НОВЫЕ АСПЕКТЫ ТЕРАПИИ ДЕПРЕССИИ

Доцент кафедры психиатрии и наркологии С-З ГМУ

Бочаров А.В.

Значение психофармакологии

1. Современные Диагностические системы развивались в значительной степени благодаря Психофармакологии

2. Изменились приоритеты в организации психиатрической помощи (развитие амбулаторной помощи)

Инновации в психофармакологии

1. Химическая структура2. Новая область применения3. «Одноклассники», препараты того же

химического класса, но с лучшей эффективностью или переносимостью или дешевле

4. Использование биоактивных изомеров5. Новые формы введения препарата6. Комбинированные препараты

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИДЕПРЕССАНТОВ.

Антидепрессанты представляют собой разнородную группу соединений с общими терапевтическими свойствами, наиболее важным из которых является лечение большого депрессивного расстройства.

Показания к применению 1. Большой эпизод рекуррентной депрессии2. Большой эпизод циркулярной депрессии3. Профилактика рецидива большого эпизода рекуррентной

депрессии4. Депрессивные расстройства с психотическими симптомами5. Атипичная депрессия (СИОЗ или ИМАО)6. Дистимии7. Генерализованное тревожное расстройство8. ОКР (анафранил или СИОЗ)9. Паническое расстройство10. Социальные фобии11. Посттравматическое стрессовое расстройство12. Нервная анорексия13. Булимия

Показания к применению14. Синдром предменструального напряжения15. Нейропатические боли (в том числе фантомные)16. Энурез у детей (Трициклические антидепрессанты)17. Хронический болевой синдром (онкология)18. Мигрень, в т.ч. профилактика19. Алкоголизм20. Химическая и нехимическая зависимость21. Органическое депрессивное расстройство22. Органическое тревожное расстройство23. Деменция 24. F38.10 Рекуррентное кратковременное депрессивное

расстройство25. Двойная депрессия (дабл депрешн)

Теории депрессии

Теории депрессии

Психосоциальные

1.психоаналитические2. Бихевиоральные3. Когнитивные и другие

Биологические

1. Генетическая 2. Биохимическая 3. Эндокринная

Психосоциальные теории

1. Психоаналитическая, предполагает перенос агрессии с объекта на себя

2. Когнитивная, предполагает самовнушение «пораженческих» представлений

Биологические теории

1. Генетическая отражает факт наследственный фактор в возникновении депрессии

2. Есть много данных, свидетельствующих о том, что норадреналин, серотонин, дофамин воздействуют на депрессию

3. Эндокринная отражает ряд факторов, в том числе высокий уровень кортизола

Биохимическая теория

1. Норадреналиновая (область голубого пятна)

2. Серотониновая (ядро шва ствола)

а). резерпин, тетрабеназин вызывающие истощение моноаминов дают картину классической депрессии

б). МАО разрушает моноамины

3. Дофаминовая теории депрессии

Нейровизуализация(Neuroimaging)

История

F.Bloch и E. M

ills Purcell

внедрили принцип МРТ

Применение МРТ

в медицине Ogawa представил BOLD (зависимый от уровня

кислорода) эффект на М

РТ,

свидетельствующий о возможности измерять

физиологические изменения с помощью МРТ

1946 1970 1990 1991

Разработка фМРТ,

основанной на

методике BOLD

ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ МРТ

ПЭТ3D образ

функциональных процессов в

теле, полученный с

помощью радионуклидов

МР спектроскоп

ияИзмерение

концентраций различных

метаболитов в нейронах и нейротранс-

миттеров

Структурная МРТ

Оценка физической структуры головного

мозга

ДТТ(диффузионная тензорная

томография)

Оценка связей между

регионами головного

мозга

Функцио-нальная

МРТИзмерение активности головного мозга на

основании соответству-

ющих изменений в

кровотоке

Методы нейровизуализации

фМРТ(ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ

МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ)

Активность головного мозга

Снижение уровня кислорода в

активированных областях головного

мозга

Гемодинамическая реакция насыщения крови кислородом

КомпенсацияПовышение уровня

кислорода и кровотока в активированных областях

головного мозга

Как работает фМРТ

BOLD контраст

Рисунок 2. Иллюстрация BOLD механизма. В периодах активации кровоток усиливаетсяи увеличивается количество оксигенированного гемоглобина в этой области. (Источник: Oxford фМРТB)

Как работает фМРТ

Отличие пациентов с депрессией в активности мога до терапии

До терапии у пациентов с депрессией отмечается гиперактивность вентролатеральной префронтальной коры (ВЛПФК)

Левая ДЛПФК (a), правая DLPFC (b), ВЛПФК (c), дорсальная ПЦК (d)ДЛПФК – дорсолатеральная префронтальная кораПЦК – передняя цингулярная кора

Через 7 дней терапии Вальдоксан корректирует гиперактивность ВЛПФК до уровня, свойственного здоровым добровольцам

фМРТ* в День 0

* фМРТ: функциональная магнитно-резонансная томографияАдаптировано из Fossati P, et al. Eur Psychiatry. Abstract presented at the EPA 2013

фМРТ* в День 7

Любезно предоставлено проф. Fossati

Основные результаты

Гипер-активность ВЛПФК

Любезно предоставлено проф. Fossati

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

1. Трициклические антидепрессанты2. Селективные ингибиторы обратного

захвата серотонина (СИОЗС)3. Ингибиторы моноаминоокситдазы

(ИМАО)4. Ингибиторы обратного захвата

серотонина и норадреналина (СИОЗСН)5. Антидепрессанты др. групп

БЕЗОПАСНОСТЬ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

Препараты Ч-ло летальных исходов на млн. чел.

Степень безопасности

флювоксаминфлюоксетинмиансерин

<10 Относительно безопасные

КломипраминМапротилинтразодон

>10 Потенциальноопасные

имипрамин >20 опасные

амитриптилин >40 Очень опасные

R. Priest, D. Baldwin, 1994

ИНГИБИРОВАНИЕ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА НОРАДРЕНАЛИНА

МЕЛИПРАМИН 14

КЛОМИПРАМИН 21

АМИТРИПТИЛИН 24

ПАРОКСЕТИН 81

СЕРТРАЛИН 160

ФЛЮОКСЕТИН 370

ФЛЮВОКСАМИН 620

Цитохромы и лекарственные взаимодействия

• Многие лекарства метаболизируются за счет окисления в печени

• Этот процесс часто управляется ферментами из группы цитохрома P-450

• Есть много подтипов ферментов P-450

Подтипы цитохрома P-450

2D6 2C19 3A4 1A2

Наличие активных метаболитов

препарат Торговое назваание Активный метаболит

Флуоксетин Прозак норфлуоксетин

Флувоксамин Феварин 0

Пароксетин Паксил 0

Сертралин Стимулатон, Золофт

Дезметилсерталин

Циталопрам Ципрамил, Ципралекс

дезметилциталопрам

Побочные эффекты СИОЗС1. Гастроэнтерологические 2. Серотониновый синдром3. Бессонница4. Возбуждение 5. Головная боль6. Сексуальная дисфункция7. Апатия при длительной терапии8. Спутанность (редко)9. Снижение судорожного порога

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Препарат Дозировки лекарственных форм (мг)

Средняя доза (мг/сут)

Интервал применяемых доз (мг/сут)

Кл хар-ка

Миртазапин, Ремерон

Т:15,30,45 30 15-60 Седативный

Милнаципран Иксел

Т:25,50 100 25-200 Стимулирующий

ДулоксетинСимбалта

Т20 40 20-120 Сбаласированый

Венлафаксин Велафакс

Т:75, 150 150 75-375 Сбаласированый

Побочные эффекты СИОЗСН

• Головокружение и потливость• Тошнота, рвота, запор• Сухость во рту, затруднение при

мочеиспускании• Мания и спутанность• Тремор• Сердцебиение• Повышение трансаминаз

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

• ОТСУТСТВУЮТ нежелательные взаимодействия с:

• Антипсихотиками• Антидепрессантами, кроме ИМАО• Нормотимиками• Бензодиазепинами• Варфарином, β-адреноблокаторами,

дигоксином

ПОЛИПРОГМАЗИЯ

• ПРЕПАРАТЫ С ОДНОНАПРАВЛЕННЫМИ ЭФФЕКТАМИ

• ИСПОЛЬЗОВАНИЕ «ОДНОКЛАССНИКОВ»• НОРМОТИМИЧНСКАЯ ТЕРАПИЯ –

ИСКЛЮЧЕНИЕ ИЗ ПРАВИЛА

ПОСТШИЗОФРЕНИЧЕСКАЯ ДЕПРЕССИЯ

• ТЕРАПИЯ ПСИХОТИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ• ТИМОАНАЛЕПТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ• ТИМОСТАБИЛИЗИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ• АНТИДЕФИЦИТАРНАЯ ТЕРАПИЯ

ВАЛЬДОКСАН – АНТИДЕПРЕССАНТ С НОВЫМИ ВОЗМОЖНОСТЯМИ

ВАЛЬДОКСАН. АГОМЕЛАТИН

• Агомелатин — агонист мелатонинергических рецепторов МТ1 и МТ2 и антагонист серотониновых 5-НТ2C-рецепторов.

• Агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к альфа-, бета-адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, допаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам.

• Агомелатин усиливает высвобождение дофамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры головного мозга

ВАЛЬДОКСАН (АГОМЕЛАТИН)

В ТЕРАПИИ ТЯЖЕЛЫХ И УМЕРЕННЫХ

ДЕПРЕССИЙ НЕПСИХОТИЧЕСКОГО УРОВНЯ

У ПАЦИЕНТОВ ПСИХИАТРИЧЕСКОГО

СТАЦИОНАРА

Н А Б Л Ю Д А Т Е Л Ь Н О Е И С С Л Е Д О В А Н И Е

Баллы Шкалы удовольствия Снайта-Гамильтона SHAPS

Вальдоксан: быстрая редукция ангедонии

Вальдоксан 25-50 мг (n=24)

P<0.057

6

5

4

3

Улуч

шен

ие

При включении Н1

3.5

4.5

5.5

6.5

Н2 Н8Di Giannantonio M, et al. J Biol Regul Homeost Agents. 2011;25:109-114Абстракт Di Giannantonio M, et al. Абстракт представлен на EPA 2012

Martinotti G, Sepede G, Gambi F и соавт. J Clin Psychophar,. 2012;32:487-491.

в сравнении с плацебо

в сравнении с венлафаксином 150 мг

Оценка терапевтической эффективности

и переносимости Вальдоксана (агомелатина)

в стандартных дозах

в купирующей и поддерживающей терапии

умеренных и тяжелых депрессий непсихотического

уровня

в стандартной клинической практике

в условиях психиатрического стационара

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

СРОКИ И УЧАСТНИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ

осень 2009 - весна 2010

332 врача 1842 пациента

Адыгея республикаАрхангельская областьАстраханская областьБашкортостан РеспубликаБелгородская областьБрянская областьВладимирская областьВолгоградская областьВологодская областьВоронежская областьЕврейская автономная областьИркутская областьКабардино-Балкария республикаКалининградская областьКемеровская областьКировская область

Коми республикаКраснодарский крайКрасноярский крайКурская областьЛипецкая областьМордовия республикаМосква городМосковская областьМурманская областьНижегородская областьНовгородская областьНовосибирская областьОмская областьОренбургская областьПензенская областьПермский крайПриморский край

Псковская областьРостовская областьРязанская областьСамарская областьСанкт-ПетербургСаратовская областьСвердловская областьСмоленская областьСтавропольский крайТамбовская областьТатарстан республикаТомская областьТульская областьТюменская областьУдмуртия республикаХабаровский крайЧелябинская область

КЛИНИЧЕСКИЕ БАЗЫ

50%

17%

11%

22%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%Доля пациентов

Психиатрическая больница

Дневной стационар

Клиника неврозов

Психиатрическое отделение

многопрофильного стационара

N = 1842

Сентябрь 2010 - март 2011 гг.

47 регионов России

450 врачей

1708 пациент

КАМЕРТОН

ЦЕЛЬ

оценка терапевтической

эффективности и переносимости

препарата Вальдоксан (агомелатин)

при лечении легких и умеренных

депрессий непсихотического уровня

в рутинной неврологической

практике в Российской Федерации.

ДИЗАЙН

МОНОТЕРАПИЯВАЛЬДОКСАН 25 мг (97%) или 50 мг (3%)

6 НЕДЕЛЬ

ВИЗИТЫ: В1 визит включения

В2 после 1 недели терапии

В3 после 2 недель терапии

В4 после 4 недель терапии

В5 заключительный, после 6 недель терапии

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

- Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 80 лет.

- Диагнозов по критериям МКБ-10:

Единичный депрессивный эпизод легкий или

умеренный.

Реккурентное депрессивное расстройство, текущий

депрессивный эпизод легкий или умеренный.

- Не менее 3 баллов по Шкале общего клинического

впечатления (CGI-тяжесть заболевания)

- Не менее 11 баллов по подшкале депрессии Госпитальной

шкалы тревоги и депрессии HADRS.

- Наличие показаний к монотерапии Вальдоксаном по оценке

лечащего врача.

- Применение адекватных медицинских средств контрацепции

КРИТЕРИИ НЕ ВКЛЮЧЕНИЯ

- Депрессии, связанные с другими психическими или органическими

заболеваниями (шизофрения, шизоаффективное расстройство,

органическое поражение ЦНС, деменция).

- Наличие психотических симптомов

- Наличие суицидального риска

- Алкоголизм или наркомания в анамнезе

- Резистентность к терапии другими антидепрессантами

- Непереносимость агомелатина

- Прием ингибиторов МАО в течение 2 недель до начала исследования

- Прием ингибиторов цитохрома CYP1A2

- Тяжелые или декомпенсированные соматические или

неврологические заболевания

- Печеночная недостаточность

- Беременность или лактация грудью

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ

Госпитальная шкала тревоги и

депрессии (HADRS).

Шкала оценки общего клинического

впечатления для оценки тяжести (CGI-

S) и динамики (CGI-I) состояния

ОЦЕНКА ПЕРЕНОСИМОСТИ

Побочное действие по терапевтическому индексу

Регистрация всех нежелательных явлений

Частота встречаемости каждого нежелательного явления

Влияние на основные гемодинамические показатели

Влияние на функции печени (АСТ, АЛТ, щелочная фосфотаза, общий билирубин).

ПЕРЕДОЗИРОВКА

• Симптомы: сонливость, боль в эпигастрии, беспокойство, слабость, тревога, ажитация, напряжение, головокружение, цианоз, недомогание.

• При приеме пациентом агомелатина в дозе 2450 мг состояние нормализовалось самостоятельно, без нарушений со стороны ССС или изменения лабораторных показателей.

• специфические антидоты для агомелатина неизвестны.

• Гемодиализ не эффектиен

КАМЕРТОН. ВЫВОДЫ

• Вальдоксан показал высокую эффективность: значимый положительный ответ более 75% больных

• Ответ на терапию у большинства респондеров отмечался на первой неделе

• Вальдоксан обнаружил отличную переносимость: менее 2% отказались от терапии из-за побочных эффектов

• Вальдоксан – безопасный препарат:выраженность НЯ была незначительной

Депрессия и нарушения сна

Частота нарушений цикла "сон - бодрствование" при депрессии колеблется от 83 до 100%.

В общей популяции расстройства сна составляют более 30%

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !