中国人民解放军总医院 王建东

“年轻乳腺癌”的定义

年轻乳腺癌发病率我国发病率较欧美国家高 国外 1.9%

国内 2.6%

法国 52,000/年， 7% 小于 40岁

病理学特点侵袭性更强病理组织学分级更高更具增殖活性更易侵犯脉管ER PR阴性比例较高预后相对较差

手术方式保乳手术保留乳头乳晕复合体乳腺切除术假体置入自体组织乳腺重建改良根治术…………

前哨淋巴结活检腋窝淋巴结清扫

NCCN指南

乳腺癌诊疗规范（ 2011年版）（ 1 ）适应证。

1 ）腋窝淋巴结阳性；

2 ）对淋巴结转移数目较少（ 1 － 3 个）的绝经后患者，如果具有受体阳性、 HER2阴性、肿瘤较小、肿瘤分级Ⅰ级等其它多项预后较好的因素，或者患者无法耐受或不适合化疗，也可考虑单用内分泌治疗；

3 ）对淋巴结阴性乳腺癌，术后辅助化疗只适用于那些具有高危复发风险因素的患者（患者年龄＜ 35岁、肿瘤直径≥ 2cm、分级Ⅱ－Ⅲ级、脉管瘤栓、 HER2阳性、 ER/PR阴性等）。

低

中

高

G1T≤2

ER/PR +

年龄 <35岁

G2-3 T>2

淋巴结 1-3 和 HER2 +, ER/PR -或淋巴结 ≥ 4

淋巴结 -, HER2 +,ER/PR -或 LVI 侵润 淋巴结 1-3且 HER2-,ER/PR +

淋巴结 -HER2 - LVI无

RISK

RISK

低

中

高

乳腺癌的综合治疗使乳腺癌患者得以长期存活或获得治愈

社会问题心理问题

重视年轻乳腺癌患者生育能力的保护全身治疗对生育能力的影响促黄体生成素释放激素类似物（ LH-RH类似物）对生育能力的保护作用

乳腺癌患者生育对远期生存的影响胚胎冷冻技术 ---育龄乳腺癌患者保护生育能力最可靠的方法

闭经的概念原发性闭经（ primary amenorrhea）：年龄超过 16岁、第二性征已发育、月经还未来潮或年龄超过 14岁尚无第二性征发育者

继发性闭经（ secondary amenorrhea）正常月经建立后月经停止 6 个月按自身原有月经周期计算停止 3 个周期以上者

化疗与闭经化疗相关性闭经取决于患者的年龄、具体使用的化疗药物、总体的药物剂量。

与年轻女性相比，高龄女性发生完全性卵巢功能衰竭和永久性不孕的几率更高。

这可能与年轻女性的原始卵泡储备较大有关，这种储备随着年龄的增加逐渐衰退。

Minton SE, 2002

化疗药物对月经的影响—烷化剂烷化剂（如环磷酰胺），在所有化疗的药物中引起卵巢功能衰竭的风险最大（与未暴露病人相比，风险比3.98）

环磷酰胺的累积剂量越大，观察到的绝经发生率越高。

经典的的 CMF方案 年龄小于 40岁的病人中闭经的发生率为 61%， 年龄大于 40岁的患者中闭经的发生率为 95%。 Meirow D , 1999 ；

Cuzick , 1990

化疗药物对月经的影响—烷化剂CEF方案方案（所有药物第 1 天静脉给予，环磷酰胺

600mg/m2，表柔比星 60mg/m2，氟尿嘧啶 600mg/m2，共 6 个周期）会引起 60%的病人发生闭经。

加拿大国家癌症中心辅助试验National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group比较了CMF方案与FEC方案

结果表明 FEC方案中闭经的发生率（ 51%）稍高于CMF方案（ 42.6%）。这个方案是剂量强化的氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺方案（环磷酰胺 75mg/m2口服、 1-14天，表柔比星 60mg/m2静滴，第 1 天和第 8 天，氟尿嘧啶500mg/m2静滴，第 1 天和第 8 天），共 6 个周期。

Venturini M, 2005 ； National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group ， 1998

化疗药物对月经的影响 --蒽环类大多数基于蒽环类的方案合并闭经的发生率较低，主要可能与环磷酰胺的累积剂量较低有关

与 CMF方案相比，阿霉素和环磷酰胺方案导致绝经的发生率为 34%。

Bines J ， 1996

化疗药物对月经的影响—紫杉类紫杉类一个包含了 191例患者的研究表明高龄和在阿霉素和环磷酰胺方案中增加紫杉烷类药物都会增加化疗相关性闭经的风险

而且这种闭经在 40岁以上女性中更可能是不可逆的。年轻女性经常甚至在闭经 6 个月后恢复月经而且增加的紫杉烷类对月经影响并不明显增加。

Tham YL ， 2007

化疗药物对月经的影响—紫杉类• 有研究评估了增加紫杉醇或多西他赛后的影响。• 这些有限的数据发现，当年龄这个因素控制后，在阿霉素和环磷酰胺方案中增加紫杉烷类药物对随后化疗相关性闭经风险的影响即使有也极小。

• 紫杉类药物有抑制有丝分裂纺锤体的功能，似乎引起永久性卵巢功能衰退的可能性更小

• Fornier ， 2005 ； Martin ， 2005

前瞻性研究—化疗评估了 595例年龄 25-40岁的早期乳腺癌女性患者，均接受了不同化疗方案。

研究发现接受含环磷酰胺总量较少方案的患者更可能维持月经周期，比如阿霉素和环磷酰胺或紫杉烷类，阿霉素和环磷酰胺或多西紫杉醇、阿霉素和环磷酰胺。

接受 CMF方案的女性与阿霉素和环磷酰胺或紫杉烷类，阿霉素和环磷酰胺或多西紫杉醇、阿霉素和环磷酰胺方案相比，更容易在化疗第一个月出血（大约50%vs20%，风险比 2.995%CI1.7-5），

CMF 组 1 年后出现月经的可能性要小（ OR0.37;95%CI0.37-0.67）。

Petrek JA ， 2006

Sonmerzer ， 2006

闭经后的生育能力恢复化疗相关性闭经可能会是可逆的如果女性在全身化疗 1 年后仍然闭经，卵巢功能就有可能不会恢复。

少于 11% 的 40岁以上女性和只有 12%-15%的年轻女性在闭经 1 年后重新恢复月经周期。

Goodwin PJ ，1999

闭经与乳腺癌治疗的关系卵巢雌激素在乳腺癌肿瘤形成和发展中起重要的作用。

卵巢激素抑制在预防、辅助、缓解各环节中的正面效应已经被充分证实。

毫无疑问，尤其是在非常年轻的病人中，化疗至少部分是通过化疗相关性闭经起作用的。

• Gerber B2008. Borde F, 2003. Gnant M, 2006. Pritchard KI, 2002.

前瞻性研究—内分泌治疗无论是什么化疗方案，三苯氧胺在 1 年和 2 年时对月经周期都会有中等程度但显著降低的影响（ 15%）。

绝经前期的女性在接受三苯氧胺治疗后通常仍有月经来潮，尽管月经周期会变得不规律。

三苯氧胺对卵巢的影响被认为是可逆的和暂时的。但在怀孕期间，不宜继续服用他莫昔芬 .( 动物研究表明，增加流产几率，并增大乳腺肿瘤风险 )

Maltaris t,2008. Petrek JA ， 2006.

靶向药物对生育能力的影响• 2006年，有研究初步评估了最新治疗方案的风险，• 发现增加曲妥单抗对生育能力没有决定性影响。

• Abusief ME ， 2006

小结全身化疗会引发闭经对部分患者会引发绝经细胞毒药物，如环磷酰胺，对卵巢功能影响较大蒽环类，紫杉类药物对卵巢功能影响较小他莫昔芬对生育能力影响较小曲妥珠单抗对生育能力影响不明显

重视年轻乳腺癌患者生育能力的保护全身治疗对生育能力的影响促黄体生成素释放激素类似物（ LH-RH类似物）对生育能力的保护作用

乳腺癌患者生育对远期生存的影响胚胎冷冻技术 ---育龄乳腺癌患者保护生育能力最可靠的方法

LHRH-a可使患者尽快恢复月经• 早期乳腺癌患者在化疗期间使用促黄体释放激素类似物（ LHRH-a）可以造成短暂卵巢抑制，避免化疗导致的闭经

• 小于 40岁 29例， 17例闭经患者中， 16例（ 94%）恢复了月经

• 大于 40岁 闭经 12例 5 例（ 42%）恢复• 化疗期间不用（ LHRH-a）的小于 40岁的患者，化疗致闭经后， 58%患者恢复，

• 而大于 40岁的患者，仅有 15% 左右恢复

LHRH-a可使患者尽快恢复月经观察 100例患者，化疗期间及其后 1 年接受戈舍瑞

林治疗中位随访 6 年67%恢复月经小于 40岁患者， 100%恢复只有 3 例怀孕

动物实验支持以上结果

Recchia ， 2006

LHRH-a可使患者尽快恢复月经另一项研究中， 24例患者中有 23例恢复月经这些患者试图怀孕， 5 例患者 6 次怀孕， 3 例次流

产， 1 例先天畸形中止妊娠， 1 例生产， 1 例正在怀孕过程中

Fox KR ， 2003

争议：化疗期间同时口服他莫昔芬会阻止癌细胞增殖，降低化疗药物的杀伤作用

也有研究认为，化疗期间使用戈舍瑞林会有同样的作用

戈舍瑞林对生育能力的保护目前尚无相关临床研究结果

Ambrosone ，2006

重视年轻乳腺癌患者生育能力的保护全身治疗对生育能力的影响促黄体生成素释放激素类似物（ LH-RH类似物）对生育能力的保护作用

乳腺癌患者生育对远期生存的影响胚胎冷冻技术 ---育龄乳腺癌患者保护生育能力最可靠的方法

乳腺癌患者生育对远期生存的影响几乎所有的研究都表明，综合治疗后再生育的乳腺癌患者远期生存都优于同龄不生育者

但都属于回顾性研究开展前瞻性研究难度极大

Effect of a subsequent pregnancy on outcome in breast cancer survivors

Reference Year Patients (n) Controls (n)

Relative risk (95% confidence interval) of recurrence or death/% recurrence

Outcome

Ariel and Kempner [62]

1989 47 30% recurrenceNo adverse effect on survival

Sutton and colleagues [63]

1990 23 20428% recurrence, 3 deaths

No adverse effect on survival

Sankila and colleagues [64]

1994 91 471 0.20 (0.10 to 0.50)No adverse effect on survival

von Schoultz and colleagues [65]

1995 50 2,119 0.48 (0.18 to 1.29)No adverse effect on survival

Malamos and colleagues [66]

1996 21 222 14.3% recurrenceNo adverse effect on survival

Kroman and colleagues [67]

1997 173 5,514 0.55 (0.28 to 1.06)Decreased risk in pregnant women

Velentgas and colleagues [68]

1999 3 265 0.80 (0.30 to 2.30)No adverse effect on survival

Gelber and colleagues [69]

2001 94 94 0.44 (0.21 to 0.46)Decreased risk in pregnant women

Müller and colleagues [70]

2003 438 2,775 0.54 (0.41 to 0.71)Decreased risk in pregnant women

Blakely and colleagues [71]

2004 47 323 0.70 (0.25 to 1.95)No adverse effect on survival

Ives and colleagues [72]

2007 123 2,416 0.59 (0.37 to 0.95)Decreased risk in pregnant women

Total 1,110 14,164

重视年轻乳腺癌患者生育能力的保护全身治疗对生育能力的影响促黄体生成素释放激素类似物（ LH-RH类似物）对生育能力的保护作用

乳腺癌患者生育对远期生存的影响胚胎冷冻技术 ---育龄乳腺癌患者保护生育能力最可靠的方法

生育能力保护措施 The most effective approach to date is embryo cryopreservation.

The human embryo is very resistant to damage caused by

cryopreservation.

The post-thaw survival rate of embryos is in the range of 35% to

90%, while implantation rates are between 8% and 30%; if

multiple embryos are available for cryopreservation, cumulative

pregnancy rates can be more than 60% .

Delivery rates per embryo transfer using cryopreserved embryos

are reported to be in the range of 18% to 20% .

•

• Seli E, Tangir J.. Curr Opin Obstet Gynecol. 2005;17:299–308

Method Definition Live birthsEmbryo cryopreservation Harvest of oocytes, in vitro

fertilization (IVF), cryopreservation of embryos for implantation at a later date

>350,000 [57]

Oocyte cryopreservation Harvesting of oocytes and cryopreservation without IVF for creation of embryos at a later date

>500 [39]

Ovarian tissue cryopreservation and transplantation

Harvesting of whole ovaries or ovarian tissue, cryopreservation, transplantation back to the donor at a later date

3 [42–44]

In-follicle maturation Harvesting and cryopreservation of ovarian tissue, extraction of immature follicles, maturation in a three-dimensional scaffold, and IVF at a later date

None

Ovarian suppression with GnRH analogs

Administration of hormonal therapy during chemotherapy to protect ovarian tissue

Difficult to quantify

Third-party reproduction and adoption

Third-party reproduction: family building through the use of donated gametes or surrogacy. Adoption: non-biological parenting

Numerous

Fertility preservation options for breast cancer patients

总 结对于年轻、有生育意向的乳腺癌患者，应在治疗前告知有关生育的问题，并向优生医学专家咨询

化疗对生育功能有影响在可能的情况下，应减少烷化剂的用量及周期数他莫昔芬、曲妥珠单抗对生育能力影响不大化疗期间注射 LH-RH类似物可使年轻患者尽快恢复月经

乳腺癌患者怀孕不减少远期生存率胚胎冷冻技术是目前最有效、可行的保存生育能力的方法。