adriana franzese università federico ii, napoli corso di aggiornamento in diabetologia pediatrica,...

Adriana FranzeseUniversità Federico II, Napoli

Corso di aggiornamento in diabetologia pediatrica, San Raffaele, Milano,

14 marzo 2009.

La terapia insulinica multiiniettiva

“.. sebbene non molto frequente alla umana specie, è oltremodo sorprendente, per il fenomeno che in essa si effettua del disciogliersi in urine le carni e le membra

dell’organismo …”Areteo di Cappadocia 30 a.D.

1921: viene scoperta l’insulina Frederick

Banting e Charles Best

Inizi della terapia insulinica (Iletin) 1922Inizi della terapia insulinica (Iletin) 1922Insulina regolare prima di ciascun pasto Insulina regolare prima di ciascun pasto principale ed una iniezione alle ore 1:00principale ed una iniezione alle ore 1:00

Inizi della terapia mono-bisomministrazione 19351935 Hagedorn insulina Ritardata (protamina di

pesce)

1936 Scott e Fischer: insulina con zinco più stabile

1946: introduzione della Neutral

Protamine Hagedorn (NPH)

UNIVERSITA’ DI NAPOLI FEDERICO II

DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA

DIABETOLOGIA PEDIATRICA

1955 sequenza della

struttura insulinica

19601960

…l’incidenza di retinopatia dopo 15 anni di malattia nei pz trattati con 3 o 4 iniezioni

di R prima del 1935 è del 9% mentre è del 61% in quelli diagnosticati dopo il 1935 e trattati con 1 o 2 iniezioni

di intermedia.

Johnsson S. Diabetes 1960: 9: 1 - 8

Le tappe successive..Le tappe successive..

1973 insulina estrattiva monocomponente (MCMC)

1979 insulina umana biosintetica da DNA ricombinante

1982 insulina umana biosintetica in commercio (Actr -Actr -Humulin)Humulin)

1992 sintesi analogo rapido dell’insulina da DNA ricombinante

1997 1° analogo rapido dell’insulina in commercio (HumalogHumalog)

1999 sintesi analogo lento dell’insulina da DNA ricombinante

2000 2° analogo rapido dell’insulina in commercio

(Novorapid)(Novorapid)

2004 1° analogo lento dell’insulina in commercio (Lantus) (Lantus)

2005 3° analogo rapido insulina Glulisina (Apidra)(Apidra)

2006 2° analogo lento dell’insulina in commercio (Levemir)(Levemir)

ADA GOALS FOR GLYCEMIC CONTROL

< 8.5 but > 7.5

< 8 < 7.5 < 7

100-180 90-180 90-130 90-130

110-200 100-180 90-150

140-200*130-180*

120-160* < 180

HbA1c%

0-6 years 6-12 years13-19 years Adults

Preprandial plasma glucose mg/dl

Bedtime mg/dl

Peak postprandial

plasma glucose mg/dl

ADA. Diabetes Care 2005; 28 (suppl 1): S4-S36

*Linee Guida SIEDP 2005

Fabbisogno insulinico

Cambia con l’etàCambia con l’età

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

esordio pubertà

esordio

luna di miele

prepubere

pubertà

adolescenza

Un

ità

/kg

/die

Un

ità

/kg

/die

La “vecchia” terapia convenzionale: 2 dosi giornaliere R+I/R+I




020406080

8.00 16.00 0.00 8.00

RapidaIntermedia

Rapida Intermedia

Rapida Intermedia

Schema insulinicofrequente nell’adolescente

4 dosi giornaliereUltima dose: Intermedia




0

50

100

8.00 15.30 23.00 6.30

Rapida

Rapida

Rapida

Rapida

Rapida

Intermedia

Insuline di sintesi

DISTINGUIAMO:

INSULINA UMANA:

• Rapida o regolare

• Intermedia

ANALOGHI:

• Ultrarapida

• Ultralenta / basale

Oggi tutte le insuline sono di sintesi in Europa:

no immunogenicità e reazioni allergiche delle vecchie preparazioni suine e bovine.

Insuline in commercio ad azione rapida/ultrarapida

Tipo di azioneTipo di azione NomeNome Inizio Inizio PiccoPicco DurataDurata

Analogo Analogo Rapido Rapido

(Ultrarapida)(Ultrarapida)

NovorapidNovorapid

HumalogHumalog

ApidraApidra

da 0.15 da 0.15 a 0.35 a 0.35 1-3 ore1-3 ore 3-5ore3-5ore

RapidaRapida

Umana Umana RegolareRegolare

(Actrapid)(Actrapid)

Humulin RHumulin R0.300.30 2-3 ore2-3 ore 5-8 ore5-8 ore




Limiti dell’insulina Limiti dell’insulina umana regolareumana regolare

• lento inizio d’azione dopo somministrazione s.c. • somministrazione 30-45 minuti prima del pasto• rischio di ipoglicemia se il pasto è ritardato• copertura non adeguata del picco iperglicemico post-prandiale• titolazione efficace in base ai carboidrati assunti

Effetti della durata d’azione prolungata:• ipoglicemia post-prandiale tardiva• ipoglicemia notturna

Bolli B. et al., New Engl. J. Med. 1984; 310:1706-11

0 2 4

Insulina Insulina Umana Umana FarmacodinamicaFarmacodinamica

insulinainsulina

Sangue Capillare

Sottocute

10-3 10-510-4

esamero dimeromonomero

10-8

L’insulina umana regolare polimerizza in forma di dimeri o esameri nel sito di

iniezione. L’assorbimento s.c.

deve avvenire in forma monomerica: la polimerizzazione determina il ritardo nell’inizio d’azione.

Analoghi di insulina ad azione Analoghi di insulina ad azione ultrarapidaultrarapida

Vanno somministrati in concomitanza del pasto, subito prima o anche subito dopo,

iniziano ad agire in pochi minuti, raggiungono il picco dopo 1 ora, cessano di funzionare dopo 3-5 ore.

0 2 4

Modifica sequenza catena B

Analogo Rapido Analogo Rapido dell’Insulinadell’Insulina

FarmacodinamicaFarmacodinamicainsulinainsulina

Capillare

Sottocute

monomero

10-8

Il cambio di posizione di uno o più aminoacidi rende le molecole di insulina

elettricamente repulsive tra di loro, per cui rimangono in forma monomerica

dopo iniezione

Possibilità di somministrazioneimmediatamente

pre-prandiale

L. Garcia et al. Treatment with the insulin analogue lispro in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: evaluation over 3-year period.

Diab Nutr Metab 15: 7-13; 2002

Prevenzione piccoiperglicemico post-prandiale

Rami B and Schober E. Postprandial glycemia after administration of regular insulin and insulin lispro to children and adolesctents with diabetes .

Eur J Pediatr 156: 838-840; 1997

Maneggevolezza in malattie intercorrenti

Migliore se utilizzo

microinfusore

Riduzione ipoglicemie

notturne

Mohn A, Matyka KA,Harris DA, Ross KM, Edge JA, Dunger DB Lispro or regular insulin for multiple injection therapy in adolescence. Differences in free insulin and glucose levels overnight.Diabetes Care. 1999 Jan;22(1):27-32.

vantaggi

Possibilità di somministrazione

post-prandiale(utile nell’infanzia)

Possibilità di somministrazioneimmediatamente

pre-prandiale

L. Garcia et al. Treatment with the insulin analogue lispro in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: evaluation over 3-year period.

Diab Nutr Metab 15: 7-13; 2002

Prevenzione piccoiperglicemico post-prandiale

Rami B and Schober E. Postprandial glycemia after administration of regular insulin and insulin lispro to children and adolesctents with diabetes .

Eur J Pediatr 156: 838-840; 1997

Maneggevolezza in malattie intercorrenti

Migliore se utilizzo

microinfusore

Riduzione ipoglicemie

notturne

Mohn A, Matyka KA,Harris DA, Ross KM, Edge JA, Dunger DB Lispro or regular insulin for multiple injection therapy in adolescence. Differences in free insulin and glucose levels overnight.Diabetes Care. 1999 Jan;22(1):27-32.

vantaggi

Possibilità di somministrazione

post-prandiale(utile nell’infanzia)

Ridotta durata

svantaggi

Impossibilitàdi spuntini

Necessità di basale ottimale

Costo

Analoghi rapidiAnaloghi rapidi linee guida ISPAD 2007 linee guida ISPAD 2007

Lispro (Humalog) ed Aspart (Novorapid) comportano una significativa riduzione degli episodi ipoglicemici, stimata pari a 0.2 episodi per paziente (Cochrane Review). Questa differenza è confermata per gli adolescenti ma non per l’età pre-pubere

In caso di ipoglicemia grave, tale differenza è di 46.1 vs 26.8 a favore degli analoghi, ma non è confermata per adolescenti e bambini

Pediatrics 2001;108:1175; Horm Res 2004;62:265; Diabetes Care 1999:22:784;

Pediatrics 1997:100:968; Clin Ther 2002;24:629; Diabet Med 2004:21:769;

Diabet Med 2000:17:762; Diabet Med 2001;18:654

Sia l’insulina regolare che l’analogo rapido possono essere somministrate endovena.

Il loro effetto è sovrapponibile ma l’analogo rapido costa di più.

Si consiglia (?) l’utilizzo della rapida in corso di:1. Chetoacidosi diabetica

2. Interventi chirurgici

Cochrane review 2006Cochrane review 2006

L’HbA1c nei soggetti in terapia con analoghi rapidi

dell’insulina è 0.1% inferiore rispetto a quelli senza analoghi. Tale differenza diventa di 0.2%

in caso di microinfusore. MA in bambini ed adolescenti,

l’HbA1c non migliora con gli analoghi.

Ford-Adams ME et al. Diabet Med 2003;20:656; Deeb LC et al. Pediatrics 2001;108:1175; Tubiana-Rufi N et al. Horm Res 2004;62:265; Tupola S et al. Diabet

Med 2001;18:654; Holcombe JH et al. Clin Ther 2002;24:629

4:004:00 16:0016:00 20:00 20:00 24:0024:00 4:004:00 8:008:0012:0012:008:008:00

E per l’insulinizzazione basale?

Insulina Insulina ai pastiai pasti

Insuline in commercio ad azione lenta

Tipo di azioneTipo di azione NomeNome Inizio Inizio PiccoPicco DurataDurata

IntermediaIntermedia Humulin IHumulin I 2 2 4-6 ore4-6 ore 8-14 ore8-14 ore

Analogo Analogo ultralentoultralento

LevemirLevemir 1-21-2 6-12 ore6-12 ore 20-24 ore20-24 ore

Analogo Analogo ultralentoultralento LantusLantus 2-42-4 nessunonessuno 24 ore24 ore




Insuline basali: le scelte

Principio attivo Nome commerciale

Glargine Lantus®

Detemir Levemir®

Insulina NPH Humulin I®

Insulina intermedia NPHInsulina intermedia NPHNon mima la secrezione basale di insulina:Assorbimento variabilePicco pronunciatoDurata di 10-14 ore Richiede 2 somministrazioni/die per provvedere alla

copertura dell’insulina basale delle 24 oreNecessità di risospensione Ipoglicemie diurne e notturne

Vantaggi: miscelabile con rapida ed ultrarapida

1. 1. Chan JL et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:459-467.Chan JL et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:459-467.2.2. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002.Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002.3. 3. Bergenstal RM et al. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology WB Saunders Co.; 2001:821-835.Bergenstal RM et al. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology WB Saunders Co.; 2001:821-835.

L’insulina NPH mostra elevata L’insulina NPH mostra elevata variabilità intraindividualevariabilità intraindividuale

• L’inadeguata sospensione di insulina NPH è un fenomeno comune

• Alterata miscelazione causa scarso controllo della patologia diabetica

L’insulina NPH deve essere capovolta almeno 20 volte

pH acido

100

120

180

200

100

120

180

200

100

120

180

200

AssorbimentoAssorbimentostabile stabile

pH neutro

Elimina 1 residuo Gly (cat. A)

Aggiunta di 2 residui Arg (cat. B)

vantaggi

Glargina

Utilizzo con la penna

Buona insulinizzazione basale(onda quadra)

Pieber TR Long acting insulin analogues: can they provide a basal insulin level?J Pediatr Endocrinol Metab. 1999;12 Suppl 3:745-50.

Ridotto rischio di ipoglicemie

Mohn A, Strang S, Wernicke-Panten K, Lang AM, Edge JA, Dunger DB. Nocturnal glucose control and free insulin levels in children with type 1 diabetes by use of the long-acting insulin HOE 901 as part of a three-injection regimen. Diabetes Care. 2000 Apr;23(4):557-9.

Maggiore flessibilità dello stile di vita

Bradley C, Speight J Patient perceptions of diabetes and diabetes therapy: assessing quality of life.Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:64-9.

Riduzione dell’effetto alba

Bolli G Clinical strategies for controlling peaks and valleys: type 1 diabetes.Int J Clin Pract Suppl. 2002 Jul;(129):65-74.



Glargina


Riduzione dell’effetto albaUtilizzo con la penna

svantaggi

Impossibile miscelazione con altre insuline (?)

Dolorabilità in sede di iniezione (6% vs 0.8% dell’NPH)

Effetto su retinopatia proliferante (?)

Aumentata affinità per i recettori dell’IGF1 (?)Micropolicistosi ovarica (?)

Effetto “tramonto”

Off-label <6 anni (?)

Metabolismo e mitogenicitàMetabolismo e mitogenicità

Recettore per l’insulina

Tirosin-kinasi del recettore per l’insulina

Trasmissione del segnale a livello citoplasmatico

Effetti sulla mitogenicità

Effetti sul metabolismo

Potenza metabolica ed affinità per il Potenza metabolica ed affinità per il recettore dell’insulinarecettore dell’insulina

Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999

Insulina umana

Aspart

Lispro

Glargine

Detemir

Affinità per il recettore

Potenza metabolica

= 100= 100

101 ± 2

82 ± 3

60 ± 3

ca 27ca 18–46

86 ± 3

84 ± 6

92 ± 6

Affinità per il recettore di IGF-IAffinità per il recettore di IGF-I

Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999

Affinità IGF-1 R

Potenza mitogenetica (callule Saos/B10)

= 100= 100

81 ± 9

156 ± 16

641 ± 51

16 ± 1

58 ± 22

66 ± 10

783 ± 13

ca 11

Insulina umana

Aspart

Lispro

Glargine

Detemir

Glargine - linee guida Glargine - linee guida Durata: 24 ore, sebbene dopo la 20a ora si

osserva una riduzione dell’efficacia

Può essere somministrata prima di colazione, di cena o al bed time con efficacia uguale, ma la somministrazione prima di colazione può ovviare alla persistenza di eventuali ipoglicemie notturne (studio su adulti).

Hamann A Diabetes Care 2003; 26: 1738

Eliminazione residuo di Thr e aggiunta di una catena di acido miristico (cat. B)

HSA: human serum albumin

Distribution

AbsorptionReceptor

interaction

HSAHSA

HSA

HSA

Pen

HSA

HSA

HSACapillary

HSAHSA

HSA

HSA

IR

Detemir legata 98% proteine plasmaticheIl legame con l’albumina non interferisce con la

farmacocinetica di altri farmaci almeno a concentrazioni terapeutiche.

vantaggi

DETEMIR

Utilizzo con la penna




Riduzione dell’effetto alba




Riduzione dell’effetto albaUtilizzo con la penna

svantaggi

Difficile (ma possibile) miscelazione con altre insuline

Apparente aumento del fabbisogno basale (0.4U/kg) ma senza aumento del BMI!!

Bi-somministrazione per ovviare all’effetto tramonto?

DETEMIR

Off-label < 6 anni

Detemir - linee guida Detemir - linee guida Efficace negli adulti dalla 6a alla 23a ora

dopo la mono-somministrazione giornaliera. In età pediatrica, e’ consigliabile la bi-somministrazione.

In bambini ed adolescenti, è dimostrato un incremento ponderale inferiore rispetto alla insulina NPH (studi in corso verso Glargine).

Robertson KJ Diabet Med 2007; 24:27

NPH insulin Glargine Detemir

Dose at each injection: 0.4 U/kg, thighDose at each injection: 0.4 U/kg, thigh

Clamp 1 Clamp 2 Clamp 3 Clamp 4

GIR

mg/(

kg•m

in)

0 6 12 2418

Time (hours)

8.0

6.0

4.0

2.0

00 6 12 2418

Time (hours)

8.0

6.0

4.0

2.0

00 6 12 2418

Time (hours)

8.0

6.0

4.0

2.0

0

Patient 1 Patient 2 Patient 3

Profili di infusione di glucosio seguenti a 4 iniezioni non consecutive di Profili di infusione di glucosio seguenti a 4 iniezioni non consecutive di identiche dosi (0.4U/kg, sulla coscia) in tre soggettiidentiche dosi (0.4U/kg, sulla coscia) in tre soggetti

Limiti nel profilo di azione dell’insulina Limiti nel profilo di azione dell’insulina basalebasale

Rispetto all’insulina intermedia, sia Glargine e Detemir conferiscono una maggior stabilità al controllo glicemico giornaliero, con la Detemir che mostra la minor variabilità intraindividuale.

In entrambi i casi, i risultati principali non sono in termini di riduzione dell’HbA1c bensì del numero di ipoglicemie.

Il loro effetto è maggiormente prevedibile rispetto all’insulina NPH.

Queste insuline non sono licenziate al di sotto dei 6 anni. Tuttavia esistono dati sperimentali sul loro utilizzo anche al di sotto di questo limite.

Nella terapia Basal-Bolus, devono costituire il 40%-60% del fabbisogno insulinico giornaliero.

Humalog NPL: analogo rapido protaminato

• Inizio d’azione: 1-4 ore

• Picco d’azione: 6 ore

• Durata d’azione: fino a 15 ore

Miscelabile con Humalog

Ma esiste una miscela già pronta di:

Analogo rapido

Insulina lenta

Pre-miscelate – Linee GuidaPre-miscelate – Linee Guida Dati sull’uso esclusivo di premiscelate con R e

NPH, dimostrano un peggior controllo glicemico rispetto alla sommistrazione con miscele estemporanee.

Disponibili insuline pre-miscelate con analoghi rapidi ed insulina NPH. Sebbene i dati sul loro utilizzo siano praticamente assenti, si ritiene che tali insuline siano “vincolanti” e meno gestibili in pediatria.

Tempo: ore-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

0

1

2

3 Mix 50™Humalog

Mix 25™Humalog

flaconi, cartucce

flaconi, cartucce,penne pre-riempite

PENNE PRE-RIEMPITE (USA E GETTA)

PENNE PER CARTUCCEPENNE PER CARTUCCE

Anche con la mezza unità

• Maggiore praticità• Maggiore riservatezza e discrezione • Non necessario frigorifero• Aghi più corti

Utilizzo delle “penne” per la somministrazione di insulina

PRO

CONTRO• Difficoltà di cambiare il dosaggio• Impossibilità verifica erogazione

NEJM 2007 Oct 25;357(17):1759

Schema a 3 iniezioni

• Colazione20% di R o ultra-R

25% intermedia

• Pranzo20% di R

• Cena20% di R o ultra-R

15% intermedia

Schema a 4 iniezioni

• Mattino10-15% di R o ultra-R

• Pranzo20-30% di R o ultra R

• Sera15-20% di R o ultra-R

• Bed time40-60% basale

Età di prescrivibilitàEtà di prescrivibilità

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

NOVORAPID

HUMALOG / HUMALOG NPL / HUMALOG MIX

LANTUS, LEVEMIR, APIDRA

NOVOMIX 50 NOVOMIX 70

NOVOMIX 30

Piano terapeuticoPiano terapeutico

Humalog / Humalog NPL NOAspart NOApidra NOHumalogMIX, NovoMIX NOLevemirLevemir SISILantusLantus SISI

prontuario SSN 21/04/2008prontuario SSN 21/04/2008

APIDRA: 3.3 euro/ml

HUMALOG: 3.5 euro/ml NOVORAPID: 3.5

euro/mlHUMALOG NPL: 3.5 euro/ml

LANTUS: 5.5 euro/ml

LEVEMIR: 5.5 euro/ml

HUMULIN R: 2.2 euro/ml

HUMULIN I: 2.2 euro/ml

Controllo metabolico (HbA1c)Controllo metabolico (HbA1c)

8,4 ±0,7 7,9 ±0,9*

8,15 ±0,7 7,6 ±0,9*

7,89 ±0,74 7,34 ±0,84*

Tempo 0 Tempo 12

*p < 0.001

CSII

Totale

Glargine

6,5

7

7,5

8

8,5

T0

T12

HbA

1c%

**

*

1 anno di glargine o CSII in 100 nostripazienti

Peso corporeo

0,62 ±0,77 0,76 ±0,73*

0,6 ±0,73 0,68 ±0,69

0,58 ±0,67 0,56 ±0,6

Tempo 0 Tempo 12

CSII

Total

Glargine

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

T0

T12

BM

I z-s

core

*

* p < 0.022

Correlazione tra l’aumento del BMI z- score e l’aumento dell’insulina glargine

Correlazione significativa r = 0,378 p = 0,007

Dose di insulina per kg

0,76

0,80

0,84

0,88

0,92

0,96

T 0 T 12

Insu

lin d

aily d

ose

U/K

g

TOT GLARG CSII

0,31 ±0,12 0,47 ±0,09

0,28 ±0,12 0,38 ±0,12

0,26 ±0,12 0,31 ±0,09

0,63 ±0,22 0,62 ±0,18

0,61 ±0,21 0,49 ±0,21

0,59 ±0,21 0,34 ±0,12

*

*

Tempo 0 Tempo 12

Tempo 0 Tempo 12

Insulina Totale

Insulina Basale

Insulina Rapida (boli)

*

**

*

*p < 0.001

*p < 0.022

*

** p < 0.012

*p < 0.001

Grazie per l’attenzioneGrazie per l’attenzione

adriana franzese università federico ii, napoli corso di aggiornamento in diabetologia pediatrica,...

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