a. u. s. l. n° 1 dipartimento salute mentale di agrigento dott. paolo santamaria responsabile...
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A. U. S. L. n° 1
DIPARTIMENTO SALUTE MENTALE di AGRIGENTO
Dott. Paolo SantamariaResponsabile Unità Operativa Centro Salute Mentale Agrigento
“Multirecettorialità degli antipsicotici atipici”
Agrigento, 16 novembre 2007
STRUTTURE CEREBRALI COINVOLTE NELLA SCHIZOFRENIA
AREE CORTICOFRONTALI AREE TALAMICHE E LIMBICHE
TRASMISSIONE SEROTONINERGICA
TRASMISSIONE DOPAMINERGICA
Sintomi positivi
(delirio,allucinazioni)
Del pensiero, degli affetti e del comportamento
Sintomi negativi, le quattro A:
anaffettività, alogia, asocialità, abulia
Ansia e Depressione
IPOTESI PATOGENETICA DELLE DIMENSIONI SCHIZOFRENICHE
IPERATTIVITA’ LIMBICA SOTTOCORTICALE
DISFUNZIONE TALAMICA
IPOFRONTALITà
Aloperidolo FlufenazinaTioridizina
Perfenazina
Clorpromazina
Antipsicotici tipici o di prima generazione
AripiprazoloAmisulpride
Antipsicotici atipici o di seconda generazione
ClozapinaRisperidone Olanzapina Quetiapina
Sviluppo cronologico dei farmaci antipsicotici
30 40 50 60 70 80 90 00
02 05
D2
α1
M1
H1
ANTIPSICOTICO
CLASSICO
Antipsicotici di prima generazione
Caratteristiche farmacodinamiche
Blocco recettori α1
- ipotensione- vertigini - sonnolenza
Blocco recettori H1
- aumento di peso- sonnolenza
Blocco recettori M1
- secchezza delle fauci- visione offuscata- stipsi
Blocco recettori D2
- effetto antipsicotico- effetti extrapiramidali- peggioramento dei sintomi negativi- iperprolattinemia
Ipotesi dopaminergica della Ipotesi dopaminergica della sschizochizoffreniarenia
Stahl, 2002
L’antipsicotico ideale dovrebbe:L’antipsicotico ideale dovrebbe:
diminuire la trasmissione dopaminergica diminuire la trasmissione dopaminergica mesolimbicamesolimbica
aumentare la trasmissione dopaminergica aumentare la trasmissione dopaminergica mesocorticalemesocorticale
non influenzare la trasmissione dopaminergica non influenzare la trasmissione dopaminergica nigrostriatale e tuberoinfundibolarenigrostriatale e tuberoinfundibolare
Antipsicotici di seconda
generazione
Minori effetti indesiderati
Spettro di efficacia più
ampio
Dimensioni sintomatiche della schizofrenia
Schizofrenia
Sintomi positivi
Sintomi negativi
Sintomi cognitivi
Sintomi depressivi
Sintomi aggressivi
Stahl, 2002
Sintomi positivi
Sintomi negativi
Sintomi cognitivi
Sintomi depressivi
Sintomi aggressivi
Schizofrenia D. bipolare
Depressione psicotica D. Schizoaffettivo
M. di Alzheimer Psicosi infantili
Schizofrenia Depressione
D. Schizotipico di personalità
Schizofrenia Autismo
M. di Alzheimer
Schizofrenia D. bipolare
D. Borderline di personalità
M. di Alzheimer Psicosi infantili
Schizofrenia D. bipolare
Depressione maggiore M. di Alzheimer
Psicosi infantili Stahl, 2002
APA 2004
LINEE GUIDA PER LA TERAPIA DELLA SCHIZOFRENIA
Gli AP ATIPICI vengono
raccomandati come trattamento di prima linea per
la schizofrenia nella maggior
parte delle situazioni cliniche
Le ragioni del successo iniziale Le ragioni del successo iniziale
degli antipsicotici atipicidegli antipsicotici atipiciEfficacia:Efficacia:
– Sintomatologia positiva pari ad aloperidoloSintomatologia positiva pari ad aloperidolo
– Sintomatologia negativa (sia indiretta che diretta)Sintomatologia negativa (sia indiretta che diretta)
– Sintomatologia cognitivaSintomatologia cognitiva
Azione su un ampio range/dimensioni sintomatologiche Azione su un ampio range/dimensioni sintomatologiche (depressione, ostilità, aggressività)(depressione, ostilità, aggressività)
Migliore tollerabilità e maneggevolezza nel lungo termineMigliore tollerabilità e maneggevolezza nel lungo termine
Possibilità di recupero funzionale nel lungo termine e di Possibilità di recupero funzionale nel lungo termine e di approcci riabilitativiapprocci riabilitativi
1.1. Affinità recettorialeAffinità recettoriale
2.2. Azione farmacodinamica (antagonista-agonista pz)Azione farmacodinamica (antagonista-agonista pz)
3.3. Percentuale e tempo di occupazionePercentuale e tempo di occupazione
4.4. Cinetica di dissociazioneCinetica di dissociazione
Rapporti di affinità recettoriale che variano a seconda Rapporti di affinità recettoriale che variano a seconda del dosaggio e del sistema neurotrasmettitoriale del dosaggio e del sistema neurotrasmettitoriale
con cui interagisconocon cui interagiscono
“Nuovi” parametri farmacologici: oltre il concetto di sola affinità recettoriale
α1
α2
5-H
T6
5-H
T7
5-HT3
5-HT2C
5-HT1A
M1 H1
D2
5-HT2A
SDARisperidone
Ziprasidone
D2D3
5-HT2A
D2
D3
D2
D3
5-HT2A
5-HT1A
α1 MARTAClozapina
Olanzapina
Quetiapina
ANTAGONISTI SELETTIVI D2-D3
Amisulpride
AGONISTI DOPAMINERGICI
PARZIALIAripiprazolo
CLASSIFICAZIONE FARMACODINAMICA ANTIPSICOTICI ATIPICI
• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)
• Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali
• Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2 (solo per clozapina e quetiapina)
• Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA)
Meccanismo d’azione degli antipsicotici di nuova generazione
Corteccia prefrontale
Miglioramento dei sintomi
cognitivi
La sLa stimtimoolalazzionionee dei dei recerecetttortorii55--HTHT2A2A inibi inibisce ilsce il rriilasclascio di io di dopamindopaminaa
Gli antipsicotici atipici aumentano il rilascio di dopamina bloccando i recettori 5-HT2A
5HT
DA
Gangli della base
Minoreincidenza
di EPS
Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici
5HT2A
D2
Attività Attività recettorialerecettoriale
Effetti terapeuticiEffetti terapeutici Effetti indesideratiEffetti indesiderati
DopaminergicoDopaminergico Blocco DBlocco D22-D-D33 Azione sui sintomi positiviAzione sui sintomi positivi Effetti extrapiramidali ed Effetti extrapiramidali ed iperprolattinemiaiperprolattinemia
SerotoninergicoSerotoninergico Blocco 5-HTBlocco 5-HT2A2A
Agonismo 5-HTAgonismo 5-HT1A1A
Blocco 5-HTBlocco 5-HT6 6 e 5-e 5-
HTHT77
Azione sui sintomi negativi,Azione sui sintomi negativi,
riduzione EPS ed riduzione EPS ed iperprolattinemiaiperprolattinemia
Effetto ansiolitico ed Effetto ansiolitico ed antidepressivoantidepressivo
Possibile azione sui sintomi Possibile azione sui sintomi depressivi e cognitividepressivi e cognitivi
Possibile azione sui sintomi Possibile azione sui sintomi cognitivicognitivi
Aumento di pesoAumento di peso
ColinergicoColinergico Blocco MBlocco M11 Riduzione EPSRiduzione EPS Secchezza delle fauci, Secchezza delle fauci, midriasi, stipsi, ritenzione midriasi, stipsi, ritenzione urinaria, tachicardia, urinaria, tachicardia, confusione confusione
IstaminergicoIstaminergico Blocco HBlocco H11 SedazioneSedazione Sonnolenza, aumento di Sonnolenza, aumento di pesopeso
AdrenergicoAdrenergico Blocco Blocco 11
Blocco Blocco 22
SedazioneSedazione
Possibile azione sui sintomi Possibile azione sui sintomi depressivi e cognitividepressivi e cognitivi
Ipotensione, tachicardia Ipotensione, tachicardia riflessariflessa
Richelson, 1999; Brunello et al., 2003
Blocco 5-HT2a
Teoria della dissociazione rapida (Fast-off) Teoria della dissociazione rapida (Fast-off)
Gli antipsicotici atipici presentano una costante di Gli antipsicotici atipici presentano una costante di dissociazione dissociazione
(K(Koffoff) più rapida rispetto ai neurolettici classici ed hanno ) più rapida rispetto ai neurolettici classici ed hanno quindi una quindi una
minore affinità per i recettori dopaminergici minore affinità per i recettori dopaminergici DD22: :
– La permanenza sul recettore è sufficiente a determinare l’effetto La permanenza sul recettore è sufficiente a determinare l’effetto terapeutico, ma non è così prolungata da provocare effetti terapeutico, ma non è così prolungata da provocare effetti indesideratiindesiderati
– Una KUna Koffoff rapida permette al recettore di rispondere meglio rapida permette al recettore di rispondere meglio al ‘signalling’ fisiologicoal ‘signalling’ fisiologico
‘‘Fast-off’ theory of DFast-off’ theory of D22 receptor binding receptor binding
Clozapina e quetiapina si caratterizzano per la Clozapina e quetiapina si caratterizzano per la peculiarità del blocco Dpeculiarità del blocco D22
I recettori DI recettori D22 sono occupati per un breve lasso di tempo sono occupati per un breve lasso di tempo
legame/dissociazione ai Dlegame/dissociazione ai D2 2 molto rapidamolto rapida
Sufficiente per l’azione anti-psicotica (blocco DSufficiente per l’azione anti-psicotica (blocco D22))
Non c’è un blocco DNon c’è un blocco D22 ad alta affinità e di lunga durata ad alta affinità e di lunga durata
I recettori DI recettori D22 sono ancora fisiologicamente responsivi alla sono ancora fisiologicamente responsivi alla
dopamina endogenadopamina endogena
Kapur; Am J Psychiatry 2001
Antipsicotici e Costante di Antipsicotici e Costante di DissociazioneDissociazione
Kapur and Seeman 2000
0.01
0.001 0.01 0.1 1.0 10
0.1
1.0
10
100
koff (min-1)
Ki (nM) QuetiapineClozapine
Olanzapine
Chlorpromazine
Haloperidol
Proprietà di occupazione recettoriale della quetiapina:Proprietà di occupazione recettoriale della quetiapina:
occupazione transitoria dei recettori Doccupazione transitoria dei recettori D22 striatali striatali
affinità più elevata verso i recettori 5HTaffinità più elevata verso i recettori 5HT22 rispetto ai D rispetto ai D22
emivita di occupazione recettoriale:emivita di occupazione recettoriale: DD22 : 10 ore : 10 ore
5HT5HT22 : 27 ore : 27 ore
occupazione preferenziale dei recettori extrastriatalioccupazione preferenziale dei recettori extrastriatali
Studi di neuroimaging (PET e SPECT)Studi di neuroimaging (PET e SPECT)
Kapur et al., 2000, Gefvert et al, 2001
Quetiapina: variazione del rapporto 5HT2A/ D2 occupancy a differenti dosaggi
Quetiapina: variazione del rapporto 5HT2A/ D2 occupancy a differenti dosaggi
O Gefvert et al., European Neuropsychopharmacology 11 (2001); 105–110
-20
0
20
40
50
-10
10
30
60
70
80
150 300 450 600 750
n=1 n=2
n=3n=4
Dose di Quetiapina (mg/die)
% Receptor occupancy
PET
Serotonina 5HT2
Frontal cortex
Dopamina D2
Putamenn=1
n=3
n=4 n=4
Studi controllati hanno dimostrato Studi controllati hanno dimostrato che la clozapina ha un’azione anti-che la clozapina ha un’azione anti-aggressiva indipendente dall’azione aggressiva indipendente dall’azione
antipsicoticaantipsicotica
E’ possibile che questa proprietà specificamente E’ possibile che questa proprietà specificamente anti-aggressiva sia comune ad altri antipsicotici anti-aggressiva sia comune ad altri antipsicotici atipici atipici (azione sui recettori 5-HT?)(azione sui recettori 5-HT?)
L’uso di alti dosaggi di antipsicotici tipici per L’uso di alti dosaggi di antipsicotici tipici per controllare l’aggressività è inutile e dannoso controllare l’aggressività è inutile e dannoso (induzione di acatisia)(induzione di acatisia)
Effetto anti-aggressivo
Effetto anti-aggressivo
EFFETTI DIRETTI DEL EFFETTI DIRETTI DEL TRATTAMENTO SU AGGRESSIVITA’ TRATTAMENTO SU AGGRESSIVITA’
ED OSTILITA’ED OSTILITA’
Trattamento Ostilità
Sedazione
Sintomi positivi
01020285
Arango et al 2005
Diretto
Meta-analisi di 3 trials clinici pubblicati a 6 settimane, randomizzati e placebo controllati in pazienti con schizofrenia
Arango C. and Bernardo M. (2005). Hum Psychopharmacol Clin Exp 20: 237-241
EFFETTO DIRETTO DI QUETIAPINA SU OSTILITA’ ED
AGGRESSIVITA’
A-HC: alternative hostility cluster (BPRS items: ansietà, tensione, ostilità, non cooperatività, eccitazione)
A-FV: alternative factor V (BPRS items: ostilità e non cooperatività)Hostility item (BPRS item: ostilità)
Ganesan et al 2005
**p<0.01 vs baseline (giorno 1)pazienti con psicosi ed aggressività (setting di emergenza) OAS, Overt Aggression Scale
Variazione Media punteggi della OAS ‘aggressionecontro altri’
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
**
Giorni
QUETIAPINA: RIDUZIONE AGGRESSIVITA’ ENTRO 24 ORE
Basale 1° giorno
(n=36)2° giorno
(n=32)
Dose media QTP I giorno: 250 mg
Dose media QTP II giorno: 350 mg
MIG
LIO
RA
ME
NT
O
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
1° giornoN=36
2° giornoN=32
3° giornoN=24
4° giornoN=21
Variazione Media punteggio della OAS totale
Ganesan et al 2005La maggior parte dei pazienti ha ricevuto una dose compresa tra 350-800 mg/die dal 3°giorno di trattamento **p<0.01 vs baseline
****
**
MANAGEMENT DELLE PSICOSI AGGRESSIVE: FOCUS ON
QUETIAPINA
TRATTAMENTO DELLA FASE ACUTA: OPZIONI TERAPEUTICHENel trattamento con Quetiapina del
paziente acuto bisogna tener conto di alcuni parametri essenziali:
Titolazione rapida
Dosi “appropriate”
Switching a Quetiapina
QUETIAPINA: DOSAGGIO IN UN SETTING ACUTO
1 2 3 4
Dosi oltre 800 mg incrementano l’effectiveness
Giorni di trattamento
200 mg
400 mg
600 mg
800 mg
Smith et al 2005; Arango & Bobes 2004
Studio in doppio cieco, Studio in doppio cieco, in 69 in 69 pazienti schizofrenici in fase acuta,pazienti schizofrenici in fase acuta,
in in setting ospedalierosetting ospedaliero
Obiettivo:Obiettivo:– valutare sicurezza e tollerabilitàvalutare sicurezza e tollerabilità
TITOLAZIONE RAPIDA: PROFILO DI TOLLERABILITA’
*p<0.05 vs titolazione standard (giorni 4 e 5)40 pazienti con schizofrenia in fase acuta randomizzati 3:1 Titolazione rapida (200-400-600-800mg/die) vs tradizionalePANSS-EC (Excitatory Component) Dose flessibile dal 4° giorno in poi
TITOLAZIONE RAPIDA vs TITOLAZIONE TRADIZIONALE: PANSS-EC
Pae 2005
Kasper et al. 1999
26%
26%
64%
73%
73%
75%
88%
0 20 40 60 80 100% Occupazione Recettoriale D2
N=4
N=3
N=5
N=12
N =6
N =6
N =6
Clozapina 475 mg
Quetiapina 600 mg
Risperidone 3 mg
Zotepina 225 mg
Olanzapina 18 mg
Risperidone 8 mg
Aloperidolo 13 mg
EPS
ANTIPSICOTICI: ANTIPSICOTICI: Occupazione dei recettori striatali Occupazione dei recettori striatali
D2D2
Pazienti
Migliora sintomatologia
negativa
Evita disfunzioni cognitive
Evita depressione secondaria
Basso rischio di discinesia tardiva
migliora
compliance
Minori casi di distonia, acatisia
Vantaggi:scarsi EPS
TOLLERABILITA’: EPS
Variazione massima media nel punteggio della ESRS
0
1
2
3†
1 4 8 12 16
**
Dose (mg/die) Dose (mg/die) Dose (mg/die)
Owens 1994; Peuskens 1995; Daniel et al 1999 Olanzapine prescribing information
*p<0.05 vs 1 or 4 mg/die†p<0.05 vs 1, 4, 8, 12 mg/die
*p<0.05 vs placebo
Risperidone
% Pazienti che usano anti-colinergici
30
10
15
20
25
0
5
16080PBO
Ziprasidone
p-values non riportatoPBO, placebo
% Pazienti con EPS
0
5
10
15
20
25
30
35 *
Olanzapina
2.5-7.5
7.5-12.5
12.5-17.5
EPS, extrapyramidal symptomsESRS, Extrapyramidal Symptom Rating Scale
DOSE-RELATED EPS: IL CASO DI ALCUNI ATIPICI
Arvanitis LA, Miller BG. Biol Psychiatry. 1997(Aug 15);42(4):233-246
PlaceboAloperidolo 12 mg/dieQUETIAPINA (mg/die)
% P
azie
nti
40
30
20
10
0 75 150 300 600 750
QUETIAPINA: EPS
Amenorrea
Galattorrea
Osteoporosi
Impotenza
Ginecomastia
Rischi
Disfunzioni sessuali
IPERPROLATTINEMIAIPERPROLATTINEMIA
Arvanitis et al., 1997
* p<0.0075 vs placebo
-5.0
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
Dose- mg/die
75 150 300 600 750
*
Incremento di Prolattina:Incremento di Prolattina: Quetiapina vs Aloperidolo e Quetiapina vs Aloperidolo e
PlaceboPlacebo
Placebo
QuetiapinaAloperidolo
Var
iazi
on
e ri
spet
to a
l b
asal
e* d
ei
liv
elli
pla
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ici
di
PR
L (
ng
/mL
)
* Variazione a 6 settimane rispetto al basale
Zhong, 2003
Livelli plasmatici di prolattina in pazienti schizofrenici:
quetiapina vs risperidone
678 pazienti (328 gruppo quetiapina; 320 gruppo risperidone)8 settimane di trattamento
Quetiapina 525 mg/die (range 200-800 mg/die)
Risperidone 5,2 mg/die (range 2-8 mg/die)
Tutti i pazienti Femmine Maschi
* p<0.001 vs quetiapina
Var
iazi
on
e ri
spet
to a
l bas
ale
dei
live
lli p
lasm
atic
i di
PR
L (
ng
/mL
)
Aumento di peso:Aumento di peso:Possibili meccanismi Possibili meccanismi
eziopatogeneticieziopatogeneticiAntagonisno serotoninergico (5HT2c) può causare Antagonisno serotoninergico (5HT2c) può causare incremento dell’ossidazione dei carboidrati, incremento dell’ossidazione dei carboidrati,
piuttosto che dei grassi:piuttosto che dei grassi:
Stimolazione dell’appetitoStimolazione dell’appetito ee Accumulo di grassiAccumulo di grassi..
Aumento dell’appetito per attività Aumento dell’appetito per attività antiistaminica.antiistaminica.
Scarsa attività fisica per l’azione dell’AP.Scarsa attività fisica per l’azione dell’AP.
0
2
4
6
8
10
12
14
Settimane
Au
me
nto
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eso
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pe
tto a
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sale
(k
g)
5248444036322824201612840 5248444036322824201612840
Nemeroff CB. J Clin Psychiatry 1997;58(suppl 10):45-49; Kinon BJ. J Clin Psychiatry 1998;59(suppl 19):18-22
Olanzapina (12.5-17.5 mg)Olanzapina (tutti I dosaggi)QuetiapinaRisperidoneZiprasidoneAripiprazolo
ANTIPSICOTICI ATIPICI: AUMENTO PESO CORPOREO IN 1 ANNO
CONCLUSIONICONCLUSIONI
Stephen M. Stahl, insigne e noto psicofarmacologo, cita Bacone che nel suo Stephen M. Stahl, insigne e noto psicofarmacologo, cita Bacone che nel suo “Novum “Novum Organum “Organum “, afferma: “La mente umana è naturalmente portata a supporre nelle cose , afferma: “La mente umana è naturalmente portata a supporre nelle cose più ordine e somiglianza di quanta ne trovi in effetti; e mentre la natura è piena di più ordine e somiglianza di quanta ne trovi in effetti; e mentre la natura è piena di eccezione e differenze, la mente vede ovunque armonia, accordo e similitudine”.eccezione e differenze, la mente vede ovunque armonia, accordo e similitudine”.
Basandosi su quanto espresso da Bacone, anche un positivista come Stahl, o un Basandosi su quanto espresso da Bacone, anche un positivista come Stahl, o un organicista puro come lo definirebbe una certa scuola di pensiero in psichiatria, arriva organicista puro come lo definirebbe una certa scuola di pensiero in psichiatria, arriva a questa affermazione: “Non illudiamoci che tutto il comportamento umano si possa a questa affermazione: “Non illudiamoci che tutto il comportamento umano si possa spiegare solo con la chimica,con le sinapsi e con i recettori. Negare tutte le spiegare solo con la chimica,con le sinapsi e con i recettori. Negare tutte le conoscenze ed i progressi derivanti dalle moderne neuroscienze sarebbe sbagliato conoscenze ed i progressi derivanti dalle moderne neuroscienze sarebbe sbagliato ed anacronistico, ma la visione baconiana della mente presuppone e sottende ed anacronistico, ma la visione baconiana della mente presuppone e sottende l’esistenza di un ulteriore livello che, appunto, armonizzi ed accordi, al di là delle l’esistenza di un ulteriore livello che, appunto, armonizzi ed accordi, al di là delle interazioni tra neurotrasmettitori e siti recettoriali, le nostre emozioni, i nostri interazioni tra neurotrasmettitori e siti recettoriali, le nostre emozioni, i nostri sentimenti, i nostri pensieri, e cioè il nostro essere nel mondo.”sentimenti, i nostri pensieri, e cioè il nostro essere nel mondo.”