repositori.unud.ac.id · 2017. 6. 6. · kinase) yang diaktifkan oleh sebagai lgrowth factorigand...
TRANSCRIPT
MOLECULAR TARGETED THERAPY JALUR MAPK PADA MELANOMA
I G K N Arijana*, Yulia Trisna Wijaya**, N M Linawati*, I G N Sri Wiryawan*, I A Ika Wahyuniari*, I W Sugiritama*, I G A Dewi Ratnayanti *
*Bagian Histologi, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Denpasar ** Mahasiswa Combined Degree PPDS FK Unud
Corresponding author: email: [email protected]
Melanoma adalah transformasi ganas sel melanosit yang disebabkan oleh sinar ultraviolet
yang bersifat karsinogenik serta adanya faktor risiko seperti nevus melanositik dan mutasi
genetik herediter pada seseorang. Pada sel melanosit, proliferasi sel diatur melalui jalur MAPK
dimana melibatkan protein RTK, RAS, RAF, MEK1/2 dan ERK1/2. Aktivasi ERK1/2 akan
mengaktifkan berbagai target di sitoplasma dan inti sel. Pada melanoma, terjadi mutasi pada gen-
gen yang mengkode protein-protein komponen jalur MAPK berpotensi menyebabkan proliferasi
yang tidak terkontrol pada sel melanosit. Pada jalur ini, yang tersering mengalami mutasi adalah
BRAF. Setelah mengetahui pathogenesis melanoma, maka jalur MAPK dapat menjadi target
terapi melanoma. Berbagai inhibitor dengan target pada komponen jalur MAPK dikembangkan
seperti inhibitor RAS, inhibitor RAF, dan inhibitor MEK.
Kata kunci: melanoma; MAPK; molecular targeted therapy
MOLECULAR TARGETED THERAPY JALUR MAPK PADA MELANOMA
I G K N Arijana*, Yulia Trisna Wijaya**, N M Linawati*, I G N Sri Wiryawan*, I A Ika Wahyuniari*, I W Sugiritama*, I G A Dewi Ratnayanti *
*Bagian Histologi, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Denpasar ** Mahasiswa Combined Degree PPDS FK Unud
Corresponding author: email: [email protected]
Melanoma adalah transformasi ganas sel melanosit dan termasuk jenis kanker kulit yang
paling ganas, dimana melanoma berproliferasi dengan cepat dan agresif serta dapat menyebar
pada berbagai organ seperti otak, paru dan hati (Smalley, 2010). Penyebab utama melanoma
adalah sinar ultraviolet yang bersifat karsinogenik serta adanya faktor risiko seperti nevus
melanositik dan mutasi genetik herediter pada seseorang. Berdasarkan data World Health
Organization (WHO) diperkirakan terjadi lebih dari 100.000 kasus melanoma setiap tahun
(Muthusamy dan Piva, 2011). Prognosis kasus melanoma dengan metastasis kurang baik dimana
sifatnya kurang responsif terhadap pengobatan yang tersedia saat ini seperti kemoterapi,
radioterapi atau terapi imunologis (Kong et al., 2010). Berdasarkan hal tersebut, banyak
penelitian dilakukan untuk meningkatkan pemahaman mengenai molekular biologi melanoma
dengan harapan ditemukannya target terapi molekular baru untuk kepentingan pengobatan
(Smalley, 2010).
Pada sel melanosit, proliferasi sel diatur melalui jalur MAPK (mitogen-activated protein
kinase) yang diaktifkan oleh growth factor sebagai ligand (Gambar 1). Kemudian ligand
berikatan dengan reseptor tirosin kinase (RTK) dan mentransmisi sinyal aktivasi melalui RAS-
GTPase pada permukaaan dalam membran sel. Protein efektor dari RAS adalah RAF dan
phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). Pada jalur MAPK, protein RAF adalah komponen utama
dan fosforilasi protein RAF oleh RAS akan menfosforilasi dan mengaktifkan MAPK
extracellular signal-regulated kinase (MEK1/2). Aktivasi MEK1/2 akan menfosforilasi dan
mengaktifkan extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2). Aktivasi ERK1/2 akan
mengaktifkan berbagai target di sitoplasma dan inti sel. Target sitoplasmik yang mengalami
aktivasi melalui fosforilasi adalah prosurvival ribosomal S6 kinase (p90rsk) atau proapoptotic
bcl-2 interacting mediator of cell death (BIM), target sitoskeletal seperti microtubule-associated
proteins 2 dan 4 (MAP2/4). Sedangkan target pada inti sel yang mengalami aktivasi adalah
berbagai faktor transkripsi seperti c-MYC, c-FOS dan factor-1 alpha 9 (Fecher et al, 2007, Gray-
Schopfer et al., 2007).
Gambar 1. Jalur Signaling MAPK (Fecher et al, 2007).
Pada melanoma, jalur MAPK menjadi kunci pengatur proliferasi. Mutasi pada
gen-gen yang mengkode protein-protein komponen jalur MAPK berpotensi menyebabkan
proliferasi yang tidak terkontrol pada sel melanosit. Pada jalur ini, yang tersering
mengalami mutasi adalah BRAF. Akibat dari mutasi gen BRAF adalah protein mutant
BRAF yang dapat menstimulasi signal ERK, menstimulasi proliferasi dan menyediakan
lingkungan untk pertumbuhan tumor. BRAF juga menstimulasi autokrin vascular
endothelial growth factor (VEGF) (Gray-Schopfer et al, 2007).
Setelah mengetahui pathogenesis melanoma, maka jalur MAPK dapat menjadi
target terapi melanoma. Berbagai inhibitor dengan target pada komponen jalur MAPK
dikembangkan seperti inhibitor RAS, inhibitor RAF, dan inhibitor MEK. Inhibitor RAS
meliputi inhibitor farnesyltransferase (Tipifamib, Lonafamib) yang memblok
penempelan RAS dengan membran plasma dan aktivasinya (Fecher et al, 2007). Inhibitor
RAF misalnya Sorafenib (BAY 43-90060) memiliki multi target pada BRAF,CRAF,
reseptor vascular endothelial growth factor (VEGF) dan platelet-derived growth factor
(PDGF), serta c-KIT (Sullivan dan Atkins, 2009). Agen tunggal sorefanib tidak
menunjukkan aktivitas yang signifikan pada melanoma maligna. Namun, dengan
kombinasi kemoterapi menunjukkan peningkatan progression-free survival (Friedlander
dan Hodi, 2010). Sorafenib tidak memilki target hanya pada BRAF mutan, sehingga kini
dikembangkan kinase inhibitor spesifik untuk BRAF mutan. RAF-265 sedang dalam
penelitian fase I pada melanoma stadium III/IV. PLX-4032 inhibitor spesifik BRAF
mutan juga sedang dalam penelitian fase I. Tambahan lagi 2 oligonukleotida melawan
CRAF sedang dalam penelitian yaitu Liposome Entrapped CRAF Antisense
Oligonucleotide dan ISIS 5132 (Fecher et al, 2007). Sedangkan inhibitor MEK yakni
PD0325901 dan AZD6244/ARRY142886 bersifat spesifik karena berikatan dan
menghambat dengan cara kompetitif nonadenosinetriphosphate (non-ATP). 17-
allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG) secara tidak langsung targetnya pada
RAF melalui hambatan aktivitas ATP-ase oleh heast shock-protein-90 (hsp-90)
mengakibatkan degradai protein RAF, CDK4 dan AKt2. Penelitian in vitro menunjukkan
peningkatan sensitivitas terhadap inhibitor MEK dan 17-AAG (Fecher et al, 2007).
DAFTAR PUSTAKA
Fecher, L.A., Cummings, S.D, Keefe, M.J., and Alani, R.M. 2007. Toward a molecular classification of melanoma;25(12):1606-1620
Friedlander,P., and Hodi, F.S. 2010. Advances in targeted therapy for melanoma. Clinical Advances in Hematologhy and Oncology;8(9):619-635
Gray-Schopfer, V., Wellbrock C., and Marais, R. 2007. Melanoma biology and new targeted therapy. Cancer research;445:851-858
Kong, Y., Kumar, S.M., and Xu, X.2010. Molecular pathogenesis of sporadic melanoma and melanoma-initiating cells. Arch Pathol Lab Med;134:1740-1749
Muthusamy, V., and Piva, TJ. (2011). Melanoma Cell Signalling: Looking Beyond RAS-RAF-MEK. Available: http://cdn.intechopen.com/pdfs/23031/InTech-Melanoma_cell_signalling_looking_beyond_ras_raf_mek.pdf. (accesed:June 23, 2012)
Smalley, K.S.M. 2010. Understanding melanoma signaling networks as the basis for molecular targeted therapy. Journal of Investigate Dermatology;130:28-37
Sullivan, R.J, and Atkins, M.B. 2009. Molecular-targeted therapy in malignant melanoma. Expert Rev. Anticancer Ther;9(5):567-581
Abstrak_PAAI_2012_dr_Arijana.docby
FILE
TIME SUBMITTED 20-MAY-2016 02:04PM
SUBMISSION ID 676449946
WORD COUNT 176
CHARACTER COUNT 1102
ABSTRAK_PAAI_2012_DR_ARIJANA.DOC (33K)
0%SIMILARITY INDEX
0%INTERNET SOURCES
0%PUBLICATIONS
0%STUDENT PAPERS
EXCLUDE QUOTES ON
EXCLUDEBIBLIOGRAPHY
ON
EXCLUDE MATCHES < 5 WORDS
Abstrak_PAAI_2012_dr_Arijana.docORIGINALITY REPORT
PRIMARY SOURCES
PAAI_2012_dr_Arijana.docby
FILE
TIME SUBMITTED 20-MAY-2016 02:04PM
SUBMISSION ID 676449948
WORD COUNT 628
CHARACTER COUNT 4233
PAAI_2012_DR_ARIJANA.DOC (118K)
4%SIMILARITY INDEX
1%INTERNET SOURCES
4%PUBLICATIONS
0%STUDENT PAPERS
1 4%
EXCLUDE QUOTES ON
EXCLUDEBIBLIOGRAPHY
ON
EXCLUDE MATCHES < 5 WORDS
PAAI_2012_dr_Arijana.docORIGINALITY REPORT
PRIMARY SOURCES
L. A. Fecher. "Toward a Molecular Classif icationof Melanoma", Journal of Clinical Oncology,04/20/2007Publicat ion