a szervezet immunválasza a vérátömlesztésre -...

A szervezet immunválasza a vérátömlesztésre

Prohászka ZoltánIII. Sz. Belgyógyászati Klinika, KutatólaboratóriumSemmelweis Egyetem, Budapest

[email protected]

Transzfúziós Tanfolyam Szigorló Orvostanhallgatóknak2013/14

• Vérátömlesztés– Alakoselemek (RBC, WBC, PLT, mikropartikulumok)– Plazma (Antitestek, komplement faktorok, kemokinek,

citokinek, biogén aminok, egyéb mediátorok)• Immunológiai

– Sejt közvetítette– Humorális

• Hatásai– A hatás kívánt/ nem kívánt– A hatás a hemopoetikus sejtekre vagy egyéb sejtekre

(pl. simaizom, donor) irányul

Betegbemutatás, Bné JR (sz: 1960)

• Távoli anamnézis: – 1970: tibia és fibulatörés– Grav: 4, Part: 2 (é, eg), Ab: 1 artef, 1 sp– 2005: cataracta műtét– Transzfúziót nem kapott korábban– Gyógyszert nem szed rendszeresen

• Aktuális anamnézis:– 3 hete kis sérülésre is véraláfutás keletkezik (Rutascorbin, Detralex)– Fogínyvérzés– 4 napja bal váll és felkar fájdalom– Labor: fvs emelkedés, thrombopénia és anémia

Hematológiai kivizsgálás, kezelés

• Fvs: 64,4 G/L; hgb: 118 g/L, thr: 68 G/L• DIC: fbg: 1 g/L, INR 1,54• Csontvelő: sejtdús kenetek, csaknem 100% blast (M5-B)• Kezelés: ADE protokoll, FFP• 8. napon súlyos csontvelői aplázia

– Fvs: 1, hgb 83, thr: 20 (Thrombocyta szubsztitúció indul)– DIC elmúlt

• 17. napon kritikus thrombopénia, masszív, keringést megingató meléna– Fvs: 0,6, hgb: 52, thr: 2– Naponta végzett thrombocyta szubsztitúció

• A thrombocyta szám - dacára a naponta végzett, poolozott thrtranszfúzióknak - 0-5 G/L tartományban maradt

– Nincs increment

Ha nem vagy változékony, életképtelen vagyHa változékony vagy, problémáid lesznek

Anonim evolúcióbiológus

Alloimmunitás• Egy faj egyedei közötti molekuláris különbségek

kiváltotta immunválasz• Célpontja lehet

– Magzat– Átültetett, átömlesztett szövet, szerv– Recipiens szövet, szerv

• Következménye lehet– Károsítás, sorvadás, elhalás– Graft károsodás, kilökődés– Recipiens szervezet károsodása

Elméleti előadás vázlat

Recipiens szövetei

Átültetett szövet, szerv

Magzat

A hatás célja (A targetantigén hol jelenik meg?)

Donor sejtek → recipiens sejtek

Recipiens sejtek→ beültetett szerv, szövet

Anyai= recipiens sejtek →magzat= donor

Sejtek

A hatás fő közvetítői

Donor antitestjei→recipiens

Recipiens antitestjei→beültetett szerv, szövet

Anyai= recipiensantittestek →magzat= donor

Antitestek

Graft-versus host betegség (GvHD)

• A donor limfocitáinak válasza a recipiens szövetei ellen– Csontvelőátültetés (SCT-GvHD)– Transzfúzió-asszociált GvHD (TA-GvHD– Passenger lymphocytes (solid organ tx)

• Csontvelő átültetés esetén gyakori (recipiensek 30-70%-a), klinikailag jelentős problémát (mortalitása 5-10%) okoz– Akut (10-35. nap között)– Krónikus (>35 nap után)

• Proliferációra képes limfocita szennyezést tartalmazóvérkészítmény transzfúziója esetén arra fogékonyakban TA-GvHD alakul ki (megelőzhető)

A graft-versus host betegség klinikai képe

• TA-GvHD– Láz– Bőrtünetek

• Eritéma → hemorrhagiás bulla– GI tünetek

• Hasmenés– Icterus

• Intrahepatikus cholestasis– Súlyos csontvelő aplázia

• SCT-GvHD– Láz– Bőrtünetek

• Eritéma → hemorrhagiás bulla– GI tünetek

• Hasmenés– Icterus

• Intrahepatikus cholestasis

•GvHD Laboratóriumi igazolása: •Bőrbiopszia (vagy ritkán máj, bél):

•mononuclearis infiltráció, •basalmembrán károsodás, •eosinophilia hiánya

•Microchimerizmus igazolása•Donor HLA igazolása perifériás vérben (PCR)

•GvHD Differenciál diagnózisa: •Vírusfertőzés•Gyógyszermellékhatás

Milyen vérkészítmények okozhatnak TA-GvHD-t?

• Minden készítmény, ami proliferációra képes, élőlimfocitákat tartalmaz– Gyakorlatilag: friss vörösvértest, thrombocyta és granulocyta

készítmény– Elméletileg: fagyasztott plazma

• Rokonoktól származó készítmények (irányított véradás)

Kik a TA-GvHD-re veszélyeztetett betegek?

• Szerzett sejtes immundefektusban szenvedők – Alapbetegség miatt (Hodgkin ly, non-Hodgkin ly, akut leukémiák)– Kezelés miatt (SCT, kemoterápia [fludarabine], poszt-

transzplantációs immunszuppresszió)• Veleszületett sejtes immundefektusban szenvedők

– SCID– DiGeorge szindróma

• Koraszülöttek, éretlen újszülöttek• Intrauterin transzfúzióban részesülő magzatok• Shared-HLA konstellációjú donor-recipiens párok (rokon

véradás, Japán)

A TA-GvHD gyakorlatilag nem kezelhető, de megelőzhető

• A súlyos csontvelő aplázia csaknem minden érintettben fatális kimenetelű (infektív szövődmények)

• A TA-GvHD megelőzhető a vérkészítmény sugarazásával– Sejtproliferáció gátlása (15-50 Gy készítményenként)

• Universal leucoreduction (szűrés)– Célja a vírusfertőzések és az allo-immunizálás csökkentése, de

alkalmasnak tűnik a TA-GvHD megelőzésére is• Patogén-inaktiváció (UV-kezelés érzékenyítés után,

DNS károsítás)– Célja a vírusfertőzések átvitelének csökkentése, de alkalmasnak

tűnik a TA-GvHD megelőzésére is


Recipiens szövetei


Magzat





Sejtek





Antitestek

VVT és PLT alloimmunizáció terhesség során

• Az anya immunrendszerének szenzitizálódása (IgG antitestek) idegen sejtfelszíni antigénekkel szemben a terhesség során– Gyakori: D, anti-Kell, -c és -E– Ritkább: egyéb vvt antigének, HLA és HPA antigének

• Oka összetett, kulcsfontosságú az idegen antigént expresszálósejtek anyai keringésbe való bejutása– Szenzitizálódás: Syncytiotrophoblast mikropartikulumok (STMP)

keringésbe jutása– Boost: Spontán (lehet fel nem ismert) vagy művi abortusz, ectopiás

terhesség, placenta abrupció, feto-maternális hemorrhagia, hasi trauma, eszközös beavatkozás

– Transzfúzió

Kumpe& Manoussaka, Vox SanguinisVolume 102, Issue 1, pages 2–12, January 2012

1

2

3

4

PlacentaFöto-maternális transzfúzió

Az alloimmunizációs mechanizmus felelős:

• Irreguláris vörösvértest ellenes alloantitestekmegjelenéséért– Hemolitikus transzfúziós szövődmények, – Magzati és újszülöttkori hemolitikus betegség

• Trombocita ellenes alloantitestek megjelenéséért– HLA és HPA alloantitestek– Trombocita refrakter állapot kialakulása– Neonatális alloimmun thrombopénia kialakulása

• Neutrofil granulocita ellenes alloantitestekmegjelenéséért– TRALI– Újszülöttkori alloimmun neutropénia


Recipiens szövetei


Magzat





Sejtek





Antitestek

RhD alloimmunizáció profilaxisa• Vércsoport vizsgálat kötelező első és harmadik trimeszterben (ABO

és Rh(D) meghatározás, irreguláris ellenanyagszűrés (enzimes közegben és indirekt Coombs teszttel, direkt Coombs teszt)

• RhD negatív vagy korábbi immunizációs anamnézissel rendelkezőterhesekben 28. héten is

• A rutin ante- (28. hét, majd 3. trimeszterben 30, 32, 34. héten) és postnatális profilaxis anti-D immunglobulinnal hatékonyan csökkentette az alloimmunizációt és a magzat / újszülött hemolitikusbetegségét

• Szükséges az anti-D profilaxis ismétlése minden rizikós beavatkozás előtt is

• Szüléskor az anya savója anti-D pozitív lesz! • Az újszülött RhD meghatározásával probléma adódhat, és a direkt

Coombs reakció pozitív lehet (anti-D felezési ideje ~3 hét)

Bné JR, befejezés

• Trombocita szerológiai státusz– A betegnél azonosított thrombocita ellenes anitest: HLA ellenes antitest– Transzfúziós javaslat: fehérvérsejt mentesített, választott thrombocyta

készítmény adása javasolt – Az ismert HLA státuszú donor pool-ból választott donor legyen negatív

az azonosított HLA alloantitest által felismert HLA antigénre

• Indukciós kezelést követően javuló vérképpel otthonába bocsátva• Második citosztatikus ciklus során ismételt kritikus thrombopénia,

ami a választott thrombocyta készítménnyel is nehezen uralható(poliszenzitizálódás?)

• Ismert, alloimmunreakció kiváltását okozó thrombocitaantigének

Peterson és mtsai, British Journal of HaematologyVolume 161, Issue 1, pages 3–14, April 2013


Recipiens szövetei


Magzat





Sejtek





Antitestek

Transfusion-related acute lung injury(TRALI)

• Definíció, TRALI:– Akut kezdet, transzfúziót követő 6 órán belül– PaO2/FiO2 <300 Hgmm– Kétoldali infiltrátum megjelenése (változása) a mellkasröntgenen– Tüdő-ödéma kizárható (PAOP <18 Hgmm vagy CVP<15 Hgmm)– Tüdőkárosodás egyéb rizikótényezője nincs jelen

• Lehetséges TRALI: – Tüdőkárosodás egyéb rizikótényezője jelen van, és a beteg kapott

transzfúziót is• Műtét• Sepsis• Pneumonia

• Incidencia: a vérátömlesztésben részesülő betegeket %-os nagyságrendben érinti (5-8%)– Fokozott a rizikó a „critically ill” betegek csoportjában

A TRALI patogenezise

• Az eredeti megfigyelés (5 eset, 1983) szerint a donor vérkészítményben jelen lévő leukocita ellenes antitestek okozták a kórképet

– Anti-HLA– Anti-neutrophil (HNA)

• Többször szült donorok vére fokozott rizikót jelent• De: később HLA és HNA antitest negatív vérkészítmények esetén is

megfigyeltek TRALI-t, és több HLA/HNA pozitív vér nem okozott TRALI-t• Two-hit modell:

– Pulmonális granulociták előzetes aktiváltsága a súlyos alapbetegség miatt– Vérkészítményben lévő immun- és nem-immun aktiváló faktorok

• Mai koncepció: treshold modell

• Hatékony, oki kezelése nincs, ezért a hangsúly a TRALI bejelentésén, kivizsgálásán és megelőzésén van

A TRALI megelőzése

• Immun mediált TRALI– HLA vagy HNA pozitív donorok kizárása a véradásból– Lehetséges HLA vagy HNA pozitív donorok kizárása a véradásból

• Férfiak (~10%)• Nullipara (~10%) → Multipara (~30%)

– Donorok kizárása mérés alapján– Kevert plazmakészítmények

• Nem-immun mediált TRALI– Vérkészítmények tárolási idejének csökkentése, előállításuk

optimalizálása, javítása• Konzervatív transzfúziós gyakorlat

Vérkészítmények kezelésének célja, immunológiai aspektusok

• Szűrés– Fehérvérsejt mentesítés, fizikai úton– Fehérvérsejteken expresszálódó alloantigénekkel való expozíció

csökkentése– Fehérvérsejtekben szaporodó (hordozott) vírusok átvitelének

csökkentése• Sugarazás

– (Fehér) vérsejtek proliferáció képességének megszüntetése – TA-GvHD megelőzése

• Mosás– Plazma mentesítés– Alloantigének (pl. IgA, haptoglobin) mennyiségének csökkentése

(anafilaxia rizikójának csökkentése) – Alloantitestek eliminálása, mikropartikulumok eltávolítása (TRALI

rizikójának csökkentése)

Recipiens szövetei


Magzat


GvHD, TA-GvHD(Donor sejtek → recipiens sejtek)

Kilökődési reakció(Recipiens sejtek→ beültetett szerv)

Meddőség, Sp. abortusz(Anyai= recipiens sejtek →magzat= donor)

Sejtek


TRALI(Donor antitestjei →recipiens)

AMR, Alloimmun HA, thrombopenia(Recipiens antitestjei →graft)

RhD inkompatibilitás Foetalis alloimmunthrombopenia és neutropénia(Anyai= recipiens antittestek→magzat= donor)

Antitestek

Köszönöm a figyelmet!

Köszönetemet fejezem ki Dr. Farkas Péternek (III. Belklinika) a bemutatott betegtörténetért és konzultációért.

a szervezet immunválasza a vérátömlesztésre -...

Documents