a biológiai kiralitás eredetének sztochasztikus...
TRANSCRIPT
1
A biológiai kiralitáseredetének sztochasztikus
kinetikai modelljei
Lente GáborDebreceni Egyetem, Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszék
Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi EgyetemMatematikai Modellalkotás Szeminárium, 2010. szeptember 28.
2
Kiralitás és homokiralitás
Királisnak nevezzük azokat a testeket, térbeliszerkezeteket, amelyek saját tükörképükkel nemhozhatók fedésbe
Biológiai kiralitásaminosavak (L-enantiomer) ⇒ fehérjékcukrok (D-enantiomer) ⇒ poliszacharidok és nukleinsavak
Következetesebb jelölésrendszer: R és S
Kiralitás és homokiralitás
Tükörképi párok ⇔ ENANTIOMEREK
energetikai szempontból pontosan azonosak
A biológiai kiralitás oka csakis kinetikai lehet, vagyis a reakciók sebességi viszonyaival függ össze
3
(R)-enantiomer (S)-enantiomerteratogén hatású hatékony szedatívum
Contergan
a szervezetben nagyon gyorsan racemizálódik
Abszolút aszimmetrikus reakció:
jelentős enantiomerfelesleg kialakulása akirálisreaktánsokból aszimmetrikus külső hatások nélkül
Királis autokatalízis:
kémiai reakció, amelyben a királis termék egyik enantiomere gyorsítja saját keletkezését (de a másik enantiomerét nem)
4
K. Asakura et al. J. Phys. Chem. A 2000, 104, 2689.
NH4Br
2 + Co(H2O)62+
NH4Br
királis
CoOHH2N
NH2
NH2
OHH2NCo
H2OOH
OHH2O
Co
H2N
H2N
NH2
NH2
4+
CoNH3H2N
NH2
NH2
BrH2N
2+
20 kísérlet
K. Asakura et al. J. Phys. Chem. A 2000, 104, 2689.
SRSR
ee+−
=
:feleslegenantiomer
5
K. Soai et al. Tetrahedron Asymm. 2003, 14, 185.
N
N
CHO
N
N
OH
N
N
OH
(S)
(R)
i-Pr2Zn
Et2O-toluol(3,7 : 1,0)
H+
H+
A Soai-reakció
K. Soai et al. Tetrahedron Asymm. 2003, 14, 185.
37 azonos kísérlet
6
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
F(x)
xR
Soai-reakció: enantiomereloszlás
K. Soai et al. Tetrahedron Asymm.2003, 14, 185.
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
F(x)
xR
Soai-reakció: enantiomereloszlás
K. Soai et al. Tetrahedron Asymm.2003, 14, 185.
K. Soai et al. Chirality2006, 18, 479.
7
Determinisztikus kinetika
)(cfdt
cd=
c: a rendszerben előforduló összes anyagfajta koncentrációját tartalmazó vektor, az idő függvénye
Egyértelműen meghatározott kiindulási állapot
⇓Egyértelműen meghatározott állapot bármely
időpillanatban
Reprodukálhatatlanság:lényeges, de nem kellő mértékben szabályozott külsőtényezők ingadozásának hatására, a kísérletezőszámára látszólag azonos körülmények között mért különböző eredmények
Sztochasztikus jelleg:természeti törvény(ek) következményeként pontosanazonos körülmények között különböző eredmények
8
Nature, 2003, 422, 876.
209Bi t1/2 = 1,9 × 1019 év
λ = 1,2 × 10−27 s−1
Determinisztikus leírás
BiBi λn
dtdn
−=
tNen λ−=Bi
Elsőrendű reakció
kezdeti állapot: N db bizmutmag
9
1 kiszemelt bizmutmag t idő utánmég nem bomlott el: e−λt
elbomlott: 1−e−λt
Sztochasztikus leírás
N db bizmutmag közül t idő utánpontosan m bomlott el: mNλtmλt eem
N −−−−⎟⎠⎞⎜
⎝⎛ )()1(
exponenciális eloszlás
binomiális eloszlás
Várható érték:
Szórás:
)eN(µ λt−−= 1λtλt )eeN(σ −−−= 1
1.00E-24
1.00E-18
1.00E-12
1.00E-06
1.00E+00
1.0E+00 1.0E+08 1.0E+16 1.0E+24
λt(=
ln2
t / t ½
)
N
sztochasztikus tartomány (σ/µ > 0,01)
Elsőrendű modell sztochasztikus tartománya
45,7 g tömegű Bi4Ge3O12bolométer ⇒ N = 8,8 × 1022
100 óra mérési idő⇒ λt = 4,3 × 1022
10
A → B (BR vagy BS)v1 = ku[A]
A + BR → 2BRv2 = kc[A][BR]
A + BS → 2BSv3 = kc[A][BS]
Egy egyszerű királis autokatalitikus modell
][A][B[A]50][B
][A][B[A]50][B
])[B][A]([B[A][A]
SS
RR
SR
cu
cu
cu
kk,dt
d
kk,dt
d
kkdt
d
+=
+=
+−−=
analitikusan megoldható
A → B (BR vagy BS)v1 = ku[A]
A + BR → 2BRv2 = kc[A][BR]
A + BS → 2BSv3 = kc[A][BS]
analitikusan megoldható
c
ut
ccc
u
kk
ekkkk
2]A[]A[1]B[
2]B[
000RR −
+−⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛+= −λλ
λ
c
ut
ccc
u
kk
ekkkk
2]A[]A[1]B[
2]B[
000SS −
+−⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛+= −λλ
λ
0S0R0 ]B[]B[]A[ cccu kkkk +++=λ
Egy egyszerű királis autokatalitikus modell
11
ku = 10−15 s−1 kc = 108 M−1s−1 V = 10 cm3
kezdeti állapot:
[A]0 = 0,200 M[BR]0 = 0[BS]0 = 0
végállapot:[BR]∞ = 0,100 M[BS]∞ = 0,100 M
1 molekula átalakulása után:[A]0 = 0,200 M[BR]0 = 1,66 × 10−22 M[BS]0 = 0
végállapot:[BR]∞ = 0,1943 M[BS]∞ = 0,0057 M
P. Érdi and J. TóthMathematical models of chemical reactionsTheory and applications of deterministic and stochastic modelsManchester University Press, 1989.
Tóth János, Érdi PéterA formális reakciókinetika modelljei, problémái ésalkalmazásaiA kémia legújabb eredményei 227-350. oldalAkadémiai Kiadó, Budapest, 1978.
Sztochasztikus kinetika
12
diszkrét állapot - folytonos idő
n: az A molekulák száma reakció előtt
(r,s) állapot: pontosan r darab BR és s darab BSmolekula van jelen, (n − r − s) darab A molekula maradt
P(r,s,t): annak a valószínűsége, hogy a rendszert időpillanatban éppen az (r,s) állapotban van
Sztochasztikus kinetika
A → BRA → BS
),1,()1)}(1(2/{
),,1()1)}(1(2/{
),,())((),,(
tsrPsrns
tsrPsrnr
tsrPsrnsrdt
tsrdP
cu
cu
ccu
−+−−−++
+−+−−−++
+−−++−=
κκ
κκ
κκκ
A → BRv1 = 0,5κua + κcar
A → BSv2 = 0,5κua + κcas
uu k=κ
VNk
A
cc =κ
13
Lineáris, elsőrendű, homogén, állandóegyütthatós differenciálegyenlet-rendszer
rendezőfüggvény:
12
)1)((),( +++++
= rsrsrsrf
az állapotok száma:
2)2)(1( ++
=nnM
Q(r,s): annak a valószínűsége, hogy a rendszer a reakció során bármikor áthalad az (r,s) állapoton
))exp(0()()()( tMPtPtPMdt
tPd×=⇒×=
1.00E-24
1.00E-18
1.00E-12
1.00E-06
1.00E+00
1.0E+00 1.0E+08 1.0E+16 1.0E+24
α
N
sztochasztikus tartomány
14
0
1
2
3
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00xR
f(x)
α = κc/κu = 1
n = 100
n = 500
n = 2500
Elsőrendű autokatalízis
1)21(R
121RR )1(
21
21
1
)()( −−
=∞→−
⎟⎠⎞
⎜⎝⎛
⎟⎠⎞
⎜⎝⎛
⎟⎠⎞
⎜⎝⎛
== αα
αΓ
αΓ
αΓ
/)/(
n/rx,nxxs,rnQxf lim
r
Diszkrét-folytonos átmenet nagyon nagy részecskeszámra:
Béta-eloszlás
Lente, G. J. Phys. Chem. A, 2004, 108, 9475.
15
0
1
2
3
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
α = 5
xR
f(x)
α = 1 α = 0,5
α = 0,2
α = 0,05
f(x) eloszlási sűrűségfüggvény
0
0.25
0.5
0.75
1
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
α = 5
xR
F(x)
α = 1
α = 0,5
α = 0,2
α = 0,05
F(x) = eloszlásfüggvény∫x
df0
)( νν
16
Magasabb rendű autokatalízis
A → BRv1 = 0,5κua + κcarξ
A → BSv2 = 0,5κua + κcasξ
ahol ξ > 1
α = κc/κu = 1
0
1
2
3
4
5
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00xR
f(x)
α = 2×10−4
n = 100
n = 2500
n = 500
másodrendűautokatalízis
17
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0.35 0.45 0.55 0.65
elsőrendű autokatalízisα = 0,0060
xR
F(x)
másodrendű autokatalízisα = 5,5×10−24 n = 6,0×1020
normál eloszlásσ = 0,037
Illeszkedésvizsgálat: Asakura-reakció
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00xR
F(x)
Illeszkedésvizsgálat: Soai-reakció
elsőrendű autokatalízisα = 1,16
másodrendű autokatalízisα = 3,8×10−22 n = 3,0×1020
18
F. C. Frank, Biochim. Biophys. Acta 1953, 11, 459.
A Frank-modell
A Frank-modellA: nem királis molekulaBR és BS: királis tükörképi molekulapárC: nem királis bomlástermék
királis autokatalízis:A + BR → 2BR v = kc[A][BR]A + BS → 2BS v = kc[A][BS]
kölcsönös antagonizmus:BR + BS → 2C v = kd[BR][BS]
reakcióindítás:A → BR v = ku[A]A → BS v = ku[A]
19
Az enantiomerfelesleg definíciója
sztochasztikus(várható érték)
determinisztikus
módosítotthagyományos
∑=
=n
iiiPeeee
1
]B[]B[]B[]B[
SR
SR+−
=ee0
SR]A[
]B[]B[ −=E
∑=
=n
iiiPEE
1
Zárt rendszer − számolás
),1,1,(})1)(1{(
),1,,(})1)(1()1{(
),,1,1(})1)(1()1{(
),,,(}2{
),,,(
tsraPκsr
tsraPκsaκa
tsraPκraκa
tsraPrsκasκarκaκ
dttsradP
d
cu
cu
dccu
++−++
+−−++++
+−+−++++
++++−=
=
differenciálegyenlet-rendszer
ee(t = ∞) = 1 E(t = ∞) ≤ 1
Végállapot: csak C és BR vagy BS
20
0
100
200
0
0.01
0.02κc/κu = 0,01
N = 200
κd/κu
Q(0
,n,0
)
n 1031
Eloszlások
E értékek
κc/κu
κd/κu
N = 200
E
10−410−2
10−2
1102
1102
104
104
1
0
21
Átfolyásos rendszer (CSTR)
A C
BS
BR
A
A-t betápláljuk, A, B, C keverékét elvezetjük
BR
BR
BS
AA
BS
BR
AAA
BS
BR
C A, BR, BS, CA, BR, BS, CA
E ≤ ee ≤ 1Állandó részecskeszám
Átfolyási reakció: BR, BS vagy C cseréje A-ra (κf)
Átfolyásos rendszer – stacionárius állapotaz egyes állapotok valószínűsége független az időtől, a stacionárius állapot független a kezdeti feltételektől
Algebrai egyenletrendszer: nn lineáris egyenlet
),,1()1(
)1,,1()1(
),1,1()1(
),1,1,(})1)(1{(
)1,,(})1)(1()1{(
),1,1(})1)(1()1{(
),,(})(2{0
sraPκaraN
sraPκs
sraPκr
tsraPκsr
sraPκsaκa
sraPκraκa
sraPκaNrsκasκarκaκ
f
f
f
d
cu
cu
fdccu
−+−−−+
++−++
++−++
+++−++
+−−++++
+−+−++++
+−++++−=
6)1)(2)(3(
33 +++
=⎟⎠⎞⎜
⎝⎛ +=
NNNNnn
Állapotok száma:
123
2
6112
262
23
+++−++
+++−+
+=
sr)aN(rr
aaNa)Na(aNa)s,r,a(f
Rendezőfüggvény:
∞×= PM0
22
1010
κu/κf = 1
N = 10
κc/κfκc/κf κd/κfκd/κf10−10
10101010
1 1 1 110−10
1 1
0
E ee0
E és ee értékek
Lente, G.; Ditrói, T. J. Phys. Chem. B, 2009, 113, 7237.
E és ee értékek
Lente, G. Symmetry, 2010, 2, 767.
κu/κf = 1
N = 100
23
N
N
CHO
N
N
OH
N
N
OH
(S)
(R)
i-Pr2Zn
Et2O-toluol(3.7 : 1.0)
H+
H+
A Soai-reakció sztochasztikus modellje
k4⋅trs⋅ztrs + z → drs + czs18k4⋅trs⋅ztrs + z → drs + czr17
k4⋅ts2⋅zts2 + z → ds2 + czs16k2b⋅drsdrs → czr + czs8
k4⋅tr2⋅ztr2 + z → dr2 + czr15α⋅k2⋅czs⋅czrczr + czs → drs7k3b⋅trstrs → drs + c14k2b⋅ds2ds2 → 2 czs6k3⋅drs⋅cdrs + c → trs132k2⋅(czs)2czs + czs → ds25k3b⋅ts2ts2 → ds2 + c12k2b⋅dr2dr2 → 2 czr4k3⋅ds2⋅cds2 + c → ts2112k2⋅(czr)2czr + czr → dr23k3b⋅tr2tr2 → dr2 + c10k1⋅c⋅zc + z → czs2k3⋅dr2⋅cdr2 + c → tr29k1⋅c⋅zc + z → czr1
ReactionReaction
A Soai-reakció kinetikai modellje
T. Buhse Tetrahedron Asymm. 2003, 14, 1055.
24
Az állapotok száma
Anyagmegmaradás:
c0 = c + czr + czs + 2⋅(dr2 + ds2 + drs) +
3⋅(tr2 + ts2 + trs)
z0 = z + czr + czs +
+ 2⋅(dr2 + ds2 + drs + tr2 + ts2 + trs)
Az állapotok száma:
Ezen egyenletrendszer megoldásainak száma (minden ismeretlen nemnegatívegész szám)
Mn = c0 = z0Mn = c0 = z0
~ 4,17×10112009159~ 1,23×10171000146110
226907629210055581638855950324718808225182650967209651059215484741314223509713923439123122681110
18
5332883
9122083
27454827
42868
82329
81081085
831
82161
:tal-6 osztható Ha
234
5678
++⋅
+⋅
+⋅
+
+⋅
+⋅
+⋅
+⋅
=
n!
n!
n!
n!
n!
n!
n!
n!
)n(M
n
Az állapotok száma
25
Mn = c0 = z0Mn = c0 = z0
~ 4,17×10112009159~ 1,23×10171000146110
226907629210055581638855950324718808225182650967209651059215484741314223509713923439123122681110
Az állapotok száma
„Nyers erő”:
az értelmezési tartomány és az értékkészlet teljes felsorolása (182 állapot)
Mátrixformalizmus:
teljes megoldás mátrixexponenciálisfüggvénnyel
Rendezőfüggvény
26
0
2
4
6
10 100 1000 10000 100000t (s)
µ(c
)Időfüggések
µ (c)
ee
ee%
0%
50
100
0
0.1
0.2
6 4 2 0 2 4 6
P
Enantiomereloszlás végállapotban
s ee×n r
27
Monte Carlo (MC) szimuláció
• Eloszlások közelítése nagy számú egyedi szimulációval
• A Természet nem old meg differenciálegyenleteket, hanem MC szimulációt végez
1031
1031626212355112357011
k4⋅trs⋅zk4⋅trs⋅z
k4⋅ts2⋅z
k4⋅tr2⋅zk3b⋅trsk3⋅drs⋅ck3b⋅ts2k3⋅ds2⋅ck3b⋅tr2k3⋅dr2⋅cv =
41
0
922711178271
trs + z → drs + czstrs + z → drs + czr
ts2 + z → ds2 + czsk2b⋅drsdrs → czr + czs
tr2 + z → dr2 + czrα⋅k2⋅czs⋅czrczr + czs → drstrs → drs + ck2b⋅ds2ds2 → 2 czsdrs + c → trs2k2⋅(czs)2czs + czs → ds2ts2 → ds2 + ck2b⋅dr2dr2 → 2 czrds2 + c → ts22k2⋅(czr)2czr + czr → dr2tr2 → dr2 + ck1⋅c⋅zc + z → czsdr2 + c → tr2k1⋅c⋅zc + z → czrReactionv =Reaction
MC szimuláció a Soai-reakcióban
c0 = 6 × 1019; z0 = 1,2 × 1020; V = 0,9 cm3
Nagyon lassúúúúúúúúúúúúúúúúúúúú............
28
Gyorsító trükk
[ ]
[ ]∑
∑
=
=
−⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛+
−⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛
=2
1 2
2
2
1 2
2
221
222/m
ii
r
ri
b
A
/m
ii
r
ri
b
A
r
r
i)!i!(m!m
kVNk
i)!i!(m!m
kVNki
dr
Új változó:
mr = czr + 2dr2 (hasonlóan ms = czs + 2ds2)
czr = mr − 2dr2
29
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0.45 0.5 0.55xR
F(x)
A Soai-reakció MC szimulációja
2000 czr and czsmolekula képződéséig
ismétlés: 4694
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0.45 0.5 0.55xR
F(x)
NmNmP 5.0)( ⎟⎠⎞⎜
⎝⎛=
Binomiális eloszlás
2000 czr and czsmolekula képződéséig
ismétlés: 4694
A Soai-reakció MC szimulációja
30
• Determinisztikus differenciálegyenlet-rendszer• A kezdeti érték az MC szimuláció végeredménye• Nem jósol kimutatható enantiomerfelesleget
makroszkopikus nagyságú anyagmennyiségekre!!!• Ez a következtetés nem változik, ha bármely paraméter
2-3 nagyságrenddel változik
Determinisztikus folytatás
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0.45 0.5 0.55xR
F(x)
A Soai-reakció MC szimulációja
2000 czr and czsmolekula képzodéséig
ismétlés: 4694
0
1
2
3
4
0 400 800t (ps)
ee%
Determinisztikus folytatás
[c]0 = 0,111 M[z]0 = 0,222 M[czr]0 = 1,78 × 10−18 M[czs]0 = 1,92 × 10−18 M