Стандартизация подходов к Стандартизация подходов к эффективной профилактике эффективной профилактике

лекарственных осложнений со лекарственных осложнений со стороны ЖКТ у больных стороны ЖКТ у больных

ревматическими заболеваниямиревматическими заболеваниями

Каратеев А.Е.

ГУ Институт Ревматологии РАМН, Москва

НПВП в России: значение проблемы

• В 2007 г. в России было продано НПВП (фенилбутазон, диклофенак, кеторолак, ацеклофенак, пироксикам, теноксикам, лорноксикам, мелоксикам, ибупрофен, напроксен, флубипрофен, целекоксиб и нимесулид) - 105.845.050 упаковок

«Кардиологический» аспирин – 11. 513. 944 упаковок

Для справки: население России на 01.07.2008 – 141.9 млн. человек, из которых 71.9% - лица старше 16 лет, а 20.5% - старше 60 лет

Источник: http://www.rmbc.ru, http://ru.wikipedia.org

НПВП-гастропатия: суммарные данные

0

1

2

3

4

5

Популяция НПВП

Эндоскопические язвы: около 15%

0

1

2

3

4

5

Популяция НПВП

ЖКТ-кровотечения: 0.5-1.0%

0

1

2

3

4

5

Популяция НПВП

Летальный исход: в 2 раза чаще

ЖКТ - катастрофы у больных, принимающих НПВП

263 (13%)298 (38%)

0

100

200

300

400

2025 эпизодовкровотечений

783 перфорации

Гибель больных от осложнений НПВП-гастропатии (Дания, 1991-2003 гг.)

Thomsen RW, Riis A, Christensen S, McLaughlin JK, Sørensen HT. Outcome of peptic ulcer bleeding among users of traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Nov 15;24(10):1431-1438.Thomsen RW, Riis A, Munk EM, Nørgaard M, Christensen S, Sørensen HT. 30-day mortality after peptic ulcer perforation among users of newer selective COX-2 inhibitors and traditional NSAIDs: a population-based study. Am J Gastroenterol. 2006 Dec;101(12):2704-2710.

НПВП-гастропатия: финансовые потери

• Частота ЖКТ – кровотечений: 31.4 на Частота ЖКТ – кровотечений: 31.4 на 100 тыс. пациентов100 тыс. пациентов//летлет

• Средняя стоимость одного Средняя стоимость одного осложнения: 8375 осложнения: 8375 €€

• Суммарные потери: ежегодная гибель Суммарные потери: ежегодная гибель 541 больного, затраты на лечение 541 больного, затраты на лечение осложнений – 42.750.000 €осложнений – 42.750.000 €

Vonkeman HE, Klok RM, Postma MJ, Brouwers JR, van de Laar MA. Direct medical costs of serious gastrointestinal ulcers among users of NSAIDs. Drugs Aging. 2007;24(8):681-690.

Подавляющее большинство ЖКТ-осложнений возникает у больных с

«факторами риска»

Важнейшие факторы риска НПВП-Важнейшие факторы риска НПВП-гастропатиигастропатии

• Язвенный анамнезЯзвенный анамнез• Пожилой возрастПожилой возраст• Прием препаратов, повышающих риск Прием препаратов, повышающих риск

кровотечения (аспирин, антикоагулянты, кровотечения (аспирин, антикоагулянты, высокие дозы ГК)высокие дозы ГК)

«Облик» пациента с НПВП - индуцированным ЖКТ – осложнением (возраст ~70 лет)

Особенности терапииОсобенности терапии %%Неселективные НПВПНеселективные НПВП 82.082.0Высокие дозы НПВПВысокие дозы НПВП 10.610.6>>1 НПВП одновременно1 НПВП одновременно 11.511.5АспиринАспирин 30.830.8Клопидагрель Клопидагрель // дипиридамол дипиридамол 4.84.8НМ-гепаринНМ-гепарин 12.512.5КумаринКумарин 13.513.5ГлюкокортикоидыГлюкокортикоиды 13.513.5СИОЗССИОЗС 5.85.8Парацетамол Парацетамол 43.343.3ТрамадолТрамадол 11.511.5МорфинМорфин 5.85.8БензодиазепиныБензодиазепины 32.732.7

51.903 больных, принимавших НПВП, 104 эпизода ЖКТ-осложнений (10.6% умерло), Голландия 2001-2003 гг. Vonkeman H., Fernandes R., der Palen J., et al. Proton-pump inhibitors are associated with a reduced risk for bleeding and perforated gastroduodenal ulcers attributable to non-steroidal anti-inflammatory drugs: a nested case-control study. Arthritis Res Ther. 2007; 9(3): R52.

Реальная частота ЖКТ-осложнений при приеме НПВП (по данным MEDAL)

0,67

1,1

0,26 0,26

0,0%

0,5%

1,0%

1,5%

2,0%

2,5%

3,0%

ЖКТ-осложнения (в целом) Кровотечение, перфорация,нарушение проходимости

Частота ЖКТ-осложнений в подгруппе больных, не получавших аспирина и ИПП (n=15.492)

Этерикоксиб

Диклофенак

Программа MEDAL: 3 РКИ (2002-2006 гг.), 46 стран, 34701 больных ОА (72%) и РА (28%). Прием этерикоксиб 60 и 90 мг/сутки vs. диклофенак 150 мг/сутки.NB! По показаниям разрешен прием гастропротекторов (ИПП) и аспиринаLaine L., Curtis S., Cryer B., et al. Lancet, 2007, 369, 465-473

ЖКТ - симптомы у российских пациентов, принимающих НПВП

37,3

35,1

28,1

37,4

37,4

31,7

11,8

0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% 30,0% 35,0% 40,0%

Симптомы ГЭР

Гастралгии

Тошнота

Тяжесть

Метеоризм

Запоры

Диарея

Данные опроса 2500 больных с ревматическими заболеваниями, принимавших НПВП не менее 1 мес. в 6-ти регионах России (Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., 2004)

Профилактика НПВП-гастропатии

• Применение селективных ЦОГ-2 Применение селективных ЦОГ-2 ингибиторов (с-НПВП)ингибиторов (с-НПВП)

• Медикаментозная профилактика Медикаментозная профилактика (гастропротективная терапия)(гастропротективная терапия)

Использование с-НПВП как метод профилактики НПВП-гастропатии

• По сравнению с н-НПВП, использование По сравнению с н-НПВП, использование с-НПВП позволяет добиться снижения с-НПВП позволяет добиться снижения риска желудочно-кишечных риска желудочно-кишечных кровотечений и перфорации на 50%, кровотечений и перфорации на 50%, эндоскопических язв на 50-75%, эндоскопических язв на 50-75%, диспепсии на 25-30%, поражения диспепсии на 25-30%, поражения тонкого кишечника на 75%тонкого кишечника на 75%

Dubois R., Melmed G., Henning J., Lane L. Guidelines for the appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs, cyclooxygenase-2 specific inhibitors and proton pump inhibitors in patients requiring chronic anti-inflammatory therapy. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 197-208.

с-НПВП более безопасны, чем н-НПВП (данные метаанализа)

0,4

0,9

0,0%

0,1%

0,2%

0,3%

0,4%

0,5%

0,6%

0,7%

0,8%

0,9%

1,0%

Целекоксиб НПВП

Целекоксиб

НПВП

Метаанализ 31 РКИ целекоксиб vs НПВП (n=39.605)(Moore A., et al. Arth. Res. Ther., 2005, 7, 644-655)

Риск желудочно-кишечных кровотечений у больных, получавших целекоксиб,

мелоксикам, «традиционные» НПВП

1,0 1,01,1

0,84

0,53

0,38

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Традиционные НПВП Мелоксикам Целекоксиб

Без учетаразличий пофакторамриска

С учетомразличий пофакторамриска

Англия: 1.3 млн. больных, получавших НПВП. Частота кровотечений 0.46/100 на «традиционных» НПВП, 0.5/100 на мелоксикаме и 0.26/100 на «коксибах» (McDonald T., et al. Gut, 2003, 52, 1265-1270)

Селективные ЦОГ-2 ингибиторы – препарат выбора при высоком риске лекарственных

осложнений

4,9

6,4

3,7

6,3

0,0%

1,0%

2,0%

3,0%

4,0%

5,0%

6,0%

7,0%

8,0%

Chen F. (2002): целекоксиб 400 мг vsдиклофенак 150 мг+омепразол 20 мг

Lai K. (2005): целекоксиб 200 мг vsнапроксен 750 мг+лансопразол 30 мг

Целекоксиб

НПВП+ИПП

Применение целекоксиба у больных с язвенным анамнезом: рецидивы желудочно-кишечных кровотечений (Chen F., 2002) и язв ЖКТ (Lai K., 2005)

Язвы ЖКТ у больных принимавших мелоксикам и диклофенак, в зависимости от

наличия язвенного анамнеза

6,2

24,5

11,9

40,1

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

Мелоксикам (n=425) Диклофенак (n=2428)

Без язвенногоанамнеза

С язвенныманамнезом

Каратеев А.Е. Гастродуоденальные осложнения на фоне приема селективных ингибиторов ЦОГ-2. Научн. Практ. Ревматол., 2005, 2, 77-81

Селективные ЦОГ-2 ингибиторы – препарат выбора при высоком риске лекарственных

осложнений

Применение целекоксиба у больных с язвенным анамнезом: рецидивы желудочно-кишечных кровотечений при использовании целекоксиба или целекоксиба в комбинации с ИПП (Chen F., 2007)

8,9

0

0,0%

2,0%

4,0%

6,0%

8,0%

10,0%

Целекоксиб 400 мг Целекоксиб 400 мг+эзомепразол 20 мг

Рецидивы кровотечений(наблюдение 12 мес.)

Ацеклофенак реже вызывает диспепсию, чем Ацеклофенак реже вызывает диспепсию, чем Н-НПВП: данные Н-НПВП: данные SAMMSAMM

12-ти месячное исследование эффективности и безопасности НПВП у больных РА, ОА и АС (n=10.142)Hаskinsson E.C., Irani M., Murray F. A large prospective open–label, multi–centre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac with diclofenac in patients with rheumatic disease. Eur.J.Rheumatol.Inflam., 2000,17, 1–7.

22,4

27,1

14,1

18,7

10,6

15,2

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

30,0%

Общее число НЭ Число отмен терапиииз-за НЭ

НЭ со стороны ЖКТ

Ацеклофенак (n=7890)

Диклофенак (n=2252)

с-НПВП реже вызывают диспепсию

13,3

3,0

18,7

6,1

0,0%

2,0%

4,0%

6,0%

8,0%

10,0%

12,0%

14,0%

16,0%

18,0%

20,0%

Мeлоксикам 7.5 мг Диклофенак 100 мг

ЖКТ-осложнения

Отменытерапии

Общее число осложнений со стороны ЖКК и отмен терапии по этой причине (РКИ MELISSA, n=9323)

Нимесулид Нимесулид vsvs диклофенак: диклофенак: суммарная частота ЖКТ-осложненийсуммарная частота ЖКТ-осложнений

8,0

12,1

0,0%

10,0%

Нимесулид (n=3807) Диклофенак (n=3553)

Когортное исследование (Ирландия, 7360 больных терапевтического профиля) Bradbury F., How importent is the role physican in the correct use of a drug? Int J Clin Pract (suppl), 2004, 144, 27-32

Медикаментозная профилактика Медикаментозная профилактика НПВП-гастропатииНПВП-гастропатии

Препараты

Патология

Язвы и эрозии

желудка

Язвы и эрозии

ДПК

ЖКК и перфорация

Диспепсия

Антациды и сукралфат

- + - ++

Ранитидин + ++ - ++

Фамотидин ++ (80 мг, В) ++ - ++

Мизопростол* +++ ++ ++(800 мкг, А) +

ИПП +++ +++ ++(В) +++

* Значительно чаще вызывает побочные эффекты

Невыполнение стандартов

Эффективная профилактика НПВП-гастропатии в зависимости от наличия

факторов риска

46,234,6 35,5

0,0%

20,0%

40,0%

60,0%

80,0%

100,0%

1 фактор 2 фактора 3 фактора

2897 больных РА и ОА (2003-2005 гг.), 745 (17.7%) - 1 фактор риска, 232 (8.0%) - 2 фактора риска, 34 (1.2%) - 3 фактора рискаКаратеев А.Е. Эффективная профилактика ЖКТ-осложнений у больных ревматическими заболеваниями: реальное состояние дел. Тезисы Всероссийской конференции “Социальные аспекты ревматических заболеваний”. Науч. практ. ревм., 2006, 2, 88.

Эффективная профилактика НПВП-гастропатии в реальной клинической практике

8,013,4

18,8

0,0%10,0%20,0%30,0%40,0%50,0%60,0%70,0%80,0%90,0%

100,0%

1 фактор 2 фактора 3 фактора

30,0

0,0%10,0%20,0%30,0%40,0%50,0%60,0%70,0%80,0%90,0%

100,0%

2 и более фактора риска

США, n=76765 (1999-2000 гг.)Smolley W., Stein C., Arbogast P. et al. Underutilization of gastroprotective measures in patients receiving nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum., 2002, 46, 2195-2280.

Голландия, n=69648 (1996-2002 гг.)Sturkenboom M., Burke T., Dieleman J., et al. Underutilization of preventive strategies in patients receiving NSAIDs. Rheumatology (Oxford). 2003, 42, 23-31.

Фармакоэкономика НПВП: генерики

$239

$831

$0$100

$200$300$400$500

$600$700$800

$900$1 000

Стоимость лечения (1 год)

Стратегия 1

Стратегия 2

Прямые и косвенные затраты при использование дешевых генериков (5 $ в месяц) и дорогих безопасных препаратов (60 $ в месяц) Fendrick A. et al. Role of initial NSAID choice and patient risk factors in the prevention of NSAID gastropathy: a decision analysis. Arthr & Rheumat., 2002, 47, 36-43

Стоимость препаратов и медицинских услуг (сентябрь 2007)

Препараты и медицинские услуги ЦенаДиклофенак 100 мг № 20 50Мелоксикам (Мовалис®, Берингер) 15 мг № 10 313Омепразол (Омез®, Доктор Реддис) 20 мг № 30 135Нимесулид (Найз®, Доктор Реддис) 100 мг № 20 65Кларитромицин (Фромилид®, КРКА) 500 мг № 14 538Амоксициллин (Флемоксин-солютаб®, Астеллас) 500 мг №

20173

ЭГДС + консультация эндоскописта к.м.н. + тест H.pylori 3200ЭГДС + повторная консультация эндоскописта к.м.н. 1200Резекция желудка 35.916 Анестезиологическое пособие 1661Первичная консультация гастроэнтеролога к.м.н. 900Повторная консультация гастроэнтеролога к.м.н. 600Пребывание в палате интенсивной терапии 3844Пребывание в палате хирургического отделения 9727

Прямые и косвенные затраты при использовании дешевого диклофенака

Стоимость препаратов и услуг На 1 больного в год, руб.

На 100 больных в год, руб.

Препарат 900 90.000 Диагностика, лечение и

профилактика ЖКК: ЭГДС (3200 р.) + резекция желудка и анестезиологическое пособие (37.577 р.) + 3 дня в ОИТ (11.531 р.) + 10 дней в хирургическом отделении – (97270 р.) + консультация гастроэнтеролога (900 р.) + лечение язвы (1692 р.), прием омез 20 мг в течение 10 мес. после операции (1350 р.)

153.520 153.520

Лечение язв: 2 ЭГДС (4400 р.) + 2 консультации гастроэнтеролога (1500 р.) + лечение язвы (1692 р.) + омез 20 мг 10 мес. (1350 р.)

8942 р. 89.420

Итого: 332.940

Суммарная стоимость применения дешевого генерика диклофенака

90000

153520

89420

0%

20%

40%

60%

80%

100%Стоимостьлечения 10 язв

Стоимостьлечения ЖКТ-кровотечения

Номиналпрепарата

Всего – 332.940 рублей на 100 больных в год

Расчет прямых и косвенных затрат на 1 больного

3329

12482

3554 3727

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

Диклофенак 100мг

Мовалис 15 мг Найз 200 мг Диклофенак 100мг + омез 20 мг

Стандартизация профилактики

Оценка наличия факторов риска и диспепсии перед назначением НПВП

Введение градации риска осложнений• Минимальный Минимальный • Умеренный (пожилой возраст при отсутствии других Умеренный (пожилой возраст при отсутствии других

факторов риска, язвенный анамнез с отсутствием факторов риска, язвенный анамнез с отсутствием рецидивов, прием низких доз ГК)рецидивов, прием низких доз ГК)

• Выраженный (наличие язвенного анамнеза, Выраженный (наличие язвенного анамнеза, сопутствующий прием аспирина и других препаратов, сопутствующий прием аспирина и других препаратов, влияющих на свертываемость крови, высоких доз ГК)влияющих на свертываемость крови, высоких доз ГК)

• Максимальный (часто рецидивирующие язвы, ЖКТ - Максимальный (часто рецидивирующие язвы, ЖКТ - кровотечение в анамнезе, комбинация факторов кровотечение в анамнезе, комбинация факторов риска)риска)

Стандартизация профилактики

• Риск минимальный, нет диспепсии Риск минимальный, нет диспепсии любые Н-НПВП или С-НПВПлюбые Н-НПВП или С-НПВП

• Риск минимальный, есть диспепсия Риск минимальный, есть диспепсия – ацеклофенак, ибупрофен, С-НПВП– ацеклофенак, ибупрофен, С-НПВП

• Риск умеренный – С-НПВПРиск умеренный – С-НПВП

• Риск высокий – целекоксиб или Риск высокий – целекоксиб или НПВП + ИППНПВП + ИПП

• Риск максимальный – целекоксиб + Риск максимальный – целекоксиб + ИППИПП