Enterovirus.Brotes emergentes en Occidente.

Dr C Launes / Dra C Muñoz-Almagro

Grup de recerca en malalties infeccioses pediàtriques. CIBER Epidemiologia i Salut Pública (CIBERESP). CB15/00067Institut de recerca pediátrica Sant Joan de Déu, Barcelona.

SumarioSumarioSumarioSumario

• Peculiaridades EV que justifican vigilancia epidemiológica.

• Resultados. 2010-2015 HSJD-CNM-ISCIII.

• Vigilancia EV 2016. Brote EV-A71 y...

PicoPicoPicoPico----RNARNARNARNA----viridaeviridaeviridaeviridae

• Aphthovirus• Aquamavirus• Avihepatovirus• Avisivirus• Cardiovirus• Cosavirus• Dicipivirus

• Enterovirus• Erbovirus• Gallivirus

• Hepatovirus• Hunnivirus• Kobuvirus• Kunsagivirus• Megrivirus• Mischivirus• Mosavirus• Oscivirus

• Parechovirus• Pasivirus

• Passerivirus• Rosavirus• Sakobuvirus• Salivirus• Sapelovirus• Senecavirus• Sicinivirus• Teschovirus• Tremovirus

Familia

ENTEROENTEROENTEROENTERO----viridiaeviridiaeviridiaeviridiae

• Coxsackie A

• Coxsackie B

• Polioviruses

• Echoviruses

Genus

Clasificación más recienteClasificación más recienteClasificación más recienteClasificación más reciente

• Enterovirus A• Enterovirus B• Enterovirus C• Enterovirus D• Enterovirus E

• Enterovirus F

• Enterovirus G

• Enterovirus H

• Enterovirus J

• Rhinovirus A• Rhinovirus B• Rhinovirus C

Genus

Transmisión

• Fecal-oral. Aguas contaminadas.• Incubación: 3-10 d.• Excreción sostenida en orofaringe (15 d) y, especialmente

heces (de 6 semanas hasta 3 meses) • J Microbiol Immunol Infect 2001; 34: 167–70.

• Resistente a alcohol, clorhexidina. • Agua y jabón. Fricción más efectiva que emulsificación

Med Microbiol Immunol. 1985;174(5):221-36.

• Sensible a derivados del Cloro.

EV-A EV-B EV-C EV-D

Cutánea Diversos Asociados a EBMP (CV-A6)

Rash

Exantema Conjuntivitis

hemorrágica

Conjuntivitis

hemorràgica

Respiratoria vías

altas

Herpangina

C catarral

Faringoamigdalitis

(exudados) CV-B

C catarral

Respiratoria vías

bajas

- - - Bronquiolitis

Broncoespasmo

Neurológica MeningitisConvulsiones febriles

Encefalitis

Meningitis Meningitis

PFA

-

PFA

Cardíaca - Sepsis-likeMiocarditis

Sèpsia neonatal

-

Tipos

destacables

CV-A6

CV-A16

EV-71

E6

E-B5

CV-A9

CV-B4

CV-A24

Poliovirus 1-3

EV-68EV-94

Clínica (50% asint; 95% benigna; < 6 a)

Brotes� Elevada tasa de mutación

� Errores en la polimerasa (J Virol. 1988; 62: 558–562). � Recombinación (PLoS One. 2014; 9: e96051; Nucleic Acids Res. 2016;44:6883-95)

� Aparición nuevos genotipos:� Nuevos genotipos (A71 año 1969 en USA; C-117 en 2012,…) � Nuevos subgenotipos (A71: C1, C2, C4…; D68…)� Pequeños cambios o recombinaciones dentro de subgenotipos.

� Comportamientos clínicos distintos � Mayor tropismo SNC en determinadas mutaciones (J Virol. 2007;81:9386–9395)� Pérdida de tropismo cutáneo en A71 (N Engl J Med 1999;341:929–35).

� Según nuevas mutaciones, escapan a sistema immune (Emerg Infect Dis. 2016; 22: 1562–1569) .

� Diversidad circulación tipos/subtipos según zona geográfica.

� Reto diagnóstico ante primeros casos de manifestaciones atípicas o casos esporádicos!

• 1969. California (origen del virus Holanda en 1963)

• 1975. Bulgaria 705 casos (149 PFA, 44 muertes)

• 1978. Hungria.

• 1997-8. Malasia, Taiwan, Japón

• 1998, 2000-1. China.

• 1999-2000. Austràlia. Singapur.

• 2005. Vietnam.

• 2007-2012 China. 7 millones de HFMD. 500-900 èxitus.

• 2010-2011. Singapur. Vietnam.

• 2011. Notificación de casos en Marsella.

• 2012-13. Rusia.

• 2013. Australia.

Brotes

• 1962. California

• 2010. Holanda/Alemania.

Respiratorios graves.

• 2012-14. USA. Respiratorios graves.

D68. PFA (?).

EV71 D68

• Capacidad brotes.• Modificación de la

virulencia/expresión clínica

• Estrategias salud pública.

Desde 1998. Sistema de vigilancia epidemiológica en España (CNM):

• Para acute flaccid paralysis (AFP) (obligatorio) (WHO-Euro annual

accreditation, NPL + 3 network labs)

• Para EV no-polio (en otros síndromes, voluntario)

Nuestro grupo (SJD):

• Desde 2003. Implementación micro molecular en casos seleccionados.

• Desde 2010. Detección sistemática en muestras invasivas. Desde entonces

colaboración con el CNM-ISCIII.

• 2012-2015: FIS PI12-00904.

• 2016-2018: FIS PI15CIII-00020.

Resultados SJDResultados SJDResultados SJDResultados SJD

� Año 2009. Implementación técnica diagnóstico molecularpara diagnóstico de PAN-enterovirus

• Selva L, et al. Comparison of an in-house real-time RT-PCR assay with a commercial assay fordetection of enterovirus RNA in clinical samples.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;31:715-9

� Primeras descripciones enfermedad grave• Pino-Ramírez RM, et al. Neonatal echovirus 30 infection associated with severe hepatitis in twin

neonates. Pediatr Infect Dis J. 2008;27:88

• Jordán I, et al . Severe enterovirus disease in febrile neonates. Enferm Infecc Microbiol Clin.2009;27:399-402

CARACTERÍSTICAS:• Sepsis neonatal / fallo hepático. 20% mortalidad.• Presentación estacional (primavera-verano)• Sin factores de riesgo sepsis bacteriana.• Fiebre materna o pródromos infecciosos hasta 2 semanas antes del parto.

Enfermedad banal de alta prevalencia en resto niños…

Diagnóstico diferencial de la fiebre sin foco.

Martínez Planas A, et al. Low prevalence of invasive bacterial infection in febrile infants

under 3 months of age with enterovirus infection. Clin Microbiol Infect. 2012;18:856-61.

• 13-21% de las fiebres sin foco en niños < 3 meses que requerían

ingreso hospitalario eran por enterovirus

• 50% meningitis asépticas.

• El hecho de que la coinfección bacteriana en estos niños fuera

anecdótica y la buena evolución, favorecían protocolos de alta más

precoz (tener un EV era bueno…).

Resultados SJDResultados SJDResultados SJDResultados SJD

Rodà D, et al . Clinical characteristics and molecular epidemiologyof Enterovirus infection in infants < 3 months in a referral paediatric hospital of Barcelona. Eur J Pediatr. 2015;174:1549-53.

• Mayoritarios: E5 y E11. Primavera / verano. Buena evolución.

Laura Valero-Martín, et al. La estacionalidad en la circulación de tipos de EV condicionó una diferente expresión clínica en lactantes menores de 3 meses. doi:10.13140/RG.2.1.1089.2403

• > 60% infecciones por E5 y E9 van con meningitis.

• 2012 circula E-5 mayoritariamente � Brote meningitis aséptica.

• 5 casos EV71 (2010, 2011, 3 2012). C clínico benigno, buena evolución.

Cabrerizo M, et al. Molecular epidemiology of enterovirus 71, coxsackievirus A16 and A6 associated with hand, foot and mouth disease in Spain. Clin Microbiol Infect. 2014;20:O150-6• EV-A71, muy minoritario < 2%. Todos del mismo subgenogrupo (C2).

Epidemiología molecular en nuestro entorno

2010, detectamos circulación D682010, detectamos circulación D682010, detectamos circulación D682010, detectamos circulación D68Launes C, et al. Molecular epidemiology of severe respiratory disease by human rhinoviruses andenteroviruses at a tertiary paediatric hospital in Barcelona, Spain. Clin Microbiol Infect.2015;21:799.e5-7

� 2010-2012. Pacientes graves con rinovirus/enterovirus positivo.

� 3 enterovirus D68 en el año 2010 (coincide con el brote en Holanda y Alemania)

� Indiferenciables de las infecciones por HRV.

� Asociación con niños asmáticos.

¿ Qué pasó en 2016?

- Febrero, 1 PFA associada a EV en HVH. Posteriormente, EV-D68- Marzo-Abril (informe AEPED-SEIP):

- Camp de Tarragona. Encefalitis “característica”. Detección EV en aspirado o en heces. NO EN MUESTRA LCR.

- 1 éxitus Reus con encefalitis de tronco por necropsia y edema pulmonar.

- 1a semana mayo: 1er caso encefalitis tronco en nuestro centro. Finales de semana, notificación “CLUSTER DE CASOS DE MALALTIA NEUROLÒGICA AGUDA” HVH (11 casos) CatSalut. Orientacions.

- 19 mayo. Anuncio Público del brote por el Conseller de Salut

24-48hMioclonías del sueño

ExageradasSOMNOLENCIA MARCADA

48-36hTemblor

generalizadoreposo

24-72hRombencefalitisAtaxia cordones posteriores y/o

Cerebelosa

Cuadro vírico(2-5 días)

(Fiebre, vómitos +/-exantema b-m-p)

Alta 3-11 días Asintomáticos

Leve Ataxia

ENFERMO TIPO

• Entorno a 2 años de vida.

• Por depression nivel de consciencia hasta 10-15% ingresaron en UCIP.

• 4 % con afectación disautonómica grave.

• 5 % con afectación motora (parálisis).

• Filiar correctamente etiología• Detectar EV en muestra no invasiva no es sinónimo de causalidad• EV: 0-5% dels casos detectados en literatura en LCR.

• Conocimiento de la enfermedad. • Problema: ausencia de manifestaciones dermatológicas en hasta el

80%.

• Organización respuesta assistencial. • Más de 100 afectados en 12 semanas.

RETOS

AGENTE ETIOLÓGICO

• Estudio EV muestras LCR, SANG, ANF/frotis, heces

• Niños con LCR negativo para PAN-EV. Estudio Filmarray ® Meningitis-encefalitis.

Launes C, Casas-Alba D, Fortuny C, Valero-Rello A, Cabrerizo M, Muñoz-Almagro C. Utility of FilmArray Meningitis/Encephalitis Panel during Outbreak of Brainstem Encephalitis Caused by Enterovirus in Catalonia in 2016. J Clin Microbiol. 2016;55:336-338.

Virological findings:

• EV detection: stools 32/40 patients, nasopharyngeal aspirate 31/43 patients, CSF 5/40 patients, plasma 1/31 patients.

44 patients with BE or EM and EV detection

40 EV-A71

(no other types)38 subgenotyped

35 C1

(recombinant strainGermany 2015)

Results

Brain and spine MRI:

• 41 MRI � 25 with typical alterations.

• 15 with bulbar involvement and 18 with medullar involvement.

Clin Microbiol Infect. 2017. pii: S1198-743X(17)30185-4.

Circulación distintos subgenotipos de A71Circulación distintos subgenotipos de A71Circulación distintos subgenotipos de A71Circulación distintos subgenotipos de A71Diferencias temporales y geográficas Diferencias temporales y geográficas Diferencias temporales y geográficas Diferencias temporales y geográficas

Pele Chong, Chia-Chyi Liu, Yen-Hung Chow, Ai-Hsiang Chou, Michel Klein;Review of Enterovirus 71 Vaccines. Clin Infect Dis 2015; 60 (5): 797-803.

¿ ¿ ¿ ¿ Aquí acaba lo que ocurrió en Aquí acaba lo que ocurrió en Aquí acaba lo que ocurrió en Aquí acaba lo que ocurrió en 2016?2016?2016?2016?

EV-A71, BROTE EN RESTO ESPAÑA

PI15CIII-00020:

• 18 hospitales de toda la geografía

• 991 muestras EV +.

• 740 tipajes.

• 228 (32%) EV-A71 (80% en niños con NRL grave).

11 casos mielitis.

EV-D68, BROTE?

PI15CIII-00020:

• 144 (20%) casos EV-D68

• Broncoespasmos de diferente gravedad.

• 4 PFA.

ASOCIACIÓN EV-D68 Y PFA EN USA

Conclusiones:Conclusiones:Conclusiones:Conclusiones:

• Microorganismos en constante adaptación y evolución.

• Emergencia de nuevos subtipos:

• EV-A71 C1 � Casos graves de encefalitis y encefalomielitis.

• EV-D68 � Enfermedad respiratoria y PFA .

• Dificultad para el diagnostico etiológico.

• Sistema de vigilancia de EV en España. ¿ Adaptarse con

centros centinela y detección rápida genotipos más virulentos?

• Necesidad de mayor coordinación a nivel Europeo.

Agradecimientos:

Equip assistencial coordinació resposta brot malaltia neurològica associat a EV:- Coordinació: Claudia Fortuny- Microbiologia: Carmen Muñoz-Almagro, A Valero- Ucies: Yolanda Fernàndez/ Susana Hernández Bou- Planta hospitalització: Cristian Launes, Mariona Fernández de Sevilla- UCIP: Iolanda Jordan, FJ Cambra -Infectològia: A Noguera- Neurologia: Carlos Ortez- Radiologia: Jordi Muchart, Josep Blanch- Comissió infeccions: Mireya Urrea- Farmàcia: Anna Mas- Direcció mèdica: Mercedes Jabalera- Agència Salut Pública: Irene Barrabeig

Dra Maria Cabrerizo (Head of the Enterovirus

Unit at the National Center of Microbiology,

National Health Institute Carlos III, Madrid)