения активного ПсА у пациентов , имеющих неадекватный ответ на стандартные БПВП и у пациентов, имеющих неадекватный ответ или непереносимость ИФНОа

• Регистрация по показанию ПСА 23 апреля 2018г

Таргетные синтетические (тс) БПВП: Тофацитиниб(ингибитор Янус-киназ)-новые возможности в лечении ПсА (регистрация

показания в 2018г)

Закончена клиническая программа 3 фазы по эффективности и безопасности тофацитиниба для лечения активного ПсА у пациентов , имеющих неадекватный ответ на стандартные БПВП и пациентов, имеющих неадекватный ответ или непереносимость ИФНОа:OPAL BROADEN и OPAL BEYOND

OPAL BROADEN и OPAL BEYOND – месяц 3 ответы по ACR 20/50/70

56

OPAL BROADEN OPAL BEYOND

ACR20, %

Placebo 33.3 23.7

Tofa 5 mg 50.5* 49.6***

Tofa 10 mg 60.6*** 47.0***

ACR50, %

Placebo 9.52 14.5

Tofa 5 mg 28.0* 29.8*

Tofa 10 mg 40.4*** 28.0*

ACR70, %

Placebo 4.76 9.92

Tofa 5 mg 16.8* 16.8

Tofa 10 mg 14.4* 14.4

тофацитиниб превосходил плацебо по ACR20 ответу уже со 2-й недели применения **

OPAL BROADEN и OPAL BEYOND: основные выводы

• Были достигнуты достоверные различия по эффективности двух доз тофацитиниба (5и 10мг 2 р/день) по сравнению с плацебо(ACR20, HAQ-DI):достигнуты основные первичные конечные точки в двух исследованиях.

• Эффективность двух доз Тофацитиниба и Адалимумаб в исследовании OPAL BROADEN была сопоставима

• Никаких новых сигналов по безопасности , которые были бы уникальны для пациентов с ПсА на фоне лечения тофацитинибом , не было обнаружено .

Терапевтическое преимущество уникального механизма действия тофацитиниба при РА и ПСА

• При хроническом аутоиммунном воспалении, лежащем в основе РА и ПсА, имеет место дисбаланс разных регуляторных систем с активацией не одного отдельного цитокина, а цитокинового каскада, поэтому вероятность достижения терапевтической цели (Т2Т) увеличивается при блокаде сигнала сразу от нескольких цитокинов.

• Это дает преимущество при старте терапии таргетным препаратом в случае неадекватного ответа на БПВП (использование во 2-й линии согласно рекомендациям ACR,EULAR, APP 2016 для лечения РА)

Тофацитиниб (Яквинус): регистрация новых показаний ПСА и ЯК 23 апреля 2018г

Применение Тофацитиниба

(Яквинуса)

для лечения ПСА:

5 мг 2 раза в сутки в комбинации с традиционными БПВП.

https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=b2e6e3fe-a05a-4339-b20b-1a78a48ed743&t

Тофацитиниб( Яквинус) может быть наиболее удобной и

выгодной терапевтической опцией для врача и пациента

в лечении эрозивного артрита

• Преимущество приема препарата per os: отсутствие любых осложнений, связанных с инъекциями: анафилаксия, аллергия, гематомы, зуд, ограничения после инъекций.

• Отсутствие иммуногенности • Прогнозируемое дозирование и эффективность у любых категорий

пациентов, независимо от предшествующей терапии ГИБП • Универсальный препарат при неясном генезе эрозивного артрита(РА

или ПСА?) • Очень быстрое влияние на болевой синдром и астению • Положительное влияние на коморбидность (ВЗК) • Возможность монотерапии в лечении РА • Самая выгодная фармакоэкономика для лечения ФНО-резистентных

пациентов • Самая гибкая терапия при необходимости быстрой отмены и быстрого

возобновления лечения • Отсутствие нагрузки на ЛПУ в виде дополнительных затрат:

специально обученный мед .персонал, оборудование и др.

Выводы 1. Эрозивный артрит , характерный для РА и ПсА , сочетается с высокой

активностью заболевания, внесуставными проявлениями положительными иммунологическими маркерами (РФ, АЦЦП при РА), гиперцитокинемией

2. Суставные эрозии рассматриваются как предикторы неблагоприятного прогноза и требуют более агрессивной болезнь-модифицирующей терапии.

3. Эрозивный артрит ассоциирован с более высоким риском неблагоприятных исходов, в т.ч. кардио-васкулярных событий, что требует адекватной профилактики, применения противорематических средств с лучшим профилем безопасности.

4. Достижение терапевтической цели (Т2Т) способствует замедлению прогрессирования эрозивного артрита и сочетается со снижением риска неблагоприятных исходов.

5. Таргетные синтетические препараты рекомендованы для лечения РА и ПсА. ТОФА рассматривается как препарат 2-3-й линии в лечении РА и ПсА.

«Эрозивный артрит: две стороны отдной...

Documents