1

مجله ایمنی زیستی

1394 بهار، 1، شماره 8دوره

های مرتبط با آن و پدیده ژنتیکاپی

2فروهرمهرعلی ، *1نظیفی نرگس

، مشهد، ایراندانشجو دکتری دانشکده کشاورزی، گروه علوم دامی دانشگاه فرودسی مشهد1

، لرستان، ایراناستادیار دانشکده کشاورزی، گروه علوم دامی، دانشگاه لرستان2

narges.nazifi@gmail.com

چکیده

انتخاب ها برای فعالیت آینده سلولی دارد. برخی از ژنن ژنی آن بستگبه الگوی بیا ،طور عمدهویژگی یک سلول به

های در سلول شوند.طوالنی خاموش میها از صالحیت خارج و برای مدت زمان ، در صورتی که برخی از ژنشوندمی

در ماند. فرآیندی که بدون تغییرالگوی بیان ژن حتی در غیاب عامل القایی پایدار باقی مانده و ثابت می ،یوکاریوتی

مربوط به توارث ،ژنتیکاپی بنابراین .نامندژنتیک می، اپیدهدمیتغییر رانحوه بروز ژن ،یک ژن توالی نوکلئوتیدهای

های ، تمام فرآیندژنتیکیهای اپیباشد. مکانیسممی DNAبدون تغییر در توالی ،های بیان ژنیا میوزی تفاوت میتوزی و

های یندآتنظیم فر توان بهکند به عنوان مثال میگیری تا مرگ تنظیم میشکل ژیکی بدن موجودات را از زمانبیولو

ترین عوامل در تغییرات یشاره کرد. کلیدارشد و نمو سلولی گیری جنین، تمایز وا، شکلهگیری گامتشکل

ها، متیالسیونستونی هیعوامل تغییردهنده ی آرایش کروماتین،دهندهمربوط به تغییرات در عوامل تغییر ،ژنتیکیاپی

آر.ان.او آر.ان.ا میکرو های کوچک تنظیمی به نامآر.ان.ا ها که مهمترین آن ،کنندهغیر کدی هاآر.ان.ا، فعالیت دی.ان.ا

.باشدهستند، می گرکوچک مداخله

دهکننغیر کد یآر.ان.ا، کروماتین، تغییرات هیستونی، دی.ان.اژنتیک، متیالسیون اپی: کلمات کلیدی

مقدمه

تواند برروری ژنوم تاثیر داشته محیط به دو صورت می

باشد، یکی مربوط به تاثیر محیط بر ساختار ژنوم است

باشد و دیگری های تک نکلئوتیدی میکه شامل جهش

بر محیط تاثیرمربوط به تاثیر محیط بر بیان ژن است.

و "العمل محدودعکس" صورت دو ژن بیان تغییر

. برخی تغییرات است تقسیم قابل "ارپاید العملعکس"

ایجاد شده در بیان ژن موثر از عوامل محیطی برای

مدت طوالنی در غیاب عامل القایی در حافظه سلول

، که این دسته از تغییرات مربوط به ماندپایدار می

در توانندمیباشد. این تغییرات ژنتیکی میتغییرات اپی

آن اجتماعی و یفرد آمدهایپی و مختلفت صفا بروز

(.54) باشد موثر رفتاری هایویژگی نیز و

های مختلفی اشاره دارد که یندآبه فر ،ژنتیکواژه اپی

Dow

nloa

ded

from

jour

nalo

fbio

safe

ty.ir

at 4

:13

+03

30 o

n S

unda

y N

ovem

ber

29th

202

0

"1394بهار ،1، شماره 8دوره ، مجله ایمنی زیستی"

2

اثر طوالنی مدتی از الگوی بیان ژن بدون تغییر در

مربوط به ،ژنتیکآیند اپیکنترل فر .توالی ژن دارد

، تغییرات هیستونی، تغییر وضعیت دی.ان.امتیالسون

باشد. تمایز سلولی توسط می آر.ان.ای و میکروکروماتین

شود. با ژنتیکی شروع و حفظ میهای اپیمکانیسم

یند نمو آژنتیکی در اوایل فروجود اینکه عالئم اپی

توانستند در طول زندگی فرد ولی می ،شوندپدیدار می

در پاسخ به تحریکات محیطی آداپته شوند و حتی

ها در ها و سرطانیماریتوانند سرمنشا بسیاری از بمی

ی ت اولیهمطالعا (.82) اواخر زندگی افراد شوند

باشد که می 20مربوط به اولیل قرن ،ژنتیکیاپی

د نمو جنینی را در زمینه بیولوژی آینهای فرمکانیسم

(.83) رشد و نمو مورد مطالعه قرار داد

SNP (Single در حال حاضر مطالعات زیاد روی

Nucleotide Polymorphism) به منظور شناسایی

های مطلوب با هدف بهبود صفات مهمی نظیر فنوتیپ

راندمان غذایی، افزایش وزن و بهبود صفات مربوط به

که منجر به ( 67و 63، 7) الشه در دام انجام شده است

پدیدار شدن زمینه جدیدی از مطالعات عملکردی به

GWAS (genome-wide association studie) شنام

های شده است که این نوع مطالعات به کمک مارکر

های فنوتیپی بین حیوانات را تواند تفاوتزیادی می

های وسیع ژنومی که تکنولوژی (.62و 2) توصیف کند

به سرعت ،اندپیدا کرده ورهای اخیر ظهدر سال

جهت رسیدن به اهای کاندیدجایگزین ژن

تژی اپیدمیولوژی ملکولی شده است و یک استرا

ژنتیکی در انسان ااریب و منظمی را در مطالعات اپین

لینک شده و GWASکند. این استراتژی با پیشنهاد می

بیماری یا 150واریانس ژنتیکی مرتبط با 800بیش از

دی.ان.اواریانس (.23) فنوتیپ را مشخص کرده است

واریانس 30کمتراز % GWASشناسایی شده از طریق

چند که این واریانس تا حدودی هر .باشدفنوتیپی می

شود که به ولی فرض می ،قابل تخمین استغیر

(.37و 36) ژنوتیپ بستگی ندارد

Langevin و Kelsey رویکرد جدیدی 2013در سال

میکس در اهای مرتبط با که با تکنولوژی GWASاز

ارتباط است را برای مطالعات جامع با هدف شناختن

راتیادند که هدفشان شناسایی تغییها پیشنهاد دفنوتیپ

ین برابود. بنا دی.ان.اژنومی به غیر از تغییر در توالی

مربوط به شناسایی تغییرات ،ژنتیکیمطالعات اپی

توان به عنوان مثال به تاثیرسطح ژنوم است که می

سالی بر مادران باردار در انسان اشاره کرد. خشک

ی تحت شرایط مادرانی که در دوران باردی و شیرده

فرزندان و حتی ،گرسنگی شدیدی قرار گرفته بودند

ها پس از تولد دارای مشکالت سالمتی های آننوه

د اننمبودند که مشابه چنین الگویی در سایر پستانداران

(.53و 20) گاو نیز مشاهده شده است

های پیشنهاد شده مربوط بنابراین در دوران تکنولوژی

EWAS (epigenome-wide associationمیکس به ا

studies) فاصله بین اطالعات ژنومی و تواندمی

کند. در مقایسه با مطالعات اطالعات عملکردی را پر

ژنتیکی را در های اپیموقعیت EWASژنومی،

های مختلف شناسایی کرده و در نهایت ارتباط لوکوس

(.47) کندژنتیکی را با صفات ازیابی میتغییرات اپی

ل عواممربوط به ،ژنتیکمهمترین عوامل کنترل اپی از

،دی.ان.اآرایش کروماتین، متیالسیون ی تغییردهنده

غیر ی ها آر.ان.اتغییرات هیستونی ساختار هسته و

ر یند رونویسی را تحت تاثیآباشند که فرمی کنندهکد

دهد.قرار می

Dow

nloa

ded

from

jour

nalo

fbio

safe

ty.ir

at 4

:13

+03

30 o

n S

unda

y N

ovem

ber

29th

202

0

"های مرتبط با آنژنتیک و پدیدهاپی، نظیفی و فروهرمهر"

3

آرایش کروماتینی عوامل تغییر دهنده

سازی دی.ان.ا فشرده سببها هیستونوجود

های پروتیین ها انواعدر سلول .شوندمیکروموزومی

این H1,H2A , H2B,H3 ,H4 هیستونی عبارتند از:

باشد که شامل دو کپی به صورت اکتامر میها پروتئین

های ن هستهآانتهای (.84) باشداز هر هیستون می

ی ول ،کلئوزوم نیستندوهیستونی در ارتباط با ساختار ن

ها کلئوزوم و پروتئینودر عوض در فعل و انفعاالت ن

توانند دچار های هیستونی میدم .کنندشرکت می

تغییرات پس از ترجمه شوند مانند استیالسیون،

هایی که ژن .شدنفسفریالسیون متیالسیون،

هایی با ژن ،کنندهای هیستونی را کد میپروتئین

چرخه Sفاز هستند که در ابتدا در طی چندین کپی

های مربوط در حالی که ژن ،شوندی بیان میلسلو

هستند و بیان های هیستونی به صورت تک کپیواریته

بلکه در کل ،باشدنمی Sها فقط مربوط به فاز آن

ها هیستون آر.ان.اام. در شوند.چرخه سلولی بیان می

و به ندارد A آر.ان.ا یوکاریوتی است که دم پلیا ام.تنه

26ی ن یک توالی به شدت محافظت شدهجای آ

stem-loop16 وتیدی دارد که شامل یکئکلون

ی از عوامل مهم تنظیم کننده باشد.وتیدی میئکلون

های ینئجایگزینی پروت ها،ساختار کروماتین در سلول

هایواریته این ست.ا هاهای آنهیستونی توسط واریته

اند وشدهها کد اینترون از رویاحتماال نیهیستو

این (.59) باشدمی Aدارای دم پلیها آنآر.ان.ای ام.

سازی بیان ب اختالف در بیان یا سرکوبها سبواریته

(1شود )جدول ژن می

(27) هاهیستونی و عملکرد آنمختلف هایواریته -1جدول

عملکرد گونه واریته

H10 سرکوب شدن ترجمه موش

H5 سرکوب شدن ترجمه جوجه

SpH1 بندی کروماتینبسته تیغی دریاییجوجه

H1t تغییر هیستونی موش

MacroH2A فعال شدن کرموزوم غیر دارانمهرهX

H2ABbd سازی ترجمهفعال دارانمهره

H2A.X دی.ان.انوترکیبی، سرکوب شدن ترجمه، تعمیر همه موجودات

H2A.Z وزومیترجمه، افتراق کرمو سرکوبی سازیفعال همه موجودات

SpH2B بندی کروماتینبسته تیغی دریاییجوجه

CenH3 توکورگیری کینهشکل همه موجودات

H3.3 رونویسی همه موجودات

تغییرات هیستونی

مربوط ،ژنتیکتغییرات اپی یعامل بعدی کنترل کننده

باشد. می دی.ان.ابه تغییرات هیستونی ملکول

دی.ان.ا را درون هایی هستند که ینئها پروتهیستون

توانند تغییرات پس از ند و میاهکروماتین احاطه کرد

متحمل شوند که Nتهایاندم یدر ناحیهنویسی را رو

Dow

nloa

ded

from

jour

nalo

fbio

safe

ty.ir

at 4

:13

+03

30 o

n S

unda

y N

ovem

ber

29th

202

0

"1394بهار ،1، شماره 8دوره ، مجله ایمنی زیستی"

4

این تغییرات شامل استیالسون، متیالسیون،

است که ریبولوزیالسیون ADPفسفوریالسیون و

در (.32باشد )ها استیالسیون میترین آنمهم

ها یا سرکوب شدن بیان ژن فعال شدن ،پستانداران

دهنده ها تغییرتوسط آنزیم ،توسط بازسازی کروماتین

هیستونی و یا کمپلکس تغییر دهنده کروماتین وابسته

های انتقال دهنده گیرد. فاکتورصورت می ADPبه

آمینه لیزین موجود در پروتئین استیل به اسید

استیله کردن های دیو فاکتور KATs)) هاتونهیس

پذیر استیالسیون برگشت( که HDACsها )ستونهی

ترین و شناخته شده ،کنندهای را کاتالیز میهیستون

های تغییر دهنده هیستونی هستند ترین آنزیمقابل فهم

های جذب و تنظیم عناصر که در ارتباط با مکانیسم

های ها در رونویسی هستند. فاکتورها و نقش آنژن

ال فع KATsور همزمان با فعال کننده رونویسی به ط

سازی های سرکوبشوند و در حالی که فاکتورمی

کنندشروع به کار می HDACsرونویسی با فعالیت

های های آزاد توسط فاکتوراستیالسیون لیزین (.14)

گیرد انجام می( (HACs انتقال دهنده استیل به هیستون

کم شود و کروماتین که چگالی شود و سبب می

قرار های اتصالی پروتئینشتر در دسترس بی کروماتین

.یند رونویسی افزایش پیدا کندآو در نهایت فر بگیرد

ها استیالسیون هیستونکه دیاست در حالی این

شدن سرکوببرد و سبب چگالی کروماتین را باال می

عالوه بر استیالسیون، (.73و 71) شودرو نویسی می

پس از ترجمه توجهی راها تغییرات قابلهیستون

(PTMsمتحمل می ) ،شوند که شامل متیالسیونADP

(.32) باشدریبولوزیالسیون و فسفوریالسیون می

های های هیستونی و پروتئین فسفاتازهای کینازفعالیت

ی فسفوریله هاباعث به وجود آمدن هیستون ،هیستونی

های تغییر شکل شود که این کمپلکسای میشده

کلئوزم را تغییر وکروماتینی، ن ATPبه ی وابستهدهنده

دهند که فاکتورهای رونویسی و دهند و اجازه میمی

دی.ان.اهای شروع رونویسی در دسترس توالی فاکتور

رژنین آزاد در آمتیالسیون لیزین و (.38) قرار بگیرند

H3 وH4 دی و تری متیله شده به ،در شکل منو

ای انجام ی ویژههای هیستونوسیله متیل ترانسفراز

موقعیت و نوع هیستون، الگوی رد. بسته به یگمی

دهد.متفاوتی را نشان مینویسی نتایج رو ،گذاریمتیل

H3K20و H3K9متیالسیون نتیجه به عنوان مثال

.گیری هتروکروماتین و سرکوبی رونویسی استشکل

در ارتباط H3K36و H3K4که متیالسیون در صورتی

استیالسیون (.85) باشدرونویسی میبا مناطق فعال

مینه لیزین واقع در آهیستونی در چهارمین اسید

دو یا سه گروه متیل داشته باشد ،هیستون سه

(H3K4me2, H3K4me3معموال باعث فعال ،) سازی

و H3K9me2/3شوند. در صورتی که ژنی می

H3K27me3 سبب سرکوب شدن رونویسی از ژن

کروماتین یتغییر دهنده یهانزیمآ (.66و 56) شودمی

که شامل تغییرات الگوهای هیستونی و متیالسیون

انسان در از بیماری ایعنوان نشانهبه ،دی.ان.ا هستند

ترین به عنوان مثال یکی از شایع .یندآبه شمار می

16استیالسیون در لیزین عدمدالیل ایجاد سرطان در

است H4در هیستون 20و تری متیالسیون لیزین

تور دی.ان.ا و ومچنین هایپر متیالسیون پرمه (.86)

ژنتیکی است یند اپیآترین فرمهم ،کنندههای کدتوالی

در ،متوقف کننده تومور یهاکه با غیر فعال کردن ژن

(.87) یند پیشرفته شدن سرطان دخیل استآفر

متیالسیون

مربوط به متیالسیون ترین تغییر کوواالنت دی.ان.امهم

Dow

nloa

ded

from

jour

nalo

fbio

safe

ty.ir

at 4

:13

+03

30 o

n S

unda

y N

ovem

ber

29th

202

0

"های مرتبط با آنژنتیک و پدیدهاپی، نظیفی و فروهرمهر"

5

در ارتباط با است که CpGنکلئوتید ی.ان.ا در دید

اغلب در مناطق غنی از ها است وخاموش شدن ژن

CpG به جزایر این مناطق، .شودحادث میCpG

ها را رتوکه پروم CpGهستند )مناطقی غنی از معروف

کننده های کدهای ژنرتوپروم 60% .اند(احاطه کرده

متیالسیون (. 16) را دارند CpGجزایر ها،ینئپروت

گذاری پایدار، قابل توارث و قابل یک نشانه دی.ان.ا

سازی برگشت است که در ارتباط با سرکوب

سون دی.ان.ا توسط باشد. متیالرونویسی می

DNA methyle transferaseاصیفاکتورهای اختص

لمتی Sز دهنده اشود که گروه متیل را انجام می

حلقه سیتوزین انتقال 5' آدنوزیل متیونین، به موقعیت

وزین در موقعیت باالدست باز )جایی که سیت دندهمی

. در قرار گرفته است( دی.ان.این در توالی گوان

، DNMT1وجود دارد: DNMTپستانداران سه نوع

DNMT 3a ،DNMT 3b توانند گروه خر میآ. دو نوع

انتقال دهند. ،که متیل ندارند CGبه مناطقی از رامتیل

حفظ الگوی مربوط به ،ولصورتی که نوع ا در

.باشدگذاری دی.ان.ا در طول تکثیر دی.ان.ا میمتیل

یند میتوز حفظ آطی فر ،دی.ان.ابنابراین متیالسون

سازی سرکوب(. 88) ماندشود و پایدار نیز میمی

توان را می دی.ان.ایند رونویسی توسط متیالسیون آفر

که چرا ،سیون دانستبه عنوان بخشی از نتایج متیال

30شود که ژنوم انسان حاوی تقریبا تخمین زده می

ها متیالسیون آن 70-90باشد که در % CpGمیلیون

عالوه بر (.50) افتدتحت شرایط نرمالی اتفاق می

ها در CpGسازی رونویسی توسط متیالسیون سرکوب

هایی که ، به خصوص آنCGمناطق خارج از جزایر

ها، ، رتروترنسپزوندی.ان.اهای تکراری در داخل توالی

ها باعث کمک به حفظ سنترومیکها و پریتلومراز

همچنین متیالسیون سبب .شودپایداری ژنوم می

شود که های پنهانی ویروسی میسرکوب شدن بخش

(.35و 16) اندشده دی.ان.اوارد

کنندهغیر کد هایآر.ان.ا

کد انسان پروتئین از ژنوم 2/1که فقط %با وجود این

ولی بخش بزرگی از این ژنوم قابل ترجمه ،کندمی

قطعات رونویسی شده در 98است. تقریبا %

ده کننهایی هستند که کدآر.ان.امربوط به ،پستانداران

یا از قسمتی از (Non coding RNA) پروتئین نیستند

وشود کننده پروتئین حاصل میهای کدهای ژناینترون

کننده های کدی اگزونی و اینترونی ژنیا از نواح

ولی بخش اعظمی از آن .آیدپروتئین به وجود می

کننده پروتئین هستندهای آنتی سنس کدمربوط به ژن

غیر هایآر.ان.ا ،های اخیردر طی سال (.74و 39)

تاه اند که به دو گروه بلند و کوشناخته شده کنندهکد

امل ش بلند کنندهغیر کدی ها آر.ان.اطبقه بندی شدند.

ه رجمهستند که در رابطه با ت آر.ان.او آر. آر.ان.اتی.

هکنندغیر کدهای آر.ان.اکنند و عمل می آر.ان.اام.

ل که عم (آر.ان.اای )اس.ان.هسته آر.ان.اکوچک شامل

Splicing ،هستکی آر.ان.ارا به عهده دارند

لیتفعا آر.ان.اکه در تغییرات آر. (آر.ان.ا)اس.ان.اُ.

گر های کوچک مداخلهآر.ان.اها و آر.اندارند و میکرو

غیر های آر.ان.اترین که مهمترین و شناخته شده

(.43) هستند کنندهکد

های کوچک هستکیآر.ان.ا

کلئوتید طول ون 60-300ها آر.ان.اطور کلی اس.ان.اُ.به

و آر.ان.ادارد و عالوه بر سیر تکاملی ریبوزوم، ام.

در . (80و 29) دهدتحت تاثیر قرار می را آر.ان.ااس.ان.

های کدهای ژنها از اینترونآر.ان.اپستانداران اس.ان.اُ.

پروتئینی مشتق های کدکننده غیری پروتئین و ژنکننده

Dow

nloa

ded

from

jour

nalo

fbio

safe

ty.ir

at 4

:13

+03

30 o

n S

unda

y N

ovem

ber

29th

202

0

"1394بهار ،1، شماره 8دوره ، مجله ایمنی زیستی"

6

ها در نمو، تمایز بافتی آر.ان.اشوند. فعالیت اس.ان.اُ.می

(.11(( مشاهده شده است imprintingگذاری )و نشانه

گرکوچک مداخلههای آر.ان.او اهامیکروآر.ان.

های کوچک آر.ان.اهای بندییکی دیگر از طبقه

هایی به طول لولکوتنظیمی در پستانداران و گیاهان م

نام آر.ان.اباشند که میکروکلئوتید طول میون 25-21

های کوچک آر.ان.ادارند و گروه دیگر نیز مربوط به

باشندف میها معرو آر.ان.اگر که به اس.آی مداخله

کوتاه هایمربوط به ساختار آر.ان.امنشا میکرو (.89)

های شبیه باشد که توالیسری میپیشروی سنجاق

دهد و سبب سرکوبی خودش را مورد هدف قرار می

ها از طریق آر.ان.امیکرو (.3و 1) شودیند ترجمه میآفر

آر.ان.اکلئوتید با ام.ون 8یا 6جفت شدن ناکامل فقط با

کنند و اگر جفت یند ترجمه را متوقف میآرهدف ف

صورت کامل به توالی هدف به آر.ان.اشدن میکرو

شوندها تخریب آر.ان.اشود که ام.سبب می ،باشد

کمپلکس توسطها آر.ان.ا(. فعالیت میکرو40)miRISC (miRNA-induced silencing complexes) ، آر.ان.اشود که این کمپلکس شامل میکروانجام می

و Argonaute (AGO)ی های خانوادهپروتئین

های )دارای توالی GW182 یهای خانوادهپروتئین

یسین و تریپتوفان هستند( که المینه گآتکراری از اسید

در آر.ان.امجموع این کمپلکس پروتئینی و ام.

( حضور دارند و تنظیم بیان P bodiesها )بادیپی

ها آر.ان.امیکرو (. 55 و17) ها را بر عهده دارندپروتئین

ژن متصل UTR’5و هم به ناحیه کدکننده هم به

ناحیه کدکننده، های واقع شده درولی مکان .شوندمی

(.15) قدرت کمتری دارند ژن UTR’5نسبت به

های شود که تقریبا یک سوم پروتئینتخمین زده می

ل ها کنترآر.ان.اکننده پروتئین در انسان توسط میکروکد

II مرازپلی آر.ان.اها توسط آر.ان.امیکرو (.70) شودمی

گذاری کآدنیله شده و کالهسپس پلی ،شودمی سنتز

(.95) شودمی

ای به وجود های دو رشتهآر.ان.ااز آر.ان.ااس.آی.

ژنی های های هومولوگی را در جایگاهآید که توالیمی

دهند و با تخریب جایگاه یکسان مورد هدف قرار می

(.3و 1) شوندژن می نموش شدسبب خا

هر دو سبب ،هاآر.ان.اها و اس.آی.آر.ان.امیکرو

هدف آر.ان.اسرکوب شدن رونویسی و تخریب شدن

ها در آر.ان.ابا این تفاوت که میکرو ،شودمی

های نموی در حیوانات و گیاهان دخیل یندآفر

که در مورد در حالی (.22و 3) باشندمی

، شود که در دفاعمی ها حدس زدهآر.ان.ااس.آی.

ویروسی بدن و سیستم تخریب ترانسپوزون آنتی

آر.ان.اها توسط آر.ان.امیکرو (.90) کنندفعالیت می

های کد کننده پروتئینی ها، اگزوناز اینترون IIمراز پلی

آیدکننده پروتئینی به وجود میهای غیر کدو رونوشت

ها در در اآر.ان.اند که میکرونشان دادهتحقیقات (.44)

های نموی مانند کنترل زمانی نمو، تکثیر ندآیفر

های عصبی، متابولیسم چربی سلولی، سرنوشت سلول

بیان (،44و 5) و تعیین الگوی چپی و یا راستی بودن

تمایز (، 19) یند تکامل مغزآفر (،31) های عصبیژن

های ساقه جنینیو تقسیم کردن سلول (52) ماهیچه

هر نوع تغییر در بیان، توالی و یا .دخالت دارند (،91)

تواند سر منشا می آر.ان.ادر مکان اتصال میکرو تغییر

عنوان . بههای ژنتیکی در انسان باشدبسیاری از بیماری

-miR) آر.ان.اتغییر در توالی مکان اتصال میکرومثال

سبب بروز بیماری سندروم ،SLITRK1( در ژن 189

Touretts ها در آر.ان.امیکروبیان (.92) شودمی

(، 26) شودهای سرطانی دچار اختالل میسلول

Dow

nloa

ded

from

jour

nalo

fbio

safe

ty.ir

at 4

:13

+03

30 o

n S

unda

y N

ovem

ber

29th

202

0

"های مرتبط با آنژنتیک و پدیدهاپی، نظیفی و فروهرمهر"

7

به عنوان یک تواند می آر.ان.اهمچنین پروفایل میکرو

ها مورد بندی سرطانابزار تشخیصی دقیق در طبقه

آیند تولید در فر (.42و 9) استفاده قرار گیرد

Dorshaدو آنزیم دخالت دارند: آنزیم ،آر.ان.امیکرو

اولیه در هسته است آر.ان.اولید میکروکه مسئول ت

DicerIو پس از خارج شدن از هسته آنزیم ( 40)

یند تولید آولی در فر .کندبالغ می آر.ان.اتولید میکرو

(.3) نیاز است DicerIها فقط به آنزیم آر.ان.ااس.آی.

let-7 و lin-4،هایی که کشف شدندآر.ان.ااولین میکرو

ز ها اده که در بیشتر گونهباشند که نشان داده شمی

داری شباهت باالیی هستند. این ،جمله پستاندارن

شدبانیز صادق می هاآر.ان.اقضیه در مورد سایر میکرو

ت در پستاندارن حفاظ آر.ان.اتوالی هدف میکرو (.40)

سبب ،در موش DicerIتخریب آنزیم شده است.

-همچنین جنین .شودزمان نمو می مرگ زود هنگام در

های ساقه سلول ،هستند DicerIای که فاقد آنزیم ه

(.74) ندارند

های اندوکرین ند که در سلولاهمطالعات نشان داد

ترشح miR-375با ممانعت از فعالیت ،پانکراتین

-miRبیان باالی کهدر حالی ،یابدانسولین افزایش می

و یا با (96) کندترشح انسولین را سرکوب می ،375

از تمایز بافت چربی ، miR-143کاهش سطح

کنند که محققین پیشنهاد می (.97) شودجلوگیری می

های پانکراتین، کلون شده از سلول miR- 67 احتماال

(.96) کنندنمو پانکراس اندوکرین را تنظیم می

،کنندههای غیر کد آر.ان.اهای بیولوژیکی از نقش

های حرارتی ها در استرستوان به نقش آنمی

غیر آر.ان.اهایی از داخت. به عنوان مثال رونوشتپر

IIIمراز پلی آر.ان.اکه حاصل فعالیت B2کننده کد

مراز پلی آر.ان.اهستند که باعث سرکوب شدن فعالیت

II (.94) شودبعد از شوک حرارتی می

ژنتیکاپیهای مرتبط با پدیده

ه ب توانمی ژنتیکاپیهای مرتبط با از مهمترین پدیده

ر تنظیم الگوی بیان ژن د ،X غیر فعال شدن کروموزوم

اشاره imprintingگذاری یا های بنیادی و نشانهسلول

داشت.

X فعال شدن کروموزومغیر

ماری لیون پیشنهاد داد که در هر سلول 1961درسال

است و عالف Xفقط یکی از دو کرومزوم ،انسانی

ری گذادیگری به صورت یک جسم غیرفعال لکه

دار استکروماتین یا جسم بار sexی تیره به نام شده

های سوماتیک جنین موش در (. با بررسی سلول81)

اوایل دوره رویانی مشاهده کردند که هر دو کرومزوم

X فعال است ولی در اواخر دوره موروال و یا اوایل

سازی ه بالستوسیت شروع پدیده غیرفعالدور

یند شامل عدم آاین فر. را مشاهده کردند Xکروموزوم

، بیان ژنی متفاوت و Xتکثیر همزمان در کرومزوم

کروماتین بود و در نهایت در زمان sexگیری شکل

به وقوع پیوست. بالستدر اپی XCIگاستروالسیون

، پایدار هستند XCIهای سوماتیک که برخالف سلول

های چند سلولی که حاوی ها )اورگانالیندر جرم

،کنند(هستند و در نهایت تولید نتاج می کیمواد ژنتی

( غیر فعال oogonial) در طی فاز اوگونی Xیک

در طول فاز اوژنژ Xکه هر دو ، در حالیاست

(oogensisفعال هستند ) (18.) سازی از یک غیر فعال

شود و در نهایت شروع می Xمکانی واقع بر کروموزم

تاهی شود. یک قطعه کوزوم پخش میودر کل کروم

اسایی شده که تحت عنوان مرکز شن Xدر کرومزوم

گذاری نام (X inactivation centre)سازی فعالغیر

ضروری ،Xزوم وکروم شده و برای غیر فعال شدن

Dow

nloa

ded

from

jour

nalo

fbio

safe

ty.ir

at 4

:13

+03

30 o

n S

unda

y N

ovem

ber

29th

202

0

"1394بهار ،1، شماره 8دوره ، مجله ایمنی زیستی"

8

XIST (X inactive باشد. ژنی تحت عنوانمی

specific transcript) در ناحیهXIC یابی شدهنقشه

عمل ،سازیعالت که در ارتباط با شروع غیر فاس

کرومزوم غیر فعال بیان درکند که این ژن فقط می

کند که فاقد هایی میآر.ان.ااین ژن تولید (.8) شودمی

Xداری هستند و کرومزوم وانش باز معنیچوب خچار

احتماال در XISTپوشانند. ژن فعال را کامال میغیر

ی هایآر.ان.اهایی قرار دارد که تولید میان لوکوس

(.18) شوندگاه به پروتئین ترجمه نمینند که هیچکمی

های غیر فعال و که در مجاورت ژن CpGبیشتر جزایر

که چرا ،اند متیله هستندگذاری شده قرار گرفتهنشانه

سبب سرکوب شدن رونویسی ،CpGمتیالسیون جزایر

یان شود. مهمترین نقش متیالسیون در کنترل باز ژن می

های کوچک یز متیالسیون کالسترآنال .است XISTژن

دهد که نشان می XISTر ژن وتپروم CpGدر جزایر

، فعال متیله هستند Xهای خاموش روی کرومزوم آلل

فعال هایپومتیلهوزوم غیرهای کرومکه آللدر حالی

توان به عنوان یک متیالسیون را می (.45) هستند

XISTفاکتور کلیدی برای روشن یا خاموش کردن ژن

ای برای نگهداری پایدار ژن و به عنوان یک نشانه

XIST (.18) برشمرد

کلی نرخ استیالسون باال در ارتباط با بیان ژن به طور

پایین نیز در ارتباط با است و نرخ استیالسیون

. مطالعات به کمک سرم باشدمیسازی ژن خاموش

Xحاوی فلورسنت نشان داده است که کرومزوم

H4و H3و H2Aهای حیه هیستوندر نا ،فعالغیر

(.28) سطح پایینی از استیالسیون را دارند

ها به عنوان شروع کننده استیالسون هیستوندی

چرا که بیان ژن ،نیست Xفعال شدن کرومزوم غیر

XIST دو روز قبل از و شروع خاموش شدن ،

(.18) افتداتفاق می Xکرومزوم H4السیون یاستدی

(Genomic imprinting) ی ژنومیگذارپدیده نشانه

ای از ای است که یک ژن یا ناحیهپدیده ،گذارینقش

والد، بیان متفاوتی از خود کروموزوم با توجه به منشا

در واقع اختالف بروز بین آلل به ارث .دهدنشان می

رسیده از پدر و آلل به ارث رسیده از مادر ناشی از

معموال ،گذارینهنشاباشد. پدیده پذیری ژن مینقش

اما نقش بسیار مهمی در ژنوم پستانداران ،نادر است

های کند. این پدیده باعث بیان تنها یکی از آللایفا می

د و کپی دیگر ژن خاموش شومربوط به والدین می

هیچ گونه رونویسی از آن صورت ماند و می

د شوگذاری ژنتیکی باعث میپذیرد. در واقع نقشنمی

شان بیان یا پدری یا مادری ه به منشاها بستژن

عدم تعادل در ژنوم شرکت (. 57) سرکوب شوند

برای اولین بار در سال ،کننده پدری و ماردی در نتاج

یکی از مهمترین (.68و 51) شناسایی شد 1984

توسط CpGمتیالسیون ،ژنومی گذارینشانههای نشانه

ست که این آنزیم در چنگال ا DNMT1آنزیم

و سبب متیله شدن کردهفعالیت دی.ان.اسازی نندهما

، که این دو ویژگی شودمه متیله شده مینی دی.ان.ا

در طی دی.ان.اشود که متیالسیون آنزیم باعث می

به عنوان (.6) یند تقسیم سلولی و تمایز حفظ شودآفر

ژنومی در سه گذارینشانههای ترین معیارمثال قوی

و 69)ناسایی شده است ش Snrpnو H19 ،IGF2Rژن

های محدود کننده حساس محققان به کمک آنزیم (.76

اند که سولفیدی توانستهیابی بییا توالی CpGبه

والدینی دارند را که منشا CpGاختالفات متیالسیون

آر.ان.ایک مولکول H19. ژن (65و 41) شناسایی کنند

ی کند و در هر دو گونهشود را رمز میکه ترجمه نمی

شود و آلل پدری انسان و موش آلل مادری بیان می

Dow

nloa

ded

from

jour

nalo

fbio

safe

ty.ir

at 4

:13

+03

30 o

n S

unda

y N

ovem

ber

29th

202

0

"های مرتبط با آنژنتیک و پدیدهاپی، نظیفی و فروهرمهر"

9

در انسان و سایر (.4) خاموش است خاموش یا تقریبا

کپی مانند موش و خوک در جنین منحصرا پستانداران

فعال و کپی lgf2پدری ژن فاکتور رشد شبه انسولینی

گذاری غیرفعال است. ن ژن به علت نقشمادری ای

نسخه شد شبه انسولینی، گیرنده فاکتور ر ولی در ژن

باشد. لی و همکاران در فعال مربوط به الل مادری می

، H19ی بیان سه ژن نشانه گذاری شده 1993سال

Igf2 وIgfr2 مدل موش موتانت با کمبود آنزیم در را

Dnmt1 مورد مطالعه قرار دادند و گزارش کردند که

زمانی که در محیط عاری H19آلل خاموش پدری ژن

به H19د و شود فعال میگیرقرار می Dnmt1آنزیم از

درصورتی که آلل فعال ،شودصورت دوآللی بیان می

.شودسرکوب می Igfr2و مادری ژن Igf2پدری ژن

های در کنترل بیان آلل دی.ان.ابنابراین متیالسون

گذاری شده ضروری به های نشانهپدری و مادری ژن

(. 41)آید شمار می

ی بنیادینهاسلول

ی ژنتیکاپیاند که توزیع مطالعات اخیر گزارش کرده

(.93) نیز یکی از منابع سرطان است های ساقهسلول

( برای اولین بار از توده ESهای ساقه جنینی )سلول

در حال رشد موش ت( بالستوسیICMسلولی درونی )

هستند که قابلیت های پرتوانیسلول ICMایزوله شد.

توانند به هر سه الیه را دارند و مینوسازی خود

جنینی تمایز پیدا کنند. مطالعات وسیع ژنومی مرتبط با

های و ساختار کروماتین در سلول دی.ان.امتیالسیون

ها،های تمایز یافته آنساقه جنینی پرتوان و جنین

مربوط به شرایط ،کند که ماهیت سلولیپیشنهاد می

ESهای سلولدر .باشدمی ژنتیکی سلولاپی

،و متیالسیون هیستونی CGکلئوتید ونمتیالسیون دی

اکثر ،در ژنوم انسان (.46) دارای همبستگی هستند

( که چنین HCPباالیی هستند ) CGحاوی ،هاروتپروم

Housekeepingهای هایی یا مربوط به ژنروتپروم

های کلیدی مربوط به نمو. در بیشتر هستند و یا ژن

و H3K4me3ها مربوط به EST ،HCPهای سلول

H3K27me3 باشند. میHousekeeping ها در ژن

در حالی که ،بیان بسیار باالیی دارند ESهای سلول

خاموش ESهای های کلیدی مربوط به نمو سلولژن

H3K9meو عدم حضور H3K4meهستند و وجود

در دی.ان.اای از متیالسون توان به عنوان نشانهرا می

Polycombهای پروتئین (.49) پذیرفت ES سلوهای

(PcGو پروتئین ) های گروهtrithorax (TrxG/MLL )

-را کاتالیز می H3K4و H3K27ترتیب متیالسیون به

به عنوان PcGپروتئین ESهای پرتوان کنند. در سلول

-آید. فعالیت سرکوببه شمار می یخاموشگر رونویس

سازی باواسطه دو کمپلکس سرکوب PcGسازی

Polycomb (PRC1 وPRC2)، سبب خاموش شدن

شود. های مهم نمو و تمایز میبخش بزرگی از ژن

متیالسیون باعث تری PRC2کمپلکس چند پروتئینی

H3K27 شود و در ادامه با فعالیت میPRC1 ،H2A

(.34) شودکوئین گذاری مییوبی

یژنتیکاپیتوارث تغییرات

یکی از طریق میتوز که تکثیر ژنتدر توارث تغییرات اپی

نیمه حفاظتی است و الگوی متیالسیون فقط در رشته

متصل NP95رسد، پروتئین ماردی به ارث می دی.ان.ا

DNMT1کار متیله شده سبب شروع به دی.ان.ابه

دختری را دی.ان.اهای رشته باز DNMT1شود و می

.(64) کندبر اساس باز مکمل در رشته مادری متیله می

NP95مطالعات نشان داده است که تخریب پروتئین

ی جنین موجب عدم توارث های ساقهسلولدر

زمانی که (.21) شودژنتیکی میرات اپیمیتوزی تغیی

Dow

nloa

ded

from

jour

nalo

fbio

safe

ty.ir

at 4

:13

+03

30 o

n S

unda

y N

ovem

ber

29th

202

0

"1394بهار ،1، شماره 8دوره ، مجله ایمنی زیستی"

10

های هیستونی در ارتباط با کمپلکس دی.ان.اهای رشته

کنند تا نیز شروع به کار می HDACsهای باشند، آنزیم

سازی شابه به منشا اصلی بازرات هستونی را نیز متغیی

بین نسلی در تغییرات در ارتباط با توارث (.58) کنند

دهد که یند رشد و نمو جنین نشان میآژنتیکی، فراپی

و تغییرات هیستونی تا حد زیادی دی.ان.امتیالسیون

مانده درسلول، کمپلکس باقی آر.ان.اوجود دارد. میکرو

DNMT3a/3b ژنوم های اپیهگیرد تا نشانرا بکار می

مطالعات روی جنین موش در (.60و 72) را احیا کند

مرحله النه گزینی در رحم نشان داده است که همزمان

، توارث دی.ان.ا سازی گروه متیل از توالیبا پاک

افتد که این عمل به صورت ژنتیکی هم اتفاق میاپی

ی که به توارث آر.ان.اهای کامل توسط مولکول

ی آر.ان.اکمپلکس (.60) شودنجام میاند ارسیده

آر.ان.ااز اس.آی. هارونوشتسازی القاگر خاموش

از ، IIمرازپلی آر.ان.اتشکیل شده است که به کمک

توالی تکراری موجود در نواحی سانترومری تولید

،چرخه سلولی Sشده است. این وقایع در طی فاز

از تکثیر مجاز هتروکروماتینی بعد اختار غیرزمانی که س

.افتداتفاق می ،کندسلولی شروع به محو شدن می

تواند ماهیت هتروکروماتین را .آی میآر.ان.ابنابراین

در هر سیکل حفظ کند دی.ان.ابعد از بعد از تکثیر

(.33و 13)

هایماریب و کیژنتیاپ ارتباط

های یندآنظمی در فرهای زیادی را به بیامروزه بیماری

اند به عنوان مثال بیماری سندرم بت دادهژنتیکی نساپی

نظمی در پرادروییلی و آنجلمن مربوط به یک بی

یا 2توس نوعدیابت ملی .باشدگذاری مییند نشانهآفر

مربوط به ،بیماری عروق قلبی در اواخر دوره زندگی

از .محیط رحمی مادر و محیط زندگی اولیه فرد است

توان به سوء ا را میهعوامل بعدی موثر در این بیماری

های حاوی سدیم باال اشاره تغذیه، دود تنباکو و جیره

ها نشان داد که مادرانی مطالعات روی موش (.75) کرد

های های حاوی گروهجیره ،که در دوران بارداری

فرزندانشان بیشتر ،ی متیل باالیی مصرف کردنددهند

اعتیاد، افسردگی و (.78) شدنددچار تنگی نفس می

یی هستند که در ارتباط با وقایع هامدآجنون از پیش

یتغییر در الگو (.77) آیندژنتیکی به شمار میاپی

های سرطانی مشاهده به وضوح در سلول ،متیالسیون

در CpGمتیالسیون جزایر چرا که هایپر ،شودمی

باشد و ی تومور میهای سرکوب کنندهارتباط با ژن

ثباتی ژنتیکی استوط به بیون نیز مربمتیالسیهایپو

که مصرف عناصری مانند کادیوم، نیکل، ( 35)

و UVهای آرسنیک، همچنین حضور در معرض پرتو

، مصرف (باکترهامواد عفونی و آلوده )مانند هلیکویا

باالی الکل، کمبود فوالت در غذای مصرفی و کهولت

ژنتیکی های اپییندآتوانند علل وقوع این فرسن می

پروفایل متیالسیون ،های شدیدآلودگی (.24) دباشن

توان عواقب آن را در هد که میدرا تغییر می دی.ان.ا

در ارتباط با بیان 6بیان بیش از حد ژن اینترلوکین

(.25و 48) دانست DNMT1باالی

Dow

nloa

ded

from

jour

nalo

fbio

safe

ty.ir

at 4

:13

+03

30 o

n S

unda

y N

ovem

ber

29th

202

0

"های مرتبط با آنژنتیک و پدیدهاپی، نظیفی و فروهرمهر"

11

References فهرست منابع

1- Ambros V. (2004). The functions of animal microRNAs. Nature, 431, 350–355.

2- Barendse W., Reverter A., Bunch R.J., Harrison B.E, Barris W., Thomas M.B. (2007). A

validated whole-genome association study of efficient food conversion in cattle. Genetics 176, 1893–

1905.

3- Bartel D.P. (2004). MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell, 116, 281–297.

4- Bartolomei M.S., Zemel S., Tilghman S.M . (1991). Parental imprinting of the mouse H19 gene.

Nature 351(6322): 153-155.

5- Berezikov E., Plasterk R.H. (2005). Camels and zebrafish, viruses and cancer: a microRNA up date.

Hum. Mol. Genet., 14 (Suppl. 2), R183–R190.

6- Bestor T.H., Verdine G.L. (1994). DNA methyltransferases. Curr Opin Cell Biol 6:380–389.

7- Bolormaa S., Hayes B.J., Savin. K., Hawken R., Barendse W., Arthur P.F., Herd R.M., Goddard

M.E. (2011). Genome-wide association studies for feedlot and growth traits in cattle. J. Anim. Sci.

89, 1684–1697.

8- Brown C.J., Ballabio A., Rupert J.L., Lafreniere R.G., Grompe M., Tonlorenzi R., Willard H.F.

(1991). A gene from the region of the human inactivation center is expressed exclusively from the

inactive X chromosome. Nature 349: 38–44.

9- Calin G.A., Ferracin M., Cimmino A., Di Leva G., Shimizu M., Wojcik S.E., Iorio M.V., Visone

R., Sever N.I., Fabbri M., Iuliano R., Palumbo T., Pichiorri F., Roldo C., Garzon R., Sevignani

C., Rassenti L., Alder H., Volinia S., Liu C.G., Kipps T.J., Negrini M., Croce C.M. (2005). A

microRNA signature associated with prognosis and progression in chronic lymphocytic leukemia. N.

Engl. J. Med., 353, 1793–1801.

10- Cao L., Shitara H., Horii T., Nagao Y., Imai H., Abe K., Hara T., Hayashi J. I., Yonekawa H.

(2007). The mitochondrial bottleneck occurs without reduction of mtDNA content in female mouse

germ cells. Nat. Genet. 39, 386–390.

11- Cavaille J., Buiting K., Kiefmann M., Lalande M., Brannan C.I., Horsthemke B., Bachellerie

J.P., Brosius J., Huttenhofer A. (2000). Identification of brain-specific and imprinted small

nucleolar RNA genes exhibiting an unusual genomic organization. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 97,

14311–14316.

12- Cavaille J., Seitz H., Paulsen M., Ferguson-Smith A.C., Bachellerie J.P. (2002). Identification of

tandemly repeated C/D snoRNA genes at the imprinted human 14q32 domain reminiscent of those at

the Prader-Willi/ Angelman syndrome region. Hum. Mol. Genet., 11, 1527–1538.

13- Chen E.S., Zhang K., Nicolas E., Cam H.P., Zofall M., Grewal S.I. (2008). Cell cycle control of

centromeric repeat transcription and heterochromatin assembly. Nature 451: 734–737

14- Davie J.R., Moniwa M. (2000). Control of chromatin remodeling. Crit Rev Eukaryot Gene Expr

10:303–325.

15- Easow G., Teleman AA., Cohen S.M. (2007). Isolation of microRNA targets by miRNP

immunopurification. RNA 13:1198–204

16- Ehrlich M. (2002). DNA hypomethylation, cancer, the immunodeficiency, centromeric region

instability, facial anomalies syndrome and chromosomal rearrangements. J Nutr 132:2424S–2429S

17- Eulalio A., Huntzinger E., Izaurralde E. (2008). Getting to the root of miRNA-mediated gene

Dow

nloa

ded

from

jour

nalo

fbio

safe

ty.ir

at 4

:13

+03

30 o

n S

unda

y N

ovem

ber

29th

202

0

"1394بهار ،1، شماره 8دوره ، مجله ایمنی زیستی"

12

silencing. Cell 132:9–14

18-Gartler S.M., Goldman M. A. (2001). X-Chromosome Inactivation. eLS, John Wiley & Sons, Ltd.

19- Giraldez A.J., Cinalli R.M., Glasner M.E., Enright A.J., Thomson J.M., Baskerville S.,

Hammond S.M., Bartel D.P., Schier A.F. (2005). MicroRNAs regulate brain morphogenesis in

zebrafish. Science, 308, 833–838.

20- González-Recio O., Ugarte E., Bach A. (2012). Trans-generational effect of maternal lactation

during pregnancy: a Holstein cow model. PLoS One 7, e51816.

21- Handel A. E., Ebers G. C., Ramagopalan S.V. (2010). Epigenetics: molecular mechanisms and

implications for disease. Trends Mol Med 16(1): 7-16.

22- He L., Hannon G.J. (2004). MicroRNAs: small RNAs with a big role in gene regulation. Nat. Rev.

Genet., 5, 522–531.

23- Hindorff L.A., Sethupathy P., Junkins H.A., Ramos E.M., Mehta J.P., Collins F.S., Manolio

T.A. (2009). Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for

human diseases and traits. Proc Natl Acad Sci USA 106:9362–9367.

24- Herceg Z. (2007). Epigenetics and cancer: Towards an evaluation of the impact of environmental and

dietary factors. Mutagenesis 22:91–103.

25- Hodge D.R., Peng B., Cherry J.C., Hurt E.M., Fox S.D., Kelley J.A., Munroe D.J., Farrar W.L.

(2005). Interleukin 6 supports the maintenance of p53 tumor suppressor gene promotermethylation.

Cancer Res 65:4673–4682.

26- Jiang J., Lee E.J., Gusev Y., Schmittgen T.D. (2005). Real-time expression profiling of microRNA

precursors in human cancer cell lines. Nucleic Acids Res., 33, 5394–5403.

27- Kamakaka R.T., Biggins S. (2005). "Histone variants: deviants?" Genes Dev 19(3): 295-310.

28- Keohane A.M., Lavender J.S., O’Neill L.P., Turner BM. (1998). Histone acetylation and X

inactivation. Developmental Genetics 22: 65–73. Lyon MF (1961) Gene action in the X-

chromosome of the mouse (Mus musculus L). Nature 190: 372–373.

29- Kishore S., Stamm S. (2006). The snoRNA HBII-52 regulates alternative splicing of the serotonin

receptor 2C. Science, 311, 230–232. 65.

30- Sazani P., Kole R. (2003). Therapeutic potential of antisense oligonucleotides as modulators of

alternative splicing. J. Clin. Invest., 112, 481–486.

31- Klein M.E., Impey S., Goodman R.H. (2005). Role reversal: the regulation of neuronal gene

expression by microRNAs. Curr. Opin. Neurobiol., 15, 507–513.

32- Kouzarides T. (2007). Chromatin modifications and their function. Cell 128:693–705.

33- Kloc A., Zaratiegui M., Nora E., Martienssen R. (2008). RNA interference guides histone

modification during the S phase of chromosomal replication. Curr Biol 18: 490–495

34- Ku M., Koche RP., Rheinbay E., Mendenhall EM., Endoh M., Mikkelsen TS., Presser A.,

Nusbaum C., Xie X., Chi AS., Adli M., Kasif S., Ptaszek LM., Cowan CA., Lander ES., Koseki

H., Bernstein BE. (2008). Genomewide analysis of PRC1 and PRC2 occupancy identifies two

classes of bivalent domains. PLoS Genet 4: e1000242.

35- Kulis M., Esteller M., (2010). DNA methylation and cancer. Adv Genet 70:27–56.

36- Lander ES. (2011). Initial impact of the sequencing of the human genome. Nature 470:187–197.

37- Langevin SM., Kelsey KT. (2013). The fate is not always written in the genes: epigenomics in

epidemiologic studies. Environ. Mol. Mutagen. 54, 533–541.

Dow

nloa

ded

from

jour

nalo

fbio

safe

ty.ir

at 4

:13

+03

30 o

n S

unda

y N

ovem

ber

29th

202

0

"های مرتبط با آنژنتیک و پدیدهاپی، نظیفی و فروهرمهر"

13

38- Langst G., Becker PB. (2004). Nucleosome remodeling: One mechanism, many phenomena?

Biochim Biophys Acta 1677:58–63.

39- Lavorgna G., Dahary D., Lehner B., Sorek R., Sanderson CM., Casari G. (2004). In search of

antisense. Trends Biochem. Sci., 29, 88–94.

40- Lee Y., Jeon K., Lee JT., Kim S., Kim VN. (2002). MicroRNA maturation: stepwise processing and

subcellular localization. EMBO J. 21, 4663–4670.

41- Li E., Beard C., Jaenisch R (.1993). Role for DNA methylation in genomic imprinting. Nature

366:362–365

42- Lu C., Tej SS., Luo S., Haudenschild CD., Meyers BC., Green PJ. (2005). Elucidation of the small

RNA component of the transcriptome. Science, 309, 1567–1569.

43- Mattick J S., Makunin I V. (2006). "Non-coding RNA." Hum Mol Genet (1): R17-29.

44- Mattick J.S., Makunin IV. (2005). Small regulatory RNAs in mammals. Hum. Mol. Genet., 14,

R121–R132.

45- McDonald LE., Paterson CA., Kay GF. (1998). Bisulfite genomic sequencing-derived methylation

profile of the Xist gene throughout early mouse development. Genomics 54: 379–386.

46- Meissner A., Mikkelsen TS., Gu H., Wernig M., Hanna J., Sivachenko A, Zhang X., Bernstein

BE., Nusbaum C., Jaffe DB., Gnirke A., Jaenisch R., Lander ES. (2008). Genome-scale DNA

methylation maps of pluripotent and differentiated cells. Nature 454:766–770.

47- Michels KB., Binder AM., Dedeurwaerder S., Epstein CB., Greally JM., Gut I., Houseman EA.,

Izzi B., Kelsey KT., Meissner A., Milosavljevic A., Siegmund KD., Bock C., Irizarry RA .

(2013). Recommendations for the design and analysis of epigenome-wide association studies. Nat.

Methods 10, 949–955.

48- Meng F., Wehbe-Janek H., Henson R., Smith H., Patel T. (2008). Epigenetic regulation of microRNA-370 by interleukin-6 in malignant human cholangiocytes. Oncogene 27:378–386.

49- Mikkelsen TS., Ku M., Jaffe DB., Issac B., Lieberman E., Giannoukos G., Alvarez P.,

Brockman W., Kim TK., Koche RP., Lee W., Mendenhall E., O’Donovan A., Presser A., Russ

C., Xie X., Meissner A., Wernig M., Jaenisch R., Nusbaum C., Lander ES., Bernstein BE.

(2007). Genomewidemaps of chromatin state in pluripotent and lineage-committed cells. Nature

448:553–560.

50- Miranda TB., Jones PA. (2007). DNA methylation: The nuts and bolts of repression. J Cell Physiol

213:384–390.

51- McGrath J., Solter D. (1984). Completion of mouse embryogenesis requires both the maternal and

paternal genomes. Cell 37:179–183

52- Naguibneva I., Ameyar-Zazoua M., Polesskaya A., Ait-Si-Ali S., Groisman R., Souidi M.,

Cuvellier S., Harel-Bellan, A. (2006). microRNA miR-181 targets the homeobox protein Hox-A11

during mammalian myoblast differentiation. Nat. Cell Biol., 8, 278–284.

53- Nijland MJ., Ford SP., Nathanielsz PW. (2008). Prenatal origins of adult disease. Curr. Opin.

Obstet. Gynecol. 20, 132–138.

54- Omidi M., Zarinpanje N. (2010). Genom imprinting. Genetic Novin J V5: no 3, 5-12. (In Farsi with

English abstract)

55- Parker R., Sheth U. (2007). P bodies and the control of mRNA translation and degradation. Mol.

Cell 25:635–46

56- Peterson CL., Laniel MA. (2004). Histones and histone modifications. Curr Biol 14: R546– R551.

Dow

nloa

ded

from

jour

nalo

fbio

safe

ty.ir

at 4

:13

+03

30 o

n S

unda

y N

ovem

ber

29th

202

0

"1394بهار ،1، شماره 8دوره ، مجله ایمنی زیستی"

14

57- Pfeifer K. (2000). Mechanisms of Genomic Imprinting. The American Journal of Human Genetics

67(4): 777-787.

58- Probst AV., Dunleavy E., Almouzni G.( 2009). Epigenetic inheritance during the cell cycle. Nat.

Rev. Mol. Cell Biol. 10, 192–206

59- Old RW., Woodland HR. (1984). Histone genes: Not so simple after all. Cell 38: 624 – 626.

60- Rassoulzadegan M., Grandjean V., Gounon P., Vincent S., Gillot I., Cuzin F. (2006). RNA-

mediated non-mendelian inheritance of an epigenetic change in the mouse. Nature 441, 469–474

61- Robinson PJ., An W., Routh A., Martino F., Chapman L., Roeder RG., Rhodes D. (2008). 30 nm

chromatin fibre decompaction requires both H4-K16 acetylation and linker histone eviction. J Mol

Biol 381:816–825.

62- Rolf MM., Taylor JF., Schnabel RD., McKay SD., McClure MC., Northcutt SL., Kerley MS.,

Weaber RL. (2012). Genome-wide association analysis for feed efficiency in Angus cattle. Anim.

Genet. 43, 367–374.

63- Santana MH., Utsunomiya YT., Neves HH., Gomes RC, Garcia JF., Fukumasu H., Silva SL.,

Oliveira Junior GA., Alexandre PA., Leme PR., Brassaloti RA., Coutinho LL., Lopes TG.,

Meirelles FV., Eler JP., Ferraz JB.( 2014). Genome-wide association analysis of feed intake and

residual feed intake in Nellore cattle. BMC Genet. 15 (21).

64- Sharif J., Muto M., Takebayashi S., Suetake I., Iwamatsu A., Endo TA., Shinga J., Mizutani-

Koseki Y., Toyoda T., Okamura K., Tajima S., Mitsuya K., Okano M., Koseki H. (2007). The

SRA protein Np95 mediates epigenetic inheritance by recruiting Dnmt1 to methylated DNA. Nature

450, 908–912

65- Shemer R, Birger Y., Riggs AD, Razin A. (1997). Structure of the imprinted mouse Snrpn gene and

establishment of its parental-specific methylation pattern. Proc Natl Acad Sci USA 94:10267–10272

66- Sims RJ III., Reinberg D. (2006). Histone H3 Lys 4 methylation: Caught in a bind? Genes Dev

20:2779–2786.

67- Snelling WM., Allan MF., Keele JW., Kuehn LA., McDaneld T., Smith T PL., Sonstegard TS.,

Thallman RM., Bennett GL. (2010). Genomewide association study of growth in crossbred beef

cattle. J. Anim. Sci. 88, 837–848.

68- Surani MA., Barton SC., Norris ML. (1984). Development of reconstituted eggs suggests

imprinting of the genome during gametogenesis. Nature 308:548–550

69- Stoger R., Kubicka P., Liu C-G., Kafri T., Razin A., Cedar H., Barlow DP. (1993). Maternal-

specific methylation of the imprinted mouse Igf2r locus identifies the expressed locus as carrying

the imprinting signal. Cell 73:61–71

70- Tomari Y., Du T., Zamore PD. (2007). Sorting of Drosophila small silencing RNAs. Cell 130:299–

308

71- Tse C., Sera T., Wolffe AP., Hansen JC. (1998). Disruption of higher order folding by core histone

acetylation dramatically enhances transcription of nucleosomal arrays by RNApolymerase III. Mol

Cell Biol 18:4629–4638.

72- Wagner KD., Wagner N., Ghanbarian H., Grandjean V., Gounon P., Cuzin F., Rassoulzadegan

M. (2008). RNA induction and inheritance of epigenetic cardiac hypertrophy in the mouse. Dev. Cell

14, 962–969

73- Wang X., He C., Moore SC, Ausio J. (2001). Effects of histone acetylation on the solubility and

folding of the chromatin fiber. J Biol Chem 276:12764–12768.

74- Yelin R., Dahary D., Sorek R., Levanon EY., Goldstein O., Shoshan A., Diber A., Biton S.,

Dow

nloa

ded

from

jour

nalo

fbio

safe

ty.ir

at 4

:13

+03

30 o

n S

unda

y N

ovem

ber

29th

202

0

"های مرتبط با آنژنتیک و پدیدهاپی، نظیفی و فروهرمهر"

15

Tamir Y., Khosravi R., Nemzer S., Pinner E., Walach S., Bernstein J., Savitsky K., Rotman G.

(2003). Widespread occurrence of antisense transcription in the human genome. Nat. Biotechnol.,

21, 379–386.

75- Tremblay J., Hamet P. (2008). Impact of genetic and epigenetic factors from early life to later disease. Metabolism 57: S27–S31.

76- Tremblay KD., Saam JR., Ingram RS., Tilghman SM., Bartolomei MS. (1995). A paternal-

specific methylation imprint marks the alleles of the mouse H19 gene. Nat Genet 9:407–413

77- Tsankova N., Renthal W., Kumar A., Nestler EJ. (2007). Epigenetic regulation in

psychiatricdisorders. Nat Rev Neurosci 8:355–367

78- Hollingsworth JW., Maruoka S., Boon K., Garantziotis S., Li Z., Tomfohr J., Bailey N., Potts

EN., Whitehead G., Brass DM., Schwartz DA. (2008). In utero supplementation with

methyldonors enhances allergic airway disease in mice. J Clin Invest 118:3462–3469.

79- Herceg Z. (2007). Epigenetics and cancer: Towards an evaluation of the impact of environmental and

dietary factors. Mutagenesis 22:91–103.

80- Bachellerie J.P., Cavaille J., Huttenhofer A. (2002). The expanding snoRNA world. Biochimie 84,

775–790.

81- Lyon MF (1961). Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L). Nature 190:

372–373.

82- Delcuve, G.P., Rastegar, M. and Davie, J.R., (2009). Epigenetic control. Journal of cellular

physiology, 219(2), pp.243-250.

83- Waddington, C.H., (1942). Canalization of development and the inheritance of acquired characters.

Nature, 150(3811), p.563.

84- McBryant, S.J., Park, Y.J., Abernathy, S.M., Laybourn, P.J., Nyborg, J.K. and Luger, K.,

(2003). Preferential binding of the histone (H3-H4) 2 tetramer by NAP1 is mediated by the amino-

terminal histone tails. Journal of Biological Chemistry, 278(45), pp.44574-44583.

85- Barski, A., Cuddapah, S., Cui, K., Roh, T.Y., Schones, D.E., Wang, Z., Wei, G., Chepelev, I. and

Zhao, K., (2007). High-resolution profiling of histone methylations in the human genome. Cell,

129(4), pp.823-837.

86- Fraga, M.F., Ballestar, E., Paz, M.F., Ropero, S., Setien, F., Ballestar, M.L., Heine-Suñer, D.,

Cigudosa, J.C., Urioste, M., Benitez, J. and Boix-Chornet, M., (2005). Epigenetic differences

arise during the lifetime of monozygotic twins. Proceedings of the National Academy of Sciences,

102(30), pp.10604-10609.

87- Jones, P.A. and Baylin, S.B., (2002). The fundamental role of epigenetic events in cancer. Nature

reviews genetics, 3(6), p.415.

88- Pradhan, A.K. and Zhang, H.L., (1997). Radiation damping of autoionizing resonances. Journal of

Physics B: Atomic, Molecular and Optical Physics, 30(17), p. L571.

89- Shi, Y. and Massagué, J., (2003). Mechanisms of TGF-β signaling from cell membrane to the

nucleus. cell, 113(6), pp.685-700.

90- Hunter, C.P., (2000). Gene silencing: shrinking the black box of RNAi. Current Biology, 10(4), pp.

R137-R140.

91- Hatfield, S.D., Shcherbata, H.R., Fischer, K.A., Nakahara, K., Carthew, R.W. and Ruohola-

Baker, H., (2005). Stem cell division is regulated by the microRNA pathway. Nature, 435(7044),

p.974.

92- Abelson, J.F., Kwan, K.Y., O'Roak, B.J., Baek, D.Y., Stillman, A.A., Morgan, T.M., Mathews,

Dow

nloa

ded

from

jour

nalo

fbio

safe

ty.ir

at 4

:13

+03

30 o

n S

unda

y N

ovem

ber

29th

202

0

"1394بهار ،1، شماره 8دوره ، مجله ایمنی زیستی"

16

C.A., Pauls, D.L., Rašin, M.R., Gunel, M. and Davis, N.R., (2005). Sequence variants in

SLITRK1 are associated with Tourette's syndrome. Science, 310(5746), pp.317-320.

93- Feinberg, A.P., Ohlsson, R. and Henikoff, S., (2006). The epigenetic progenitor origin of human

cancer. Nature reviews genetics, 7(1), p.21.

94- Espinoza, C.A., Allen, T.A., Hieb, A.R., Kugel, J.F. and Goodrich, J.A., (2004). B2 RNA binds

directly to RNA polymerase II to repress transcript synthesis. Nature Structural and Molecular

Biology, 11(9), p.822.

95- Lee, Y., Kim, M., Han, J., Yeom, K.H., Lee, S., Baek, S.H. and Kim, V.N., (2004). MicroRNA

genes are transcribed by RNA polymerase II. The EMBO journal, 23(20), pp.4051-4060.

96- Poy, M.N., Eliasson, L., Krutzfeldt, J., Kuwajima, S., Ma, X., Macdonald, P.E., Pfeffer, S.,

Tuschl, T., Rajewsky, N., Rorsman, P. and Stoffel, M., (2004). A pancreatic islet-specific

microRNA regulates insulin secretion. Nature, 432(7014), p.226.

97- Esau, C., Kang, X., Peralta, E., Hanson, E., Marcusson, E.G., Ravichandran, L.V., Sun, Y., Koo,

S., Perera, R.J., Jain, R. and Dean, N.M., (2004). MicroRNA-143 regulates adipocyte

differentiation. Journal of Biological Chemistry, 279(50), pp.52361-52365.

Epigenetic and its phenomenon

Narges Nazifi1*, Ali Forouharmehr2

1PhD student, Animal Genetics and Breeding, Department of Animal Science, Faculty of Agriculture,

Ferdowsi University of Mashhad, Mashhad, Iran 2 Associate Professor, Animal Genetics and Breeding, Department of Animal Science, Faculty of

Agriculture Lorestan University, Lorestan, Iran

narges.nazifi@gmail.com

Abstract

Gene expression, regulates cell properties. While some genes candidate for cell activity, the others

repressed for long time. Eukaryote cell remind Gene expression pattern even in absence induction agent.

Epigenetic refer a term encompassing every mechanism that results in heritable changes to gene

expression without affecting the DNA sequence. Epigenetic mechanism consists of biological process

from the zygosis till death, such as gametogenesis, Embryo formation, cell development and diffraction.

The most major epigenetic control related to Chromatin rearrangement, Histone modification, DNA

methylation, non-coding RNA activity.

Keywords: Epigenetic, DNA methylation, Chromatin rearrangement, Histone modification, non-coding

RNA

Dow

nloa

ded

from

jour

nalo

fbio

safe

ty.ir

at 4

:13

+03

30 o

n S

unda

y N

ovem

ber

29th

202

0