reseptor tirosin kinase
TRANSCRIPT
TUGAS FARMAKOLOGI - TOKSIKOLOGI
RESEPTOR YANG TERKAIT DENGAN TYROSINE KINASE
TYROSINE KINASE-LINKED RECEPTOR
Nama Kelompok :
1. Anis Budiarti (1040911009)
2. Arina Fikarotal U (1040911013)
3. Balgeis (1040911015)
4. Candida CP (1040911019)
5. Dewi Ayu K (1040911027)
6. Dinar Kusuma DAE (1040911031)
7. Dzul Sundus (1040911033)
8. Enik Purwaningsih (1040911039)
9. Laily Kusumawardani (1040911081)
10. Urfi Yusron (1041011189)
11. Adi Tri S. (1041011174)
12. Rully Ikrar O. (0407126)
13. Selvira Ligiya W.S (0407130)
PROGRAM S1 FARMASI
STIFAR “ YAYASAN PHARMASI” SEMARANG
20111. Mekanisme kerja tirosin kinase
Tirosin kinase adalah sebuah enzim yang dapat mentransfer fosfat dari
ATP ke protein dalam sel. Kelompok fosfat melekat pada asam amino tirosin
pada protein. Tirosin kinase merupakan subkelompok dari kelas yang lebih
besar protein kinase yang menempel gugus fosfat pada asam amino lain ( serin
dan treonin ). Fosforilasi protein oleh kinase merupakan mekanisme penting
dalam komunikasi sinyal dalam sel ( transduksi sinyal ) dan mengatur aktivitas
selular, seperti pembelahan sel.
Reaksi yang terjadi berupa: ATP + Tirosin --(Tirosin kinase)--> ADP +
Tirosina fosfat.
Tirosina kinase banyak ditemukan pada faktor pertumbuhan, terutama
pada domain sitoplasmiknya. Protein kinase dapat bermutasi menyebabkan
pertumbuhan yang tidak diatur di sel, yang merupakan faktor utama bagi
perkembangan kanker. Oleh karena itu, inhibitor kinase, seperti imatinib, sering
dimanfaatkan sebagai pengobatan kanker efektif.
Selain itu, aktivitas tirosin kinase telah ditentukan dan harus dikaitkan
dengan transformasi seluler . ini juga menunjukkan bahwa fosforilasi dari
antigen T-tengah pada tirosin juga berkaitan dengan transformasi sel, perubahan
yang mirip dengan pertumbuhan sel atau reproduksi.
Aktivasi reseptor tirosin kinase memerlukan minimal dua reseptor yang
akan terdimerisasi jika suatu ligan (hormon) terikat pada tempat ikatannya.
Ketika dua reseptor terdimerisasi (reseptor insulin teraktivasi), maka tirosin
kinase domain akan saling memfosforilasi ujung C pada residu tirosin, sehingga
disebut autofosforilasi karena terjadi pada reseptor yang sejenis. Selanjutnya
tirosin yang terfosforilasi akan bertindak sebagai tempat ikatan berafinitas tinggi
bai suatu adaptor protein yaitu protein yang memiliki SH2 domain (SH2= Src
homology regions 2). Adaptor protein ini berikatan dengan suatu guanyl
nucleotide-releas protein (GNRP). Jika GNRP teraktivasi, dia menyebabkan
protein G bernama Ras (suatu protein yang termasuk GTPase monomerik, dan
merupakan protein yang penting dalam transduksi signal melalui reseptor tirosin
kinase) untuk melepaskan GDP dan menukarnya dengan GTP. Transduksi
sinyalnya dapat dilihat sebagai berikut:
Signal transduksi pada reseptor tirosin kinase ada dua jalur yaitu:
a.Jalur Ras/Raf/MAP kinase, yaitu jalur yang berperan dalam pembelahan sel,
pertumbuhan dan prliferasi sel. Contohnya adalah reseptor growth factor
seperti: reseptor EGF, reseptor VEGF, reseptor insulin, dll.
b. Jalur Jak/Stat, yang diaktivasi oleh berbagai cytokines dan mengontrol
sintesis dan pelepasan berbagai mediator inflamasi. Contohnya adalah pada
reseptor sitokin.
2. Reseptor Tirosin kinase
Reseptor tirosin kinase (RTK) merupakan keluarga reseptor yang
memiliki struktur yang mirip satu sama lain. Keluarga reseptor ini memiliki satu
tyrosin kinase domain, yaitu yang akan memfosforilasi protein pada residu
tirosin, satu hormone binding domain, yaitu tempat ikatan dengan ligan atau
hormon, dan satu segmen karboksil terminal dengan tirosin ganda untuk
autofosforilasi.contoh reseptor yang tergolong reseptor tirosin kinase antara lain
adalah reseptor-reseptor faktor pertumbuhan seperti:
EGFR (epithelial growth factor receptor)
VEGFR (vaskular endothelial growth factor receptor)
Reseptor sitokin
Reseptor insulin
a) Reseptor Faktor Pertumbuhan (Growth Factor)
Reseptor growth factor merupakan reseptor yang tergolong reseptor
tyrosine kinase yang memiliki peran yang sangat penting bagi pertumbuhan
sel. Dengan adanya ikatan antara suatu growth factor dengan reseptornya,
maka akan terjadi serangkaian peristiwa molekuler yang berujung pada
transkripsi gen, seperti ditunjukkan pada gambar dibawah
Setelah transkripsi gen terjadi, sintesis protein tertentu yang
dibutuhkan pun akan diatur untuk memenuhi kebutuhan pertumbuhan dan
proliferasi sel. Banyak obat dikembangkan dengan growth factor reseptor
target aksi, obat kanker adalah salah satunya. Pada banyak jenis kanker
seperti kanker paru, kanker payudara, kanker prostate, kanker otak dan kanker
usus, reseptor growth factor terekspresi hingga 100 kali lebih banyak
dibanbing sel normal. Efek yang berlebihan ini akan menginisiasi
pertumbuhan yang tidak terkontrol dari sel-sel kanker maupun tanda-tanda
seperti penghambatan apoptosis, migrasi sel, metastase, dan resistensi
terhadap terapi standar. Beberapa obat yang beraksi pada reseptor growtnh
factor adalah erlotinib dan gefitinib , suatu inhibitor reseptor EGF. Selain itu,
bevasizumab (avastin) juga merupakan obat antibody monoclonal terhadap
VEGF (vascular endhothelial growth factor), suatu factor pro-angiogenesis.
Angiogenesis adalah proses pembentukan pembuluh darah baru disekitar
tumor untukm menyuplai kebutuhan nutrisi sel. Penghambatan angiogenesis
merupakan salah satu pendekatan terapi kanker dengan cara menghentikan
suplai darah ketempat terjadinya kanker.
b) Reseptor Sitokinin
Sitokin adalah senyawa-senyawa endogen yang dilepaskan sel untuk
saling berkomunikasi (cross-talk). Contoh sitokin adalah interleukin ( IL-1;
IL-2, dst), tumor nekrosis alfa (TNF-α), interferon gamma ( IFN-γ), dll.
Sitokin berperan dalam brbagai peristiwa biologis terutama pada inflamasi.
Sama dengan reseptor EGF tadi, jika sitokin berikatan dengan resetornya
maka akan terjadi erangkaian peristiwa yang berujung pada transkripsi gen,
lalu akan menginduksi sintesis protein tertentu misalnya produksi antibody
IgF oleh limfosit.
Seperti telah disebutkan bahwa sitokin banyakmterlibat pada proses
inflamasi, maka banyak obat yang telah dikembangkan dengan sitokin sebgai
target aksi obatnya. Contohnya antagoni9s IL-5 yang telh dicobakan untuk
mengurangi rekrutmen eusinofil kejaringan nafas yang terinflamasi oleh
pasien penyakit asma. Pada penyakit asama kronis lain seperti rhematoid
arthritis atau penyakit Crohn’s, telah dikenbangkan obat dengan target aksi
TNF-α yaitu infliksimab, dimana TNF-α ini meupakan salah astu faktoe
patoligis dari penyakti Crohn’s ini.
c) Reseptor Insulin
Tergolong kedalam reseptor tirosin kinase, namun tidak sama dengan
RTK lainnya yang berbentuk monomer, receptor ini berbentuk dimmer.
Terdiri dari 2 subunit α dan 2 subunit β yang dihubungkan dengan ikatan
disulfida. Pada proses signalingnya, jika ligan terikat pada subunit α maka
subunit β akan mengalami autofosforilasi, yang selanjutnya memicu aktivitas
katalitiknya. Reseptor yang teraktivasi akan memfosforilasi sejumlah reseptor
intrasel lainnya sampai akhirnya menimbulkan respon biolois. Protein yang
menjadi efektor bagi reseptor insulin adalah insulin reseptor substrat 1 atau
IRS-1.
Jika IRS-1 terfosforilasi maka ia akan memicu serangkaian peristiwa
molekuler seperti telihat pada gambar berikut ini:
Akan terbentuk suatu transporter glukosa yang disebut Glut-4 menepi
dan berdifusi dengan dengan plasma membrane yang memungkinkan glukosa
untuk ditranspor ke dalam sel. Tanpa insulin dan aktivasi reseptornya, Glut-4
tetap berada didalam sitoplasma dan tidak berfungsi untuk mentranspor
glukosa. Jika kadar insulin menurunatau reseptor insulin tidak lagi teraktivasi,
Glut-4 akan kembali ke sitoplasma.
3. Obat yang bekerja pada EGFR (epithelial growth factor receptor)
Gefitinib dan erlotinib merupakan obat yang beraksi pada reseptor
growtnh factor yang berfungsi sebagai suatu inhibitor reseptor EGF. Erlotinip
biasanya di manfaatkan sebagai salah satu obat kemoterapi.Erlotinib bekerja
dengan menghambat signal di dalam sel kanker dan menghambat rangkaian
reaksi kimia yang menyebabkan sel tumbuh dan berkembang. Pertumbuhan
sel dalam tubuh dikendalikan oleh sekumpulan senyawa kimia atau enzim
yang disebut dengan faktor pertumbuhan. Enzim tersebut dapat menempel
pada protein tertentu di permukaan sel sehingga memicu sel tersebut untuk
tumbuh dan memperbanyak diri. Pada pasien yang menderita non-small cell
lung cancer (NSCLC), sel-sel yang diproduksi memiliki kerusakan pada
reseptor proteinnya. Reseptor tersebut mengirimkan signal untuk tumbuh dan
berkembang pada sel-sel yang tidak memiliki faktor pertumbuhan. Erlotinib
bekerja dengan mengidentifikasi reseptor yang cacat dan masuk kedalamnya
dan mencegah sel tersebut untuk tumbuh dan berkembang. Erlotinib dikenal
sebagai signal transductase inhibitor atau penghambat signal transduksi,
karena dapat memblok signal pertumbuhan. Senyawa kimia ata enzim yang
dihambat disebut tyrosine kinase, sehingga erlotinib juga dikenal dengan nama
Tyrosine Kinase Inhibitor (Penghambat tirosin kinase)
4. Ionotropic ion
Kanal ion terdapat hampir di setiap sel. Kanal ion merupakan protein
membaran yang terdapat pada lapisan lipid membran sel, tersusun dari
beberapa sub-unit protein membentuk suatu pori – pori. Kanal ion tersusun
atas beberapa subunit protein, dimana subunit alfa adalah subunit terbesar dan
utama. Subumit alfa terdiri dari 4 domain homolog yang masing - masing
terdiri dari 6 segmen yg melintasi membran di masing - masing homolog.
Fungsi Kanal ion antara lain :
1. Transport ion
2. Selektif terhadap ion tertentuklektif terhadap ion tertentu
3. Signaling sel (Kanal Ca2+)
5. Pembahasan Jurnal
Epidermal growth factor receptor (EGFR) merupakan target penting
dalam pengobatan karsinoma paru sel kecil (NSCLC). ). Inhibitor EGFR saat
ini disetujui untuk terapi NSCLC termasuk erlotinib dan gefitinib. Agen ini
muncul pada pasien dengan tumor yang sangat tergantung pada jalur sinyal
EGFR karena terjadi mutasi yang mengaktifkan EGFR atau amplifikasi.
Namun, meskipun respon awalnya baik terhadap pengobatan dalam beberapa
kasus, NSCLC akhirnya menjadi resisten terhadap inhibitor EGFR-tirosin
kinase. Mekanisme resistensi termasuk mutasi EGFR sekunder yang merintangi
pengikatan obat.
Salah satu perawatan yang paling umum untuk kanker adalah
menggunakan obat sitotoksik. Strategi ini berdasarkan perbedaan tingkat
pembelahan sel antara sel normal dan sel kanker. Namun, perawatan ini
mempunyai banyak efek samping. Ada tiga mekanisme utama resistensi obat
terhadap sel kanker. Pertama, absorpsi obat yang larut dalam air membutuhkan
pembawa untuk masuk ke dalam sel kanker sehingga terjadi penurunan
absorpsi. Kedua, resistensi dapat terjadi karena sifat khusus atau latar belakang
genetik sel kanker itu sendiri atau perubahan genetik/epigenetik yang terjadi
setelah kemoterapi yang toksik. Secara khusus, kanker dicirikan oleh beberapa
perubahan yang dapat mempengaruhi kemampuan obat-obatan sitotoksik untuk
membunuh sel kanker seperti perubahan dalam siklus sel, apoptosis berkurang,
peningkatan perbaikan kerusakan DNA dan perubahan metabolisme. Ketiga, sel
kanker mungkin meningkatkan ketergantungan energi pada metabolisme obat
hidrofobik yang dapat dengan mudah masuk ke dalam sel dengan difusi melalui
membran plasma.
Protein kinase terlibat dalam regulasi proliferasi sel, migrasi,
diferensiasi, metabolisme dan apoptosis. Dua protein kinase yang penting yaitu
tirosin kinase dan serin / treonin kinase. Dan ada dua kelas tirosin kinase:
reseptor tirosin kinase dan tirosin kinase selular. Reseptor tirosin kinase
memiliki domain katalitik tirosin kinase intraseluler. Selektivitas inhibitor
tirosin kinase sangat penting dalam arti fokus pada sel tumor bukan sel normal
untuk meminimalkan efek samping.
Tujuan terapi adalah menyerang sel tumor dengan melihat perbedaan
genetik sel-sel tumor dan sel-sel normal. Pengobatan untuk terapi pasien
NSCLC (Karsinoma paru sel kecil) pertama dilakukan dengan menginhibisi
reseptor EGF (Faktor pertumbuhan Epidermis) yang salah satunya adalah tirosin
kinase, erlotinib,gefitinib sehingga terjadi penghambatan respon EGF
tirosinkinase.
Tetapi ternyata pada pemakaian inhibitor tirosin kinase pada
pengobatan kanker menyebabkan sel tumor resisten terhadap obat, resistensi ini
disebabkan oleh mekanisme yang berbeda, seperti terjadi mutasi yang resisten
pada reseptor Tirosin kinase seperti EGFR T 790 M (Pada pemberian inhibitor
tirosin kinase yang secara khusus menargetkan suatu kinase efektif dalam jenis
tumor yang tergantung pada mutasi onkogen yang spesifik untuk
pengembangannya). atau aktivasi jalur sinyal lain, seperti overekspresi MET
(termasuk reseptor GFR), perubahan metabolisme, aktivitas masuknya protein
penghabisan. Semua ini mengakibatkan penurunan konsentrasi obat, sehingga
efek terapi tidak optimum.