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ACTUALIZACIÓN EN INVESTIGACIÓN DE LA E.C. EN
EL HOSPITAL DE LEÓN Luis Vaquero
Maitines 26 de febrero 2019
1ª visita (V0)
2ª visita (V1)
3ª visita (V2)
4 semanas
4 semanas DSG
Sobrecarga de gluten
Anamnesis. SF36v2 , PGWBI CSI, GSRS
CSI GSRS
CSI GSRS
N=139
J Gastroenterol Hepatol. 2017 Dec;32(12):1931-1937
RESULTADOS
n=139 |n(%)|
Edad |media(rango)| 42,1 (18-68)
Sexo (mujeres/varones) 73/66
Parentesco (padres, hijos, hermanos) 127/4/8
Sintomáticos 80 (57,6%)
Enfermedades autoinmunes asociadas 33 (23,7%)
HLA DQ2 o HLA DQ8 (negativo/heterocigoto/homocigoto) 29/89/21
ATGt (>3UI/ml) 0(0%)
J Gastroenterol Hepatol. 2017 Dec;32(12):1931-1937
RESULTADOS
0 % 12,3%
40,2%
62,9%
10,3%
17,5%
30,9%
3,1%
5,2%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Dx serológico Dx autoinmunidad Dx clínico Dx genético
Marsh IIIA Marsh I Marsh 0
J Gastroenterol Hepatol. 2017 Dec;32(12):1931-1937
CONCLUSIONES:
• Los métodos de cribado de la EC en los FPG deben ser mejorados. • La determinación del haplotipo de riesgo para la EC puede
identificar a sujetos que pueden beneficiarse de la obtención de una biopsia duodenal.
• Una elevada proporción de los FPG presentan síntomas que pueden responder a la DSG. Principalmente mujeres jóvenes y con enfermedades autoinmunes.
¿ En las familias en las que hay algún celiaco puede influir la
dieta en el diagnóstico de otros casos?
• Familiares mayores de 18 años de pacientes celiacos.
• Serología negativa.
• Genotipo HLA.
• Clínica.
• Gastroscopia con biopsias: • Duodenales: clasificación de
Marsh.
• Gástricas: H.Pylori.
CUANTIFICACIÓN DEL GLUTEN DE LA DIETA DE LOS PACIENTES CELIACOS
• Analizar la dieta llevada a cabo por los familiares de celiacos y las variables que puedan asociarse con ella.
• Cuantificar de manera objetiva la ingesta de gluten mediante la determinación de PIG en heces.
RODRIGUEZ L, VAQUERO L ,VIVAS S. AEG 2014
CUANTIFICACIÓN DEL GLUTEN DE LA DIETA DE LOS PACIENTES CELIACOS
Dieta
• Encuesta telefónica: Dieta normal (con gluten)
Restricción de gluten:
• Total
• Parcial: • Consume gluten al menos 4 días a la
semana.
• Consume gluten menos de 4 días a la semana.
Gluten en heces
• Ac monoclonal antigliadina 33-mer G12.
• Péptidos inmunogénicos de gliadina (PIG). • < 3 ppm se relaciona con DSG.
• Grupo control: individuos sanos en dieta normal.
RODRIGUEZ L, VAQUERO L ,VIVAS S. AEG 2014
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Dieta normal DSG<4d/sem DSG>4d/sem
Serología y tipo de dieta
ATG IgA Antigliadina IgA Antigliadina IgG
p=0,805
p=0,372
p=1,000
p=0,330
p=0,964
74%
17%
9%
26%
Consumo de gluten referido por los familiares
Dieta normal DSG >4d/sem DSG <4d/sem
0
20
40
60
80
Dieta normal DSG<4d/s DSG>4d/s
Clínica y tipo de dieta
Asintomático Sintomático
0
10
20
30
40
50
60
70
Dieta normal DSG<4d/s DSG>4d/s
Histología y dieta
Marsh 0 Marsh I Marsh IIIa
RODRIGUEZ L, VAQUERO L ,VIVAS S. AEG 2014
n= 106
34
50 60
11,7 0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
DCG DSG mucho consumo DSG poco consumo Controles
Po
rce
nta
je d
e P
IG in
de
tect
able
TIpo de dieta
Relación entre el tipo de dieta y gluten detectado en heces
• Muestras de 54
familiares.
• 45% rango de DSG.
• Controles vs familiares
p=0,005
• Familiares DCG vs DSG
p=0,011
N=41 N=8 N=5 N=17
RODRIGUEZ L, VAQUERO L ,VIVAS S. AEG 2014
CONCLUSIONES:
• Los familiares de celiacos realizan una restricción importante del gluten en la dieta, mayor de la que son conscientes, que puede tener transcendencia para su diagnóstico.
• La elevada prevalencia de formas histológicas leves con serología negativa podría deberse a una baja ingesta de gluten.
• El AcMo antigliadina 33-mer-G12 es una herramienta útil para medir de manera objetiva la ingesta de gluten de los pacientes.
CONCLUSIONES:
• La enteritis linfocítica asociada a la EC, presenta un incremento
de la expresión de FOXP3 que no se detecta en otras etiologías
• La duodenitis linfocítica relacionada con el gluten muestra una
mayor proporción de linfocitos TCR gd+ en el linfograma
• La determinación inmunohistoquímica de FOXP3 y la
cuantificación de los linfocitos TCR gd+ mediante citometría de
flujo permiten identificar que la etiología de un incremento de los
LIE de la mucosa duodenal sea secundaria a una enteropatía
sensible al gluten.
• El número de células FOXP3 se correlacionan con los linfocitos
TCR gd+ en la mucosa duodenal.
EVOLUCIÓN DE LA ENTERITIS LINFOCÍTICA TRAS ERRADICACIÓN HP Y DSG
Características de los FPG n=34
Mujeres 64,9%
Edad media 40,7 (24-72) años
ATG Ig A <3 UI/ml 100%
Genética de riesgo 100%
HP 19/34 x%
Clínica asociada 70,6%
Vaquero L, Rodriguez L, Vivas S. SEEC 2014
Erradicación del HP
0
20
40
60
80
100
Lies Basal Lies HP
p<0,05
Vaquero L, Rodriguez L, Vivas S. SEEC 2014
Efecto de la DSG
p<0,05
0
20
40
60
80
100
Lies Basal Lies DSG
Vaquero L, Rodriguez L, Vivas S. SEEC 2014
Evolución de la enteritis linfocítica
p=0,08
p=0,028 p=0,115
n=34
Vaquero L, Rodriguez L, Vivas S. SEEC 2014
Variaciones de los Lies en pacientes sintomáticos
p=0,039
p=0,362
p=0,140
n=24
Vaquero L, Rodriguez L, Vivas S. SEEC 2014
Foxp3 en los familiares sintomáticos
p=1 p=0,05
p=0,975
n=24
Vaquero L, Rodriguez L, Vivas S. SEEC 2014
Variaciones del Foxp3 en los familiares con respuesta clínica a la DSG
n=12
p=0,005
0,465
Vaquero L, Rodriguez L, Vivas S. SEEC 2014
CONCLUSIONES: • La erradicación del HP y la DSG se asocian con una
recuperación de la enteritis linfocítica • Foxp3 permite identificar a los pacientes que pueden
presentar una respuesta clínica a la DSG. • La eliminación del HP no influye en la cuantificación del
foxp3 en las biopsias duodenales.
¿Podemos identificar algún marcador serológico para utilizarlo
en la enteropatía sensible al gluten?
I-FABP (Intestinal fatty acid binding protein)
• Proteína presente en el citosol de los enterocitos.
• Marcador de daño epitelial.
Derikx et al. J Clin Gastroenterol 2009
Rodriguez L, Vaquero L, Vivas S. SEEC 2014
OTRAS ESTRATEGIAS: I-FABP (Intestinal fatty acid binding protein)
Rodriguez L, Vaquero L, Vivas S. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:482-90.
Resultados
N=67
Sexo V/M 27(41,2%)/40(58,8%)
Edad (años) 42,67 ± 8,88
IgA anti-tTG UI/ml IgG anti-tTG UI/ml
1,56 ± 1,69 0,99 ± 2,41
I-FABP (pg/ml) 402,76 ± 158,28
HLA DQ2/DQ8 76%
Otro HLA 24%
Marsh 0 61%
Marsh 1 39%
29,85%
70,15%
Marsh I y genética de riesgo
Rodriguez L, Vaquero L, Vivas S. SEEC 2014
Resultados: niveles séricos de I-FABP
324,95
427,18
0 200 400 600
±164,4
±108,1
359,93
470,30
0 100 200 300 400 500 600
±118,6
±189,4
HLA DQ2/DQ8
Otro HLA
MARSH 1
MARSH 0
p=0,011
p=0,023
pg/ml
pg/ml
Rodriguez L, Vaquero L, Vivas S. SEEC 2014
352,45
521,01
0 100 200 300 400 500 600
±177,6
±119,4
MARSH 1 y HLA DQ2/DQ8
MARSH 0/1 y otro HLA
p=0,001
Resultados: niveles séricos de I-FABP
pg/ml
80%
34% 20%
66%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
MARSH I y HLA DQ2/DQ8 MARSH 0/1 y otro HLA
IFABP>382
IFABP<382 p= 0,001
Rodriguez L, Vaquero L, Vivas S. SEEC 2014
CONCLUSIONES:
• Los FPG de pacientes celiacos presentan niveles serológicos elevados de I-
FABP. Esto puede estar relacionado con cierto daño intestinal pese a no objetivar atrofia vellositaria en las biopsias duodenales.
• La enteritis linfocítica y la presencia de antígenos de HLA de riesgo para EC son los factores que se asocian a una mayor concentración de I-FABP. La coexistencia de ambos factores puede traducir un mayor daño del epitelio intestinal.
Marcadores de apoptosis
• cCK-18: fragmento de citokeratina 18 unido a caspasa
– Marcador de apoptosis epitelial.
– Los niveles séricos de cCK-18 se encuentran elevados en pacientes con
enfermedad celiaca activa frente a celiacos en DSG y controles sanos.1
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Controles EC activa EC DSG DM tipo I
cC
k-1
8 p
M
1. Hoffmanova I. et al. Physiol. Res. 64: 537-546, 2015
Rodriguez L, Vaquero L, Vivas S. AEG 2017
• Objetivo: Analizar la utilidad del iFABP y el cCK-18 como marcadores
de daño intestinal y apoptosis en familiares adultos de primer grado de
pacientes celiacos.
• Estudio transversal comparativo:
Objetivo, pacientes y métodos
FPG de
pacientes
celiacos
Celiacos
al
diagnóstic
o DCG
Celiacos
tras ≥12
meses
DSG
EIIC
Enf. Crohn
Controles
sanos
45 26 Marsh 0
19 Marsh I
9 9 Marsh III
18 5 Marsh 0
9 Marsh I
1 Marsh II
3 Marsh III
13 12
Rodriguez L, Vaquero L, Vivas S. AEG 2017
i-FABP en función del grupo de estudio
Grupo I-FABP pg/ml
FPG
(45) 837,64
Celiaca
DSG
(18)
1056,78
Celiaca
DCG
(9)
1915,33
EII
(13) 1470,31
Control
(12) 996,58
p=0,001
Rodriguez L, Vaquero L, Vivas S. AEG 2017
Marsh I-FABP pg/ml
Marsh 0
(31) 810,16
Marsh 1
(28) 928,71
Marsh 2
(1) 1043,00
Marsh 3
(12) 1816,00
p=0,001
i-FABP en función de histología
Marsh 0-2 869,37
Marsh 3 1816,00
p= 0,001
Rodriguez L, Vaquero L, Vivas S. AEG 2017
FPG I-FABP pg/ml
Marsh 0
(26) 699,31
Marsh 1
(19) 1026,95
p=0,026
i-FABP EN FPG CON ENTERITIS LINFOCITICA
Rodriguez L, Vaquero L, Vivas S. AEG 2017
Grupo cCK-18 pM
FPG
(45) 77,13
Celiaca
DSG
(18)
80,07
Celiaca
DCG
(9)
128,62
EII
(13) 89,74
Control
(12) 69,60
p=0,037
cCK-18 en función del grupo de estudio
Rodriguez L, Vaquero L, Vivas S. AEG 2017
Marsh cCK-18 pM
Marsh 0
(31) 81,71
Marsh 1
(28) 74,52
Marsh 2
(1) 42,78
Marsh 3
(12) 117,28
p=0,082
cCK-18 en función de la histología
Marsh 0-2 77,71
Marsh 3 117,28
p= 0,017
Rodriguez L, Vaquero L, Vivas S. AEG 2017
FPG cCK-18 pM
Marsh 0
(26)
76,09
Marsh 1
(19)
78,56
p=0,866
cCK-18 en FPG con enteritis LINFOCITICA
Rodriguez L, Vaquero L, Vivas S. AEG 2017
CONCLUSIONES:
• Los familiares de primer grado de pacientes celiacos con enteritis linfocítica
presentan marcadores séricos elevados que traducen daño intestinal (I-FABP), pero sin alteración en marcadores de apoptosis (cCK-18).
• Los niveles séricos de I-FABP parecen guardar una buena correlación con el grado de lesión histológica y podría servir de marcador serológico.
• Los niveles séricos de cCK-18 varían en función de la histología, siendo mayores en los pacientes celiacos con atrofia vellositaria
TRITORDEUM
• Cereal natural que procede de la combinación del trigo duro (triticum durum) y una cebada silvestre (hordeum chilense).
• Primer y único cereal creado sin modificación genética que llega a la alimentación humana
• Creado por el IAS del CSIC de Córdoba
• Ventajas: – Alternativa de cultivo con buena resistencia a la sequía y al estrés por altas temperaturas y alta
trazabilidad
– Características nutricionales que no se encuentra en otros cereales que lo convierten en una opción de consumo saludable
• Facil digestión, con fibra dietética, acido oleico y luteina
– Los productos de Tritordeum tienen un buen sabor (dulce y natural) y un atractivo color amarillo dorado que los hace distintivos.
J Sci Food Agric. 2018 Apr;98(6):2201-2209
A B C D
p=0,018 p<0,01
p=0,186
Puntu
ació
n c
uestionario a
cepta
ció
n g
lobal
Fases de la modificación dietética en el estudio
n=20
J Sci Food Agric. 2018 Apr;98(6):2201-2209
CONCLUSIONES:
• El tritordeum es un tipo de cereal con menor contenido de gliadina inmunotóxica
• Los productos elaborados con este cereal presenta unas cualidades adecuadas de sabor , aroma, textura, olor y aceptación global
• Puede ser una opción terapéutica la utilización de alimentos derivados del tritordeum para mejorar la sintomatología de la SGNC. Sin embargo no puedn utilizarlo los pacientes celiacos.
Ingesta de 200 gr/día durante 3 días de pan con contenido de gluten normal
Síntomas digestivos en 5/16 (31%)
A B
0
10
20
30
40
50
60
70
80
33mer BASAL 33mer GLUTEN
ESTÍMULO CON PAN NORMAL CELIACO DIETA SIN GLUTEN
p=0,006
n=16.
2,75 vs 18,50 (medias)
2 vs 3,5 (mediana)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Gliadina BASAL Gliad Gluten
ESTÍMULO CON PAN NORMAL CELIACO DIETA SIN GLUTEN
p=0,006 n=16. 3,25 vs 21,38 (medias) 2,5 vs 11 (mediana)
E82: EC
Síntomas digestivos en 1/16 (6%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
33mer BASAL 33mer E82
ESTÍMULO CON PAN E82 CELIACO DIETA SIN GLUTEN
p=0,8 n=16. 4,25 vs 4,69 (medias) 4 vs 4,5 (mediana)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Gliadina BASAL Gliadina E82
ESTÍMULO CON PAN E82 CELIACO DIETA SIN GLUTEN
p=0,051 n=16. 3,94 vs 6,56 (medias) 2,5 vs 5,5 (mediana)
CONCLUSIONES:
• El cereal E82 presenta un perfil de gliadinas inmunogénicas muy favorable
• En la sensibilidad al gluten no celiaca puede ser una óptima alternativa
• El E82 puede ser una alternativa terapéutica en la enfermedad celiaca pero
son necesarios realizar más estudios.
CONCLUSIONES
• La enfermedad celiaca supone en ocasiones un reto diagnóstico que debe mejorar los procedimientos diagnósticos
• Hay que optimizar los procedimientos de cribado en los principales grupos de riesgos
• Se están investigando diversas alternativas terapéuticas para mejorar la calidad de vida y el día a día de los pacientes celiacos
• Son necesarios más estudios para profundizar el conocimiento de la enfermedad y su tratamiento