actualización en el tratamiento osteosarcoma · la quimioterapia intentos para mejorar la...
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Actualización en el Tratamiento OsteosarcomaOsteosarcoma
Dr Antonio López Pousa alopezp@santpau catDr. Antonio López Pousa. [email protected]
1
Sarcomas óseosSarcomas óseos
• Tumores poco frecuentes: 0.2% del cáncer50 70% i t 20 ñ• 50-70% son pacientes < 20 años
• ♂ 18 y /♀ 16 y• Son consideradas enfermedades sistémicas:
tendencia a rápida diseminacióntendencia a rápida diseminación• Quimiosensibles:
– Sin quimioterapia, SG < 20%
2
OSTEOSARCOMA
• Central (medullary) tumors– Conventional OS (87%)
• Surface tumors
– Parosteal (<5%)• Osteoblastic – 50%• Chondroblastic – 25%• Fibroblastic – 25%
– Periosteal
– High‐grade surface OS
TelangiectaticFibroblastic 25%
– Telangiectatic (3%)– Small cell
I ll
OS
– Intraosseous well‐differentiated (1%)
– Multifocal
Small Cell
3Osteoblastic FibroblasticChondroblastic
Bone sarcoma age-specific incidence rates by histology (SEER 1976-94 combined) (SEER Pediatric Monograph, NIH Pub. No.99-4649, 1999) 4
OSTEOSARCOMA
Most common primary sites:p y■ distal femur (55%) ■ proximal tibia (27%)
i l h (11%)■ proximal humerus (11%) ■ other sites
Patterns of Spread■ Skip lesions: in up to 20% of casesp p■ Hematogenous: 15-20% at diagnosis
•lung 68-93%b 15 29%•bone 15-29%
Meyers et al., J Clin Oncol 2005; 23:2004Goorin et al., J Clin Oncol 2002; 20:426Meyers et al., J Clin Oncol 1993; 11:449
5
6
OSTEOSARCOMA
7
OSTEOSARCOMA
Staging Workup (localized vs metastatic)1. History and physical examination2. Plain films of involved bone3. MRI of involved bone4. Bone scan5 CT of chest5. CT of chest6. Blood tests: including renal and liver function,
Ca, LDH, Alk PhosCa, LDH, Alk Phos7. Audiogram8. Echo9. CrCl/GFR10. Fertility studies
8
OSTEOSARCOMA
Classification
STAGE GRADE T M
IA G1 T1 M0
IB G1 T2 M0
T1: IntracompartimentalIntra oseousIntraarticularSuperficial
IIA G2 T1 M0
IIB G2 T2 M0
pParostal
T2: ExtracompartimentalSoft Tissue
IIIA G1-2 T1-2 M1
IIIB G1-2 T1-2 M1
Soft TissueDeep fasciaExtrafascial
Enneking al., Clin Orthop 1980; 153 9
OSTEOSARCOMA
UICC-Classification
STAGE GRADE T N M
IA G1-2 T1 N0 M0
IB G1-2 T2 N0 M0
T1: < 8 cmT2: > 8 cmT3: discontinuous
IIA G3-4 T1 N0 M0
IIB G3-4 T2 N0 M0
tumors in the primary bone site
III G1-4 T3 N0 M0
IVA G1-4 T1-2 N0 M1aM1a: lung onlyM1b: other distant site
UICC TNM Classification 2002
IVB G1-4 T1-3 N0/1 M1b
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OSTEOSARCOMA
Prognostic factorsExtent of disease/stage: metastatic disease unfavorablePrimary Tumor size/site: axial skeletal primaries unfavorablePrimary Tumor size/site: axial skeletal primaries unfavorableHistology: parosteal favorable; teleangectasic unfavorableAge: < 10 y. unfavourableBulky disease: considered somewhat chemotherapy resistantBulky disease: considered somewhat chemotherapy resistant
Predictive factorsResponse of the primary tumor to pre-surgical p p y p gchemotherapy: favorable > 90% necrosis, powerful well-documented predictor of outcome
Rosen et al., Cancer 1982; 6:329 11
Fig 2. Sites of primary metastatic involvement in 211 affected patients
Bielack, S. S. et al. J Clin Oncol; 20:776-790 200212
OSTEOSARCOMA
Metastatic vs non metastatic Osteosarcoma OutcomeOsteosarcoma Outcome
100
80 M t t ti O t O t
lity
(%)
60
Metastatic Osteosarcoma Outcome
Pro
babi 40
20 Event-free survivalSurvival
00 1 2 3 4 5 6 7
Years followed13
OSTEOSARCOMA
100
%)
80
Metastatic Osteosarcoma Outcome
60
bilit
y (% 80
40
20 Event-free survivalSurvival
Pro
bab
00 1 2 3 4 5 6 7
Event-free survivalP
Years followed
14
Osteosarcoma: supervivencia histórica
100
80
100<15 years of age15-29 years of age
60
vivi
ng
40
% S
urv
0
20
(SEER)
0Cirugía
solo1975-1980
1981-1986
1987-1992
1993-2000
(Historico) (SEER)(Historico)
15
Osteosarcoma: supervivencia histórica100
<15 years of age15-29 years of age
60
8015 29 years of age
vivi
ng
40
60
% S
urv
20
0Cirugía
solo1975-1980
1981-1986
1987-1992
1993-2000
(SEER)solo 1980 1986 1992 2000
(Historico)
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Osteosarcoma: fármacos activos clásicos
o Cisplatinoo Doxorrubicinao HD-MTXo HD MTXo Ifosfamidao Bleomicinao Ciclofosfamidao Ciclofosfamidao Actinomicina Do Vincristinao
17
o ……
Osteosarcoma: QT neo/adyuvante
o Cirugía: < 20% curaciones
AÑOS 60 70,sg
o Inicio del tratamiento con QT adyuvanteo Protocolos de cirugía de conservación de miembro: retraso de
varios meses para fabricación de prótesiso QT neoadyuvante en espera de cirugía definitiva
AÑOS > 80 o Estudios randomizados: Link NEJM 1986 y Eilber JCO 1987o PoliQT:
• HDMTX adriamicina CDDP• HDMTX, adriamicina, CDDP• ciclofosfamida, bleomicina,actinomicina-D
o Mejoría de SLE 2 a :o 66% (QT) vs 17% (cirugía)
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Osteosarcoma: Ensayos años 80s
19
Osteosarcoma: necrosis y supervivencia
T10-T12 (MSKCC) p < .01
Chemotherapy induced necrosis:: Response of the primary tumor to pre-surgical chemotherapy > 90% necrosis, powerful well-documented predictor of outcome
20
OSTEOSARCOMANecrosis assessment
IOR (1983IOR (1983--2002): 1000 pat2002): 1000 pat59 % good responders59 % good responders55 i l 76i l 76 56%56%55--y survival: 76 y survival: 76 vsvs 56%56%
COSS (1980COSS (1980 1998) 1700 t1998) 1700 tCOSS (1980COSS (1980--1998): 1700 pat1998): 1700 pat55.6 % good responders55.6 % good responders55--y survival: 77 8y survival: 77 8 vsvs 55 5%55 5%55 y survival: 77.8 y survival: 77.8 vsvs 55.5%55.5%
EOI (1983EOI (1983--1991): 570 pat1991): 570 pat(( ) p) p28 % good responders28 % good responders55--y survival: 75 y survival: 75 vsvs 45.5%45.5%
21
Osteosarcoma: esquema terapéutico clásico
Quimioterapia Neoadyuvante 10 semanaseoadyu a te
Medición de laCirugía
Medición de la Respuesta HistologicaHistologica
Quimioterapia adyuvante
34 semanasadyuvante
2018.0122
Osteosarcoma:Osteosarcoma: es superior la QT neoadyuvante?
Cirugía QT adyuvante (44 sem)Estudio
QT (10 sem) Cirugía QT adyuvante (34 sem)Fase III
POG
– Esquema alternante: HDMTX, CDDP+Adria y BCD (bleomicina ciclofosfamida y actinomicina-D)(bleomicina, ciclofosfamida y actinomicina D)
– Resultados similares:• SLR 65% vs 61% (p = n.s.)• Tasa cirugía conservadora: 55% vs 51% (p = n.s.)
POG 1986-1993; Goorin et al. J Clin Oncol 2003
23
OG 986 993; Goo et a J C O co 003
Osteosarcoma: Necrosis y SLE
INT-0133: EFS From Start of Maintenance By Necrosis Grading
24
y g
Osteosarcoma localizado: buscando el esquema óptimo de QT
Fármacos y esquemas más activos
buscando el esquema óptimo de QT
Cisplatino +/- adriamicina
¿2, 3 ó 4 fármacos?HDMTX
¿ , 3 ó á acosIfosfamida +/- Etoposido
Bleomicina, ciclofosfamida, actinomicina-D
Preguntas sin resolver….
Mifamurtida (MTP)
¿Modificar el esquema adyuvante en no-respondedores?
CDDP-Adria vs MAP. Papel del HDMTX
g
¿Ifosfamida en adyuvancia?
¿ q y p
Papel de la mifamurtida (MTP)p ( )
25
Osteosarcoma: papel del MTX en la inducciónENSAYOS CLINICOS
• HDMTX vs MDMTX:
ENSAYOS CLINICOS
HDMTX vs MDMTX:CCG 1987: Estudio randomizado sin diferenciasRizzoli 1990: mejoría de la SLR con HDMTXRizzoli 1990: mejoría de la SLR con HDMTX
• Cis-adria +/- HDMTX:– Fase III -EOI 1992-: mejoría de la SLE (57% vs 41%)
en el brazo sin HDMTX– Fase III –EOI 1997: resultados similares a 5 a: SLE
44%, SG 55%
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Osteosarcoma: papel del MTX en la inducción
• Relación entre concentración sérica de MTX y respuesta: dosis activa (niños) > 12 g/m2
• Opinión de expertos: HDMTX tratamiento estándarOpinión de expertos: HDMTX tratamiento estándar• Ensayos clínicos actuales (INT 0133, Euramos-1 y
E 2) HDMTX d i i i i l tiEuramos-2): HDMTX, adriamicina y cisplatino tratamiento estándar en menores de 30 años
• Indicación más controvertida en > 30 años
MAP tratamiento estándar en los pacientes jóvenes
27
Osteosarcoma: individualización del tratamiento post-cirugía?p g
Necrosis post QT neoadyuvante: factor pronóstico más establecido
Debe utilizarse para modificar el d QT t i í ?esquema de QT post-cirugía?
A favor:- Esquema T-10
En contra:- T-10 largo plazoEsquema T 10
- G. italiano: IET 10 largo plazo
- CCG- SSG (2)- EOI
28
- EOI
Osteosarcoma: individualización del tratamiento post-cirugía?
EURAMOS 1
p g
Ensayo fase III Euramos-1
EURAMOS 1
Biopsy-proven diagnosis ofresectable osteosarcoma
EuramosPl t f lti i t i l
Induction TherapyMAP
REGISTER
Plataforma multigrupo internacional para la investigación del osteosarcoma
Hi l i l
Surgery
MAP
Childrens Oncology Group (COG)
Good Poor
Histological assessmentof response
gy p ( )Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS)European Osteosarcoma Intergroup (EOI)Scandinavian Sarcoma Group (SSG)
2001
MAP MAPifn
RANDOMISE
MAP MAPIE
RANDOMISE
( )
Australasian Sarcoma Study Group (ASSG)Italian Sarcoma Group (ISG)Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS)01
0
29
Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS)Sarcoma Alliance Research Collaboration (SARC)Societe Francaise des Cancers de l’Enfant (SFCE)
20
Osteosarcoma: QT neo/adyuvante
100
s 5 añ
os
Datos históricos:sólo cirugía
Introducción de la quimioterapia
Intentos para mejorar la quimioterapia
80
gresión a los
40
60
libre de
prog
20
upervivencia
0
1960‐4 1965‐9 1970‐4 1975‐9 1980‐4 1985‐9 1990‐4 1995‐9 2000‐4
centaje de
su
Porc
Lewis, I et al. J Natl Cancer Inst 2007 30
Osteosarcoma: fármacos activos “2000”
• CisplatinoD bi i• Doxorrubicina
• HD-MTX• Ifosfamida +/- Etoposido• nuevos fármacos: MTP
31
Osteosarcoma: añadir Ifosfamida?
32
Osteosarcoma: preguntas abiertas en laOsteosarcoma: preguntas abiertas en la década de los 90-2000
• Hay diferencia entre la quimioterapia con Cisplatino, Adriamicina y Methotrexate (MAP) versus Cisplatino, Ad i i i M th t t If f id ?Adriamicina, Methotrexate e Ifosfamida?
• Puede la asociación de MTP mejorar los resultados?
80
100
on in
Liposomal MTP-PE
Placebo liposomes
40
60
80
ativ
e Pr
opor
tioR
emis
sion
(%)
0
20
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000D P t S
Cum
ul R
33
Days Post Surgery
Osteosarcoma: Mifamurtida• Mifamurtida (MTP): formulación liposomal de muramil
tripéptido fosfatidil etanolamina (L-MTP-PE), análogo sintético del muramil dipéptido (componente de la paredsintético del muramil dipéptido (componente de la pared celular de Mycobacterium)E d l lí i MTP i ti l t• En modelos preclínicos: MTP es un inmunoestimulante con efectos antitumorales mediados por macrófagos:
Di t– Directos: actividad tumoricida de los macrófagos activados
– Indirectos: mediado por las citokinas, activación de las células i it iinmunitarias
34
Mifamurtida: ensayos fase I y II
• Maximal Tolerated Dose is 4-6 mg/m2
• Murray et al. (1989) J.Clin.Oncol., 7, 1915-1925• Kleinerman et al. (1989) Cancer Res., 49, 4665-4670• Frost et al. (1990) J.Biol.Response Mod., 9, 160-166( ) p , ,• Kleinerman et al. (1991) J.Clin.Oncol., 9, 259-267• Kleinerman et al. (1992) J.Clin.Oncol., 10, 1310-1316• Kleinerman et al (1992) Cancer Immunol Immunother 34 211-220• Kleinerman et al. (1992) Cancer Immunol.Immunother., 34, 211-220• Verweij et al. (1994) Eur.J.Cancer, 30A, 842-843• Kleinerman et al. (1995) Am.J.Clin.Oncol., 18, 93-99
• Biological dose established at 0.5 - 2 mg/m2 based on monocyte activation and cytokine release
• Kleinerman et al. (1989) Cancer Res., 49, 4665-4670• Creaven et al. (1990) J Biol Resp Mod, 9:492-498• Frost et al. (1990) J Biol Resp Mod, 9:160-166.• Kleinerman et al. (1992) Cancer Immunol. ImmunotherI. 34, 211-220
35
Fase II Mifamurtida en osteosarcoma en recaída, tras cirugía de metástasisg
al p=0.005 v control (n=16)
Sur
viva
MEPACT 24 weeks
p=0.01 v control (n=12)
MEPACT 12 weeks
Control
36Time in MonthsKleinerman et al. Am J Oncol 1995
Fase III INT 0133 (COG):MAP +/- ifosfamida +/- mifamurtida
D
ACi l ti
INDUCTION
Cisplatin, Doxorubicin, HDMTX
MAINTENANCE
A
DEFICisplatin
DoxorubicinHDMTX
Cisplatin, Doxorubicin, HDMTX, MTP A+
INITI
B Cisplatin Ifosfamide Doxorubicin HDMTX
IVE
SBIfosfamide
DoxorubicinHDMTX
Cisplatin, Ifosfamide, Doxorubicin, HDMTX B
Cisplatin, Ifosfamide, Doxorubicin, HDMTX, MTP B+
SURGHDMTX
2020 36362727WeeksWeeks
ERY
37Meyers et al. J Clin Oncol 2008
MTP 2 mg/m² could be escalated twice until biologic activity x 36 w.
Fase III INT 0133: inclusión de pacientes (2x2)
Chemotherapy RegimensA B
B: CDDP+Dox+MT
A: CDDP+Dox+MTX
B: CDDP+Dox+MT
A: CDDP+Dox+MTX
CisplatinDoxorubicin
IfosfamideCisplatin
Doxorubicin Total
340166174No MTP
TotalsX +IFS(no IFS)
IDM340166174No MTP
TotalsX +IFS(no IFS)
IDM
HDMTX HDMTX Patients
No MTP 168 163 331
678337341Totals338171167MTP
MTP IDMITT
678337341Totals338171167MTP
MTP IDMITTMTP 163 168 331
678337341Totals 678337341TotalsTotal patients 331 331 662
2096.0238
Fase III INT 0133 (COG): Supervivencia global
.00
Outcome
751
64% SLE74% SG
00.
7ro
porti
on
Outcome
0.50
stim
ated
Pr
SurvivalEFS
0.25
Es0.
00
0 5 10 15Year
39
Fase III INT 0133 (COG): Supervivencia libre de eventos1.
05
1Fr
ee0.
7n
Eve
nt-F
ARegimen
0.50
Pro
porti
o A-A+B-B
0.25
Est
imat
ed B+
.00
E
40
0
Meyers et al. J Clin Oncol 2008
Fase III INT 0133 (COG): Supervivencia libre de eventos0
EFS by Chemotherapy Assignment
0.75
1.00
nt F
ree 1.
00e
EFS by MTP Assignment
0.50
Pro
porti
on E
ve
AB
Chemotherapy Regimen
00.
75rti
on E
vent
Fre
e
Assigned MTP
0.25
Est
imat
ed
0.25
0.5
timat
ed P
ropo
r YesNo
p = 0 08 HR 0 8 (IC: 0 62-1 00)
0.00
0 5 10 15Year
0.00
0E
st
0 5 10 15
p 0,08, HR 0,8 (IC: 0,62 1,00)
0 5 10 15Year
Análisis de interacción “regresión de riesgos proporcionales”: descartó la existencia de interacción entre QT y MTP
41
existencia de interacción entre QT y MTPSe pudieron realizar los análisis definidos prospectivamente para evaluar el efecto de cada fármaco por separado
Fase III INT 0133 (COG): Supervivencia Global1.
00g
Survival by Chemotherapy Assignment
0.50
0.75
porti
on S
urvi
vin
AChemotherapy Regimen
1.00
Survival by MTP Assignment
0.25
0E
stim
ated
Pro
p
B
00.
75rti
on S
urvi
ving
Assigned MTP
0.00
0 5 10 15Year
0.25
0.50
timat
ed P
ropo
rYesNo
g
0.00
0Es
0 5 10 15
p = 0,03, HR 0,71 (IC: 0,52-0,96)
42
0 5 10 15Year
Meyers et al. J Clin Oncol 2008
Analysis of interactionAnalysis of interactionyy
•• Interaction between assigned chemotherapy Interaction between assigned chemotherapy and MTP was assessed using the and MTP was assessed using the proportional hazards regression. proportional hazards regression.
•• A pA p--value of 0.10 level or less was value of 0.10 level or less was considered evidence of a significant considered evidence of a significant interaction.interaction.
43
Analysis of InteractionAnalysis of Interactionyy
E t f i l T t f th h th iE t f i l T t f th h th i•• Event free survival: Test of the hypothesis Event free survival: Test of the hypothesis of no interaction (p = 0.102)of no interaction (p = 0.102)
•• MTP Hazard ratio [95%MTP Hazard ratio [95%•• MTP Hazard ratio [95% MTP Hazard ratio [95% CI]CI]
•• Regimen ARegimen A 0 99 [0 690 99 [0 69•• Regimen ARegimen A 0.99 [0.69, 0.99 [0.69, 1.4]1.4]
•• Regimen BRegimen B 0 65 [0 450 65 [0 45•• Regimen BRegimen B 0.65 [0.45, 0.65 [0.45, 0.93]0.93]
•• All patientsAll patients 0 80 [0 620 80 [0 62All patientsAll patients 0.80 [0.62, 0.80 [0.62, 1.0]1.0]
44
Fase III INT 0133 (COG): Supervivencia SEER vs COG
80%
100%
60%
80%
MTPNo MTP
SEER 1993 2002 SEER 1987-1992
40%
SEER 1993-2002SEER 1981-1986SEER 1975-1980
20%
0%0 2 4 6 8 10 12
YearsYears
45
Mifamurtida: Toxicidad
• Frecuentes:– Escalofríos: inicio 15-60 minutos post-
infusión Fiebre: 1 3 horas post infusión– Fiebre: 1-3 horas post-infusión
– Cefalea: 1-2 horas post-infusión
• Leve a moderada, principalmente tras la primera infusión
• Control con paracetamol
• No aumenta la toxicidad de la quimioterapia
46Kleinerman ES et al, J Clin Oncol 10:1310-1316, 1992Anderson P, Future Oncol 2:333-343, 2006
47
48
Fase III INT 0133 (COG): Analisis de subgrupos
Subgroups
2007 Overall Survival: Mepact vs. No MepactHazard Ratios
(95% CI)Sample
SizeFavors MEPACT
White 0 79 ( 0 55 1 14 451)Age 16+ 1.18 ( 0.70, 1.99 182)Age 13-15 0.39 ( 0.21, 0.72 199)Age 1-12 0.71 ( 0.44, 1.15 297)Males 0.82 ( 0.55, 1.22 371)Females 0.59 ( 0.37, 0.95 307)
NE 0 69 ( 0 36 1 31 171)POG 0.80 ( 0.52, 1.23 321)CCG 0.64 ( 0.41, 0.97 357)Other 0.27 ( 0.07, 1.10 46)Black 0.41 ( 0.16, 1.06 97)Hispanic 0.85 ( 0.40, 1.81 84)White 0.79 ( 0.55, 1.14 451)
AlkPhos Below ULN 0 70 ( 0 44 1 10 387)LDH at or Above ULN 0.75 ( 0.49, 1.16 243)LDH Below ULN 0.69 ( 0.45, 1.06 435)SE 0.40 ( 0.19, 0.82 168)SW 0.74 ( 0.44, 1.23 191)NW 1.00 ( 0.52, 1.92 148)NE 0.69 ( 0.36, 1.31 171)
IFOS+ 0 70 ( 0 45 1 07 337)Tum. Size 11.0+ cm 0.52 ( 0.32, 0.84 214)Tum. Size 9.0-10.9 cm 0.92 ( 0.42, 2.00 102)Tum. Size 7.0-8.9 cm 0.89 ( 0.41, 1.95 128)Tum. Size 0.2-6.9 cm 0.90 ( 0.44, 1.84 150)AlkPhos at or Above ULN 0.69 ( 0.46, 1.03 281)AlkPhos Below ULN 0.70 ( 0.44, 1.10 387)
Hazard Ratio: Mepact vs. No Mepact
0.72 ( 0.53, 0.97 678)IFOS- 0.74 ( 0.48, 1.13 341)IFOS+ 0.70 ( 0.45, 1.07 337)
Overall.2 1 52.5
49
Osteosarcoma: conclusiones
Tratamiento estándar: QT neoadyuvante
Cirugía + QT adyuvante: considerar si de entradaCirugía + QT adyuvante: considerar si de entrada puede realizarse cirugía conservadora
QT / d t d b i l i l Ci l tiQT neo/adyuvante debe incluir al menos Cisplatino y Adriamicina.
50
Osteosarcoma: conclusionesOsteosarcoma: conclusiones
MAP neoadyuvante: esquema de elección en pacientes y q pjóvenes
Ifosfamida no mejora los resultados al añadirse a MAPIfosfamida no mejora los resultados al añadirse a MAP
La modificación del esquema de QT tras la cirugía no mejora la supervivencia en enfermos con pobre respuesta a QT neoadyuvante (pendiente resultados del
E 1)ensayo Euramos-1)
Mifamurtida aumenta la SG al añadirse al esquema MAP
51
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Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona 1917.
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona 2010.56