苯丙酮尿症(Phenylketonuria,PKU)

常染色体隐性遗传性代谢病 患儿的父母是疾病的携带者 每生育一胎有 25 ％机率为 PKU

我国 3500 万新生儿 HPA(PKU) 筛查统计 发病率 : 1/10397 ，北方高于南方临床表现与苯丙氨酸代谢异常密切相关

苯丙氨酸代谢异常途径 蛋白质

苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸 酪氨酸

羟苯丙酮酸苯丙酮酸 羟苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸

苯乳酸 苯乙酸 尿黑酸酶 苯乙酰谷酰胺 乙酰乙酸

四氢生物蝶呤合成代谢图

三磷酸鸟苷（ GTP ） GTPch p35新蝶呤 三磷酸二氢新蝶呤 (N) PTPS - + 6- 丙酮酰四氢蝶呤 SR 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸 四氢生物蝶呤 (BH4)

DHPR PAH TH TPH PCD

二氢生物蝶呤 (BH2) 蝶呤 -4a- 甲醇胺 酪氨酸 左旋多巴 5- 羟色氨酸

生物蝶呤 (B) 甲状腺素 多巴胺 5- 羟色胺PTPS ： 6- 丙酮酰四氢蝶呤合成酶， DHPR ：二氢蝶啶还原酶

概 念• 高苯丙氨酸血症 (HPA) ： 血苯丙氨酸浓度： >120mol/L(>2mg/dl) 血苯丙氨酸 / 酪氨酸增高• HPA 的类型 : 1. 苯丙氨酸羟化酶（ PAH ）缺乏 经典型 PKU ：血 Phe≥1200mol/L(≥20mg/dl) 轻度 PKU ：血 Phe 360-1200mol/L(6-20mg/dl) 轻度 HPA: 血 Phe<360mol/L(<6mg/dl) 2. PAH 辅酶－四氢生物蝶呤（ BH4 ）缺乏 合成酶 PTPS 缺乏 (59%) 、 GTPch 缺乏 (4%) 还原酶 DHPR 缺乏 (32%)

典型 PKU 的临床特点出生 3 个月出现症状发黄、皮肤颜色浅淡尿、汗等分泌物有鼠臭味智能发育落后伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉

BH4 缺乏症的临床特点

• PKU 一般的临床表现• 躯干肌张力低下，瘫软，眼睑下垂， 嗜睡，表情淡漠• 顽固性抽痉，口水多• 智能障碍 , 严重小头畸形

新生儿 PKU 筛查方法 意义：新生儿期患儿无临床表现，生化异常已存在 早期诊治，预防智能障碍对象： 出生 72 小时 ( 哺乳 6-8 次以上 ) 的新生儿方法： • 传统 Guthrie 细菌抑制法 ( 半定量 ) ，简便、重复性好• 全定量法 : 荧光法、 HPLC、串联质谱技术 (MS/MS) 等判断：血 Phe>120 mol/L 为阳性，召回确诊：血苯丙氨酸 (Phe) 、酪氨酸测定 (全定量法 )

诊断与鉴别诊断

• 对所有诊断为 HPA(包括 PKU) 患者• 在治疗前需做下列鉴别诊断试验： 尿蝶呤谱分析 DHPR 酶活性测定 BH4负荷试验

尿蝶呤谱分析 : 诊断BH4 合成酶缺乏 HPLC测定尿新蝶呤 (N) 、生物蝶呤 (B)及B%

PTPS 缺乏：N 增高 , B极低 , B%<10% 85% 患者 B%<5%,B%:5%-10% 诊断谨慎（N极高， B正常， B%也可 <10%,BH4负荷试验辅助诊断）

GTPch 缺乏：N降低， B降低， B% 正常 经典型 PKU ：N、 B 增高， B ％正常

正常人

DHPR 缺乏者

正常人与 DHPR 缺乏症的酶活性曲线示意图

Time(sec)

OD

0.00

0.10

0.20

0.30

200 400 600

DHPR 酶活性测定：诊断还原酶 DHPR 缺乏症

BH4负荷试验• 血 Phe明显增高（ >360umol/L ）时直接口服 BH4 20

mg/kg.d• 服前、服后 2,4,6,8,24h测定血 Phe 浓度• 对 BH4 有反应： BH4服后血 Phe 下降 30 ％以上• 经典型 PKU ：多数无反应• 轻度 PKU 或 HPA ： 60 ％有反应，多在 8h-24h• PTPSD ：服 BH4 后 2-6h ，血 Phe 下降至正常• DHPRD ：服 BH4 后 6-8h 后，血 Phe缓慢下降

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

0h 2h 4h 6h 8h 24h

BH4 h负荷时间（ ）

Phe

(umol/L)

血浓

度

BH4反应性HPA

BH4无反应HPA性中度

PKU经典型

BH4D

正常值

各型 HPA 对 BH4反应示意图

PKU 尿筛查： 尿三氯化铁（ FeCl3 ）试验 2,4- 二硝基苯肼 (DNPH)试验头颅MRI：脑室三角区周脑组织条形或斑片状高 信号区，脱髓鞘病变

DNA 分析 PAH基因位于第 12号染色体长臂 2区 2-4 带基因检测 PAH 12外显子产前诊断：孕 18-20周羊水基因检测

PAH 缺乏性 PKU 治疗方法饮食限制苯丙氨酸摄入是目前治疗 PK

U 的唯一方法单靠饮食限制，易导致患儿营养及生长发育障碍

低 / 无 Phe奶方既提供足够的营养素 ,又减少了 Phe 的摄入

1953年德国 Dr.Bickel首创治疗奶粉1987年国产奶粉问世

PAH 缺乏性 PKU 治疗方法

在蛋白质摄入 2-3g/kg.d 下血 phe 浓度 >360 mol/L(6mg/dl) 者均应治疗 低 ( 无 )Phe 特殊奶粉治疗 当治疗后血 phe 浓度降至正常，可少量逐步添加 天然食物或 PKU专用食品，避免 Phe 缺乏症 维持血 Phe 浓度 120-600 mol/L(2-10mg/dl) ，年龄 越小控制越严格 定期评价小儿生长发育及智能发育 饮食治疗至少至 10岁，提倡终身治疗 女性患者孕前、孕期均饮食控制，使血 Phe 浓度 120-36

0 mol/L(2-6mg/dl ）

苯丙氨酸缺乏症过度饮食限制

必需氨基酸缺乏

症状：

严重皮肤损害、嗜睡、厌食、腹泻、贫血，甚至死亡

预防：

密切检测血 Phe 浓度

及时添加天然食物

PKU 病人 未治 筛查治疗后

BH4 缺乏症的治疗

• 治疗越早效果越好• 促使血 Phe 浓度降至正常 普食，口服 BH4片 2～ 5mg.Kg-1.d-1 分 2 次• 补充神经递质前质，改善神经系统症状 L-DOPA/ Carbidopa: 5-15mg/1-4mg.Kg-1.d-

5-HTP ： 5-10mg.Kg-1.d-1

开始剂量从 1mg.Kg-1.d-1逐步递增；每日总剂量至少分 3-4 次• 监测血 Phe 浓度、体格智能发育及临床症状

BH4D 治疗药物调节 根据血 Phe 浓度调节 BH4剂量 使血 Phe 浓度达到正常水平 CSF中神经递质代谢产物水平 临床神经系统症状 血 PRL 水平可作为 DOPA剂量的监测指标 多巴胺可抑制下丘脑垂体 PRL 的产生和释放 松果体褪黑激素水平调节 5-HTP剂量 5-HTP 是松果体褪黑激素的前质

DHPR 患儿治疗前 治疗后 5 个月