„Einfluss einer Serie hochfrequenter repetitiver

Transkranieller Magnetstimulation auf kognitive Parameter

bei gesunden männlichen Probanden“

der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

zur

Erlangung des Doktorgrades Dr. med.

vorgelegt von

Kerstin Anne Friedrich

aus

Erlangen

Als Dissertation genehmigt

von der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Tag der mündlichen Prüfung: 05.12.2013

Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler

Gutachter: Prof. Dr. med. J. Kornhuber

Gutachter: PD Dr. med. B. Lenz

I

Inhaltsverzeichnis

Zusammenfassung..............................................................................................................III

Abstract...............................................................................................................................V

1 Einleitung ........................................................................................................... 1

1.1 Transkranielle Magnetstimulation (TMS) .......................................................... 1

1.1.1 Historische Entwicklung ............................................................................. 1

1.1.2 Technische Grundlagen ............................................................................... 2

1.1.3 Neurophysiologische Grundlagen ............................................................... 4

1.1.4 Repetitive Transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ................................ 5

1.1.5 Therapeutische Anwendungen der rTMS in der Psychiatrie ...................... 6

1.1.6 Nebenwirkungen und Sicherheitsrichtlinien ............................................... 9

1.2 Kognitive Funktionen ....................................................................................... 11

1.2.1 Aufmerksamkeit ........................................................................................ 11

1.2.2 Exekutivfunktionen ................................................................................... 12

1.3 Dorsolateraler präfrontaler Kortex (DLPFC) ................................................... 14

1.4 Kognitive Effekte der rTMS ............................................................................. 15

1.5 Zusammenfassung über den Stand der wissenschaftlichen Forschung ........... 19

1.6 Hypothesen ....................................................................................................... 20

2 Material und Methoden .................................................................................... 22

2.1 Studiendesign ................................................................................................... 22

2.1.1 Probanden .................................................................................................. 22

2.1.2 Studienablauf und –protokoll .................................................................... 23

II

2.2 Neuropsychologische Testverfahren ................................................................ 26

2.2.1 Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP) .................................... 26

2.2.2 Regensburger Wortflüssigkeits-Test (RWT) ............................................ 32

2.2.3 Ruff Figural Fluency Test (RFFT) ............................................................ 34

2.3 Testverfahren zur demographischen Charakterisierung ................................... 35

2.4 Visuelle Analogskala (VAS) zur Sicherstellung der Verblindung der Studie . 36

2.5 Statistische Methoden ....................................................................................... 36

3 Ergebnisse ........................................................................................................ 38

3.1 Studienkollektiv – demographische Charakterisierung .................................... 38

3.2 Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP) ............................................ 39

3.3 Regensburger Wortflüssigkeits-Test (RWT) .................................................... 41

3.4 Ruff Figural Fluency Test (RFFT) ................................................................... 43

3.5 Sicherheit und Verblindung der Studie ............................................................ 45

4 Diskussion ........................................................................................................ 47

5 Literaturverzeichnis .......................................................................................... 51

5.1 Veröffentlichungen und Bücher ....................................................................... 51

5.2 Internet-Quellen ................................................................................................ 61

6 Abbildungs- und Tabellenverzeichnis .............................................................. 62

7 Anhang ............................................................................................................. 63

8 Danksagung ...................................................................................................... 70

III

Zusammenfassung

1) Hintergrund und Ziele: Die repetitive Transkranielle Magnetstimulation

(rTMS) ist ein nicht-invasives Verfahren zur Stimulation kortikaler Neuronen

und wird in der Therapie verschiedener psychiatrischer Krankheitsbilder,

allen voran der depressiven Störung angewandt. Aus einigen Studien ergeben

sich Hinweise, dass durch Applikation hochfrequenter rTMS kognitive Para-

meter wie Aufmerksamkeit oder exekutive Funktionen verbessert werden

können. In der vorliegenden placebokontrollierten Studie wurden gesunde

männliche Probanden mit serieller hochfrequenter rTMS über dem linken

dorsolateralen präfrontalen Kortex stimuliert und der Einfluss auf kognitive

Leistungen mit Hilfe von etablierten neuropsychologischen Testverfahren

untersucht.

2) Methoden: 44 gesunde männliche Probanden wurden randomisiert in zwei

Gruppen aufgeteilt und entweder mit hochfrequenter (25 Hz) rTMS in einer

Serie von neun Stimulationseinheiten mit jeweils 750 Einzelimpulsen oder

einer identisch ablaufenden Placebostimulation behandelt. Der Einfluss auf

kognitive Funktionen wurde durch die Untertests Alertness, Go/Nogo,

Geteilte Aufmerksamkeit, Reaktionswechsel und Arbeitsgedächtnis der Test-

batterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP) sowie durch den Regensburger

Wortflüssigkeitstest (RWT) und den Ruff Figural Fluency Test (RFFT)

erfasst.

3) Ergebnisse: In einem ersten Schritt der Datenauswertung wurden die durch-

schnittlichen Reaktionszeiten der Untertests der TAP sowie die Anzahl rich-

tig genannter Wörter im RWT und die Anzahl korrekt produzierter Unikate

im RFFT betrachtet. Mutmaßliche Unterschiede zwischen Verum- und

Placebogruppe wurden auf Basis von Generalisierten Linearen Modellen ana-

lysiert, zur Erfassung von Gruppenunterschieden im Zeitverlauf wurden

Zweigruppentests (t-Test oder Mann-Whitney-U-Test) angewendet. Bei

einem auf 0,5 % festgelegten Signifikanz-Niveau zeigten sich bei diesen

Parametern keine signifikanten Gruppenunterschiede. Daraufhin wurden in

einem explorativem Ansatz sämtliche sonstige erhobene Parameter, vor allem

Fehlerzahlen in den durchgeführten Tests, auf gleiche Weise analysiert. Auch

IV

in dieser zweiten Datenauswertung zeigten sich keine signifikanten Unter-

schiede zwischen den Ergebnissen der Verum- und denen der Placebogruppe.

4) Schlussfolgerungen: Die naheliegende Schlussfolgerung ist, dass kognitive

Leistungen bei gesunden männlichen Probanden durch die Applikation einer

Serie hochfrequenter rTMS nicht beeinflusst werden. Doch diese kann nicht

ohne Weiteres gezogen werden, da im Studiendesign einige Einschränkungen

vorlagen. So könnten Untersuchungen mit modifiziertem Studiendesign, z. B.

durch anders gewählte Stimulationsparameter bei der Applikation der rTMS

oder durch ein verändertes Probandenkollektiv (z. B. Frauen, ältere Men-

schen oder Patienten mit einer leichten kognitiven Störung), andere Ergebnis-

se liefern.

V

Abstract

1) Background and Aims: Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS)

is a non-invasive tool to stimulate cortical neurons. It is applied to therapy of

different psychiatric diseases, particularly depressive disorders. There are

studies showing an enhancement of cognitive parameters like attention or

executive functions after the application of high-frequency rTMS. In the

present sham-controlled study healthy male volunteers were stimulated with

serial high-frequency rTMS over the left dorsolateral prefrontal cortex. The

influence on cognitive performance was investigated with established neuro-

psychological assessment.

2) Methods: 44 healthy male volunteers were divided into two randomized

groups and either were stimulated with high-frequency (25 Hz) rTMS in nine

sessions of stimulation each with 750 pulses, or treated with an identical

sham process, respectively. Cognitive parameters were measured with the

subtests Alertness, Go/Nogo, Divided attention, Flexibility and Working

memory of the Test of Attentional Performance (TAP) as well as with the

German version of the word fluency test (Regensburger Wortflüssigkeitstest

= RWT) and the Ruff Figural Fluency test (RFFT).

3) Results: In a first step of data analysis the average reaction times in the

subtests of the TAP, the number of right words in the word fluency test and

the number of correct unique copies in the RFFT were evaluated. Differences

assumed between real- and sham-group were analysed with General Linear

Models. Changes over time were evaluated with either Student’s t-test or

Mann-Whitney-U-test. There was no significant parameter above the defined

significance level of 0.5 %. Hence, all data collected (mainly errors in the

conducted tests) were analysed in an analogous explorative approach. Also in

this second step of data analysis no significant results between real- and

sham-group were found.

4) Conclusions: The obvious conclusion is that the application of a series of

high-frequency rTMS has no effect on cognitive performance. But this may

be not straight forward because of several limitations of this study. Further

studies could provide different results varying stimulation parameters or

VI

recruiting a different population e.g. women, elderly people or patients

suffering from a mild cognitive impairment.

1

1 Einleitung

1.1 Transkranielle Magnetstimulation (TMS)

Die Transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist ein nicht-invasives Verfahren zur

Stimulation kortikaler Neuronen und findet in der Diagnostik und Therapie neuro-

logischer und psychiatrischer Störungsbilder breite Anwendung (Ziemann 2005).

1.1.1 Historische Entwicklung

Gustav Fritsch und Eduard Hitzig konnten 1870 durch Versuche an freipräparierten

Großhirnrinden von Hunden die Grundlage für die elektrische Stimulation des

Gehirns schaffen. Sie konnten nicht nur die elektrische Erregbarkeit des Großhirns

zeigen, sondern auch den Zusammenhang zwischen einzelnen fokalen Reizen und

kontralateralen Muskelkontraktionen herstellen (Fritsch & Hitzig 1870). Der erste

Versuch, den menschlichen Kortex elektrisch zu stimulieren, fand bereits 1874 statt

und erfolgte intraoperativ (Bartholow nach Hess in Siebner & Ziemann 2007, S.5).

Eine erfolgreiche nichtinvasive elektrische Kortexstimulation gelang jedoch erst

1980 dem Neurophysiologen Patrick A. Merton (Merton & Morton 1980). Bei dieser

Transkraniellen Elektrischen Stimulation (TES) mussten jedoch aufgrund des hohen

elektrischen Widerstandes von Kopfhaut und Schädelknochen starke Ströme direkt

an der Schädeloberfläche über Elektroden appliziert werden. Die dadurch entstehen-

de simultane Erregung der Nozizeptoren der Kopfhaut an den Kontaktstellen machte

die TES zu einem schmerzhaften Verfahren (Hess in Siebner & Ziemann 2007, S.6).

Parallel zur Entwicklung elektrischer Nervenstimulation wurde auch versucht,

Nervenreizungen durch alternierende Magnetfelder zu erzeugen. Bereits 1896

interessierte sich d’Arsonval für die Auswirkungen von Magnetfeldpulsen auf

menschliches Gewebe (d’Arsonval nach Hess in Siebner & Ziemann 2007, S.7).

1965 gelang R.G. Bickford und B.D. Freeming am Menschen die Auslösung sicht-

barer Muskelkontraktionen durch Magnetstimulation peripherer Nerven (Bickford

& Freeming nach Hess in Siebner & Ziemann 2007, S.7). Dieses Verfahren wurde

2

von M. Polson weiterentwickelt, er baute 1982 einen Magnetstimulator, mit welchem

die kontaktlose Reizung peripherer Nerven möglich wurde (Polson et al. 1982).

1985 konnte Anthony Barker schließlich in Zusammenarbeit mit P.A. Merton eine

transkranielle Stimulation auf Basis von zeitlich veränderlichen Magnetfeldern

durchführen. Erstmals wurden in einem schmerzarmen Verfahren durch Reizung des

Kortex sichtbare Muskelzuckungen an den Extremitäten evoziert, die Transkranielle

Magnetstimulation war erfunden (Barker et al. 1985).

1.1.2 Technische Grundlagen

Die physikalische Grundlage der Transkraniellen Magnetstimulation basiert auf dem

Prinzip der elektromagnetischen Induktion. Ein zeitlich oder räumlich veränderliches

Magnetfeld erzeugt elektrische Spannung (Faraday nach Weyh & Siebner in Siebner

& Ziemann 2007, S.18-25). Bei der TMS erzeugt eine tangential an den Schädel

angebrachte Stimulationsspule ein senkrecht zur Spule liegendes magnetisches Feld,

das im Gegensatz zu einem elektrischen Feld die nichtleitenden Strukturen wie Haut

und Schädelknochen fast ohne Abschwächung durchdringen kann. Dieses zeitlich

veränderliche Magnetfeld induziert im kortikalen Gewebe ein konsekutiv ebenfalls

zeitlich veränderliches elektrisches Feld, das letztendlich zur Auslösung von

Aktionspotentialen in den Neuronen führt (Weyh & Siebner in Siebner & Ziemann

2007, S.18; Siebner & Ziemann 2007, S.28-32).

Die Impulse des Magnetstimulators werden in einem elektrischen Schwingkreis er-

zeugt. Der Pulskondensator wird mit elektrischer Spannung aufgeladen. Durch Akti-

vierung des Thyristors, der im Ausgangszustand Kondensator und Spule voneinander

isoliert, wird eine elektrische Verbindung zwischen Pulskondensator und Stimu-

lationsspule hergestellt. Folglich entlädt sich der Kondensator und durch den Strom-

fluss durch die Kupferspule entsteht kurzzeitig ein magnetisches Feld mit Feldstär-

ken von 1,5 bis 2 Tesla (Haag et al. 1997; Wassermann 1998). Die Ladung pendelt

so zwischen Kondensator und Spule im elektrischen Schwingkreis hin und her

(Kammer & Thielscher 2003). Durch das schnelle Auf- und Abbauen des Magnet-

feldes wird im Hirngewebe gemäß der Maxwellschen Gleichungen ein elektrisches

Feld erzeugt. Dieser Induktionsstrom verläuft in umgekehrter Richtung wie der

3

Stromfluss in der Spule und parallel zur Schädeloberfläche (Roth et al. 1991;

Rothwell 1997).

Abbildung 1: Magnetfeld der TMS [Internet 6]

Je größer die Distanz zur Stimulationsspule ist, desto schwächer werden das magne-

tische Feld und entsprechend auch das elektrische Feld. Die Tiefenreichweite in das

Gewebe ist auf ca. 1 - 6 cm begrenzt und hängt neben der Spulenentfernung auch

von der Reizintensität der Stimulation ab (Weyh & Siebner in Siebner & Ziemann

2007, S.24).

Es gibt verschiedene Arten von Magnetspulen. In Rundspulen zum Beispiel ist ein

elektrischer Leiter spiralförmig aufgewickelt und das maximale elektrische Feld liegt

ringförmig um das Zentrum der Spule herum. Dies macht die Rundspule für fokale

Stimulationen eher ungeeignet, sie zeichnet sich jedoch durch eine große Tiefen-

reichweite und geringe Wärmeabgabe aus (Weyh & Siebner in Siebner & Ziemann

2007, S.22-24). Eine Achterspule besteht aus zwei Teilspulen, durch die nach-

einander und gegenläufig Strom fließt. Unter dem Spulenmittelpunkt entsteht ein

lokal begrenztes Intensitätsmaximum, weswegen sich eine solche Spule sehr gut für

topographisch präzise Stimulationen eignet (Cohen et al. 1990; Rösler et al. 1989;

Weyh & Siebner in Siebner & Ziemann 2007, S.22-24).

4

1.1.3 Neurophysiologische Grundlagen

Das durch die Magnetstimulation entstehende elektrische Feld beeinflusst die korti-

kalen Neurone. Es kommt zum Beispiel zur Depolarisation der Axonmembran und

durch eine Kaskade von Öffnungs- und Schließvorgängen verschiedener Ionenkanäle

zur Auslösung eines Aktionspotentials. Diese Erregung wird entlang des Axons fort-

geleitet und kann an Synapsen durch die Ausschüttung von Neurotransmittern auch

auf andere Nervenzellen übertragen werden (Siebner & Ziemann 2007, S. 27-35).

Durch Untersuchungen an peripheren Nerven ist bekannt, dass Axone am besten

stimuliert werden, wenn der induzierte Stromfluss bzw. der räumliche Gradient des

induzierten Feldes parallel zu ihnen liegt (Maccabee et al. 1988). Die Magnet-

stimulation des kortikalen Gewebes gestaltet sich wesentlich komplexer, da es unter-

schiedliche Zelltypen gibt, die Neurone und Neuronensubgruppen in unterschied-

lichen Richtungen liegen, nicht klar voneinander abgrenzbar sind und durch die Fal-

tung der Hirnrinde zudem auch erheblichen interindividuellen Unterschieden unter-

liegen (Siebner & Ziemann 2007, S. 31-33). Direkt erregt werden nur die ober-

flächlich liegenden Nervenzellen, da die effektive Stärke des induzierten Magnet-

feldes exponentiell mit der Eindringtiefe in das Gewebe abnimmt (Roth et al. 1991).

Allerdings stehen die Neurone eines Kortexareals transsynaptisch untereinander in

Kontakt und sind des Weiteren über Interneurone mit anderen Kortexarealen und

subkortikalen Strukturen wie dem Thalamus, den Basalganglien, dem Kleinhirn oder

dem Rückenmark verbunden (Siebner & Ziemann 2007, S.32). So konnte beispiels-

weise in Experimenten zur Transkraniellen Magnetstimulation bei gleichzeitiger

Messung des zerebralen Blutflusses oder des Glukose-Stoffwechsels mit Hilfe der

Positronen-Emissions-Tomographie gezeigt werden, dass durch die TMS nicht nur

die direkt stimulierten Kortexareale aktiviert werden, sondern indirekt auch entfern-

ter liegende neuronal verbundene Regionen (Kimbrell et al. 2002; Paus et al. 1997).

Allgemein gültige Aussagen über die genaue Wirkweise, den exakten Ort der

Aktionspotentialauslösung und die Mechanismen der Erregungsweiterleitung im

Gehirn können bisher allerdings noch nicht getroffen werden.

Bei ausreichend starker Stimulation des primär motorischen Kortex (Area 4 nach

Brodmann) ist es möglich, einzelne periphere Muskelgruppen zu aktivieren und die

Muskelantwort elektromyographisch zu messen. Mit Hilfe dieser Motorisch Evozier-

5

ten Potentiale (MEP) kann durch umschriebene transkranielle Kortexreizung darge-

stellt werden, in welchem Kortexareal welcher Muskel projiziert ist (Kaelin-Lang in

Siebner & Ziemann 2007, S. 59-60). Es handelt sich hierbei um das sogenannte

„Mapping“ der kortikalen motorischen Repräsentationen (Wassermann et al. 1992).

Des Weiteren kann die kortikale Reizschwelle bestimmt werden, die in den ersten

Leitlinien von 1994 als diejenige Reizstärke definiert wird, die in ungefähr 50% von

10-20 aufeinander folgender Stimuli deutlich messbare MEPs (>50µv) auslöst

(Rossini et al. 1994). Im klinischen Alltag kann statt des aufwendigen Verfahrens der

MEPs auch die Beobachtung einer Muskelzuckung am Patienten bzw. Probanden für

die Beurteilung eines „TMS-induzierten Ereignisses“ und damit der Bestimmung der

motorischen Schwelle herangezogen werden (Awiszus & Feistner in Siebner & Zie-

mann 2007, S. 150-155). Diese variiert interindividuell stark und wird gerne heran-

gezogen, um die Reizintensität der TMS anzugeben, da die motorische Schwelle

besser mit der biologischen Effizienz eines Stimulus korreliert, als ein vom Gerät

angezeigter Entladewert (Wassermann et al. 1998).

1.1.4 Repetitive Transkranielle Magnetstimulation (rTMS)

Unter repetitiver Transkranieller Magnetstimulation (rTMS) versteht man eine Serie

von Stimulationspulsen, die sich in einem bestimmten zeitlichen Muster wiederholen

(Lang & Siebner in Siebner & Ziemann 2007, S. 500).

Es gibt Stimulationsprotokolle, in denen der Zeitabstand zwischen den Einzelreizen

konstant ist (konventionelle rTMS) und komplexere Wiederholungsmuster wie z. B.

die Doppelpuls-rTMS, die paarig-assoziative rTMS, bei der kortikale Strukturen und

periphere Nerven kombiniert stimuliert werden (Stefan et al. 2000) oder die salvenar-

tige Thetaburst-Stimulation, mit der 2005 erstmals langanhaltende und reproduzier-

bare neuromodulatorische Konditionierungseffekte der rTMS gezeigt werden konn-

ten (Huang et al. 2005; Lang & Siebner in Siebner & Ziemann 2007, S. 500-508).

Bei der repetitiven Transkraniellen Magnetstimulation wird zwischen der nieder-

frequenten rTMS mit einer Impulsfrequenz von ≤ 1 Hz und der hochfrequenten

rTMS mit Frequenzen von ungefähr 5 - 50 Hz unterschieden. Dies resultiert aus der

Feststellung, dass die rTMS frequenzabhängig sowohl bahnende als auch hemmende

Einflüsse auf die Erregbarkeit kortikaler Neurone haben kann (Lang & Siebner in

6

Siebner & Ziemann 2007, S. 500-502). Durch Applikation der rTMS über dem

primär motorischen Kortex und Aufzeichnung der Motorisch evozierten Potentiale

(MEPs) kann eine Aussage über die Veränderung der kortikospinalen Erregbarkeit

durch die rTMS getroffen werden. Dies hängt von verschiedenen Faktoren wie z. B.

dem ursprünglichen Aktivitätszustand des neuronalen Gewebes oder der Stimulati-

onsintensität bzw. Stimulationsdauer ab. Insgesamt zeigt sich aber, dass bei Stimula-

tionen von mindestens 90% der motorischen Ruheschwelle durch niederfrequente

rTMS die Amplitude der gemessenen MEPs abnimmt, was einer Hemmung der

kortikospinalen Erregbarkeit entspricht und im Gegensatz dazu bei Stimulations-

serien mit hochfrequenter rTMS die MEP-Amplitude zunimmt, somit die

kortikospinale Exzitabilität gesteigert ist und die hochfrequente rTMS eine Bahnung

bewirkt (Fitzgerald et al. 2006; Lang & Siebner in Siebner & Ziemann 2007, S. 499-

502). Entscheidend bei der Dauer des kortikospinalen Effekts ist, wieviele Pulse ab-

gegeben wurden. Auch ein hemmender Einfluss persistiert bei steigender

Stimulusanzahl länger (Touge et al. 2001). Interessant hierbei ist, dass intrakortikale

Interneurone im Vergleich zu kortikospinalen Neuronen bereits bei niedrigerer An-

zahl an Pulsen neuromodulatorische Effekte zeigen (Quartarone et al. 2005).

Bei der Wirkweise der rTMS muss also zwischen den akuten Effekten während der

Applikation und den länger andauernden Folgen nach Beendigung der Stimulation

unterschieden werden, ebenso wie zwischen den lokalen Effekten im stimulierten

Kortex und der Beeinflussung von mit diesem verbundenen Hirnregionen

(Lang & Siebner in Siebner & Ziemann 2007, S. 499-504).

1.1.5 Therapeutische Anwendungen der rTMS in der Psychiatrie

Ursprünglich wurde die Transkranielle Magnetstimulation in der neurologischen

Diagnostik angewendet. Durch Stimulation des primär motorischen Kortex kann in

einem peripheren Muskel eine motorische Reaktion gezeigt und gemessen werden.

Mit Hilfe dieses sogenannten Motorisch Evozierten Potenzials (MEP) können Erreg-

barkeit und Leitfähigkeit des kortikospinalen Traktes bestimmt werden. Dadurch

leistet die TMS einen wertvollen Beitrag beispielsweise zur Abklärung von Paresen

oder zur Diagnose und Verlaufsbeobachtung neurodegenerativer Systemerkrankun-

gen (Siebner & Ziemann 2007).

7

Der erste Versuch, die TMS therapeutisch in der Psychiatrie einzusetzen fand 1993

an zwei Patienten mit therapierefraktärer Depression statt (Höflich et al. 1993).

Inzwischen gibt es zur hochfrequenten rTMS als antidepressive Therapie eine Viel-

zahl von Studien, in welchen überwiegend ein signifikanter klinischer Effekt gezeigt

werden konnte (Nahas 2008). Zielregion für die therapeutische Stimulation ist

üblicherweise der dorsolaterale präfrontale Kortex (DLPFC) und in den meisten Stu-

dien und Behandlungen wird dieser hochfrequent (5 - 50 Hz) stimuliert. Die Daten-

lage zu den optimalen Stimulationsparametern (Stimulationsort / -frequenz) ist aller-

dings gegenwärtig noch nicht konsistent. So haben beispielsweise Fitzgerald und

Kollegen festgestellt, dass die hochfrequente Stimulation (10 Hz) des linken DLPFC

und die niedrigfrequente rTMS (1Hz) des rechten DLPFC sich in ihrer Wirksamkeit

nicht signifikant unterscheiden, jedoch jeweils signifikant stärkere Effekte zeigen als

die Kontrolle mittels Placebo-Stimulation (Fitzgerald et al. 2003). Kürzlich wurde

jedoch bei der niedrigfrequenten Stimulation des rechten DLPFC kein eindeutiger

klinischer Nutzen der rTMS in Kombination mit einer Pharmakotherapie im Ver-

gleich zur Kontrollgruppe mit Placebo-rTMS und medikamentöser Behandlung

gefunden (Aguirre et al. 2011). Ein entscheidender Schritt zum Nachweis der anti-

depressiven Wirksamkeit der hochfrequenten rTMS gelang der Arbeitsgruppe von

O’Readon im Jahre 2007, als sie in einer groß angelegten, kontrollierten, randomi-

sierten Multicenterstudie mit insgesamt 325 Patienten mit therapieresistenter

Depression die Wirksamkeit der hochfrequenten rTMS (10Hz) nachweisen konnte

(O’Readon et al. 2007). 2008 wurde die Anwendung der rTMS in den USA von der

FDA (= Food and Drug Administration, die amerikanische Bundesbehörde für Le-

bensmittelüberwachung und Arzneimittelzulassung) zur Behandlung der unipolaren

Depression unter besonderen Bedingungen (nach einem erfolglosen

Pharmakotherapieversuch) zugelassen [Internet1].

2011 veröffentlichten Dell’Osso und Kollegen eine Analyse von insgesamt 15

Metaanalysen der letzten zehn Jahre zum Zusammenhang zwischen rTMS und anti-

depressiver Wirkung. Mit einer Ausnahme konnten alle untersuchten Metaanalysen

eine, wenn auch meist moderate, klinische Wirksamkeit der rTMS bestätigen

(Dell’Osso et al. 2011). Hervorgehoben wird, dass die Anwendungsdauer bei der

erfolgreichen Therapie depressiver Störungen mittels rTMS eine wichtige Rolle zu

spielen scheint. So konnte in einigen Studien die größte Effektivität der rTMS nach

8

Anwendung über vier bzw. sechs Wochen festgestellt werden (Daskalakis et al.

2008; Loo et al. 2005; O’Readon et al. 2007).

Des Weiteren wird die rTMS in der Psychiatrie bei Schizophrenien therapeutisch

angewandt. Aufgrund der großen Komplexität dieses Krankheitsbildes sind die

durchgeführten Studien meist auf spezifische Symptome fokussiert (Fitzgerald et al.

2008). Besonders therapieresistente akustische Halluzinationen sind Gegenstand der

aktuellen Forschung zur Anwendung der rTMS. Pionierarbeit hierbei leisteten Hoff-

man und Kollegen, die eine Reduktion von chronischen akustischen Halluzinationen

bei Patienten mit schizophrener Psychose nach Anwendung von niedrigfrequenter

(1Hz) rTMS verglichen mit einer placebostimulierten Gruppe festgestellt haben

(Hoffman et al. 2000; Hoffman et al. 2005). Der linke posteriore temporale bzw.

temporoparietale Kortex scheint gegenwärtig für die Therapie akustischer Halluzina-

tionen der optimale Stimulationsort zu sein (Fitzgerald et al. 2008). Weitere rando-

misierte placebokontrollierte Studien sowie insgesamt vier Metaanalysen haben trotz

teilweise widersprüchlicher Ergebnisse überwiegend eine moderate Wirksamkeit der

rTMS bei pharmakotherapieresistenten akustischen Halluzinationen im Rahmen ei-

ner schizophrenen oder schizoaffektiven Störung bestätigt (Jandl 2010). Des Weite-

ren wird bei der Anwendung der rTMS bei schizophrenen Patienten der Einfluss auf

die Negativsymptomatik erforscht. Diesbezüglich scheint die hochfrequente (10 -

20 Hz) Stimulation des linken präfrontalen Kortex vor allem bei hoher Stimulations-

intensität (110 % der motorischen Schwelle) und Stimulationsdauern von zwei Wo-

chen positive Effekte zu zeigen (Fitzgerald et al. 2008; Hajak et al. 2004). Es fehlen

allerdings noch weitere kontrollierte Studien, um einen klaren Zusammenhang zur

Reduktion negativer Symptome der Schizophrenie durch rTMS herstellen zu können.

Die mögliche Behandlung mit rTMS wird aktuell bei vielen weiteren psychiatrischen

Erkrankungen intensiv erforscht, wie z. B. bei Patienten mit bipolarer Störung, Pa-

nik- oder Zwangsstörung oder Posttraumatischer Belastungsstörung. Hierbei gibt es

bisher überwiegend erst einzelne Fallberichte oder Studien mit kleinen Patientenkol-

lektiven bzw. ohne Kontrollgruppe, sodass es noch nicht möglich ist, eine klare Aus-

sage über den Nutzen der rTMS für die genannten Erkrankungen zu treffen. Es müs-

sen randomisierte placebokontrollierte Studien mit größeren Fallzahlen folgen, um

gegebenenfalls das therapeutische Spektrum der rTMS ausweiten zu können (Fitz-

gerald et al. 2002; Eichhammer & Hajak in Siebner & Ziemann 2007, S. 621-630).

9

1.1.6 Nebenwirkungen und Sicherheitsrichtlinien

Die repetitive Transkranielle Magnetstimulation nicht-motorischer Areale wird unter

Einhaltung der Sicherheitsrichtlinien und Kontraindikationen (s.u.) als sehr sicheres

Verfahren beurteilt (Machii et al. 2006). Die lokale Muskel- bzw. Nervenstimulation

in der Nähe der Magnetspule kann jedoch ein unangenehmes Gefühl während der

Applikation bewirken und zudem zu Kopfschmerzen (bei ca. 23 % der gesunden

Probanden) bzw. Nackenschmerzen führen (Machii et al. 2006). Kopfschmerzen sind

die häufigste vorübergehende Nebenwirkung der rTMS, haben im Allgemeinen einen

milden Verlauf und sind mit gängigen Analgetika wie z. B. Ibuprofen oder

Paracetamol sehr gut behandelbar (Wassermann 1998, Machii et al 2006). Eine sehr

seltene, aber gefürchtete Nebenwirkung der rTMS ist die Induktion eines

epileptischen Anfalls. Das Risiko ist bei der repetitiven Transkraniellen Magnet-

stimulation höher als bei einer Einzelreiz-TMS, weil die kortikale Erregbarkeit bei

vielen aufeinanderfolgenden Stimuli zunehmen kann. Das Risiko erhöht sich mit

steigender Anzahl, Intensität und Frequenz der applizierten Reize (Paulus & Siebner

in Siebner & Ziemann 2007, S. 47-50). Das konvulsive Potential der rTMS wird

experimentell inzwischen sogar dafür verwendet, Patienten mit therapieresistenter

Depression durch Auslösung eines generalisierten epileptischen Anfalls im Rahmen

der Magnetkonvulsionstherapie (MKT) ähnlich der etablierten Elektrokonvulsions-

therapie (EKT) zu behandeln (Lisanby et al. 2003). Aus diesen Forschungen ergaben

sich wichtige Erkenntnisse über die Auslösung von Krampfanfällen durch die rTMS,

die inzwischen zur Erhöhung der Sicherheit der rTMS-Behandlung und zur Risiko-

abschätzung beitragen. Das Risiko für das Auftreten eines epileptischen Anfalls ist

bei funktioneller oder struktureller Schädigungen des Gehirns (wie z. B. durch

Tumore, Schlaganfall oder Anfallsereignisse in der Vorgeschichte, erhöhtem intra-

kraniellen Druck, nach einem Schädel-Hirn-Trauma, Infektionen, Einnahme von

Drogen oder Medikamenten, die die zerebrale Anfallsschwelle herabsetzen, wie z. B.

trizyklische Antidepressiva oder Neuroleptika) erhöht (Paulus & Siebner in Siebner

& Ziemann 2007, S. 47-50).

Im Juni 1996 fand eine internationale Konferenz zur Sicherheit der rTMS-

Behandlung statt, bei der Richtlinien und Sicherheitskriterien zur Applikation der

rTMS vereinbart wurden (Wassermann 1998). In diesen wird tabellarisch angegeben,

10

welche maximale Stimulationsdauer in Kombination mit Stimulationsintensität

und -frequenz noch als sicher gelten kann. Diese Parameter sind größtenteils auf

Basis der Erfahrung von experimentellen Studien des National Institute of Neuro-

logical Disorders and Stroke (NINDS) entstanden (Pascual-Leone et al. 1993).

Außerdem wird in diesen Leitlinien eine Einverständniserklärung gefordert, in der

die Patienten und Probanden über alle wichtigen Risiken und Nebenwirkungen der

rTMS aufgeklärt werden sollen. Der potentielle Nutzen für die Wissenschaft und für

zukünftige Patienten muss immer die Risiken für die Probanden überwiegen.

Besonders streng einzuhalten sind die Sicherheitskriterien für Probanden, die keinen

persönlichen Gewinn für sich aus der rTMS-Anwendung ziehen können im Ver-

gleich zu beispielsweise therapieresistenten Patienten, für die die rTMS die Chance

zur Heilung oder Besserung ihrer Beschwerden bietet. Bei der Applikation sollte

immer ein Arzt bzw. medizinisch entsprechend ausgebildetes Personal anwesend

sein und für den Notfall Erste-Hilfe-Materialien bzw. antikonvulsive Medikamente

zur Verfügung stehen (Wassermann 1998). Anzumerken bleibt, dass kein Patient, der

einen TMS-induzierten epileptischen Anfall erlitten hatte, anhaltende neurologische

Ausfälle oder andere Folgeerscheinungen davon trug. Weder ein Status epilepticus

noch ein erneuter Krampfanfall traten nach diesem Erstereignis auf

(Rossi et al. 2009).

Kontraindikationen für die rTMS sind das Tragen eines Herzschrittmachers oder

anderer elektronischer Implantate, das Vorliegen einer schweren Herzerkrankung,

frühere Kopfverletzungen, die Einnahme krampfschwellensenkender Substanzen

oder ein Krampfanfall in der Vorgeschichte. Des Weiteren sollten Schwangere nicht

und Kinder nur unter strenger Indikationsstellung mit rTMS behandelt werden

(Wassermann 1998).

Es wird empfohlen, dass Patienten sowie anwesende Personen Ohrenstöpsel tragen,

da jede Entladung der Spule ein lautes Klickgeräusch verursacht, das unter Umstän-

den als unangenehm empfunden werden kann und in seltenen Fällen das Hörvermö-

gen beeinträchtigen kann (Paulus & Siebner in Siebner & Ziemann 2007, S. 50).

Bezüglich unerwünschter Langzeitwirkungen gilt die Transkranielle Magnet-

stimulation als unbedenklich. Das Verfahren ist nichtionisierend und bildet keine

toxischen Nebenprodukte im Gewebe. Tierexperimentell konnten weder histo-

logische Veränderungen des Hirngewebes noch neuronale Schäden gefunden

11

werden, es zeigte sich im Gegenteil eher ein neuroprotektiver Effekt der rTMS

bezüglich der Toleranz von oxidativem Stress (Dwork et al. 2004; Paulus & Siebner

in Siebner & Ziemann 2007, S. 51; Post et al. 1999).

Insgesamt kann die Anwendung der rTMS unter Beachtung der Kontraindikationen

und Sicherheitsrichtlinien als sehr sicheres Routineverfahren in der Therapie von

Patienten und in der wissenschaftlichen Arbeit gesehen werden.

1.2 Kognitive Funktionen

Der Begriff „Kognition“ ist ein Überbegriff für verschiedene Denk- und Wahrneh-

mungsprozesse und umfasst unter anderem Gedächtnis, Sprache, Aufmerksamkeit

sowie Problemlöseverhalten und Handlungsplanung (Gauggel in Kircher & Gauggel

2008, S.13). Im Folgenden werden die für unsere Studie relevanten kognitiven Funk-

tionen „Aufmerksamkeit“ und „Exekutivfunktionen“ kurz erläutert.

1.2.1 Aufmerksamkeit

Aufmerksamkeit beschreibt unterschiedliche Dimensionen der Informations-

verarbeitung. Der Begriff ist vielschichtig, ein komplexes Phänomen und schwer zu

definieren. Im Folgenden beziehe ich mich daher primär auf das Aufmerksamkeits-

modell nach van Zomeren und Brouwer (Zomeren van & Brouwer 1994). Eine der

beiden wesentlichen Funktionen der Aufmerksamkeit besteht demnach in der

Selektion von bestimmten Informationen. Eine Fülle von Reizen unterschiedlicher

Modalitäten erreicht permanent die menschlichen Sinnesorgane und nur ein Bruchteil

davon dringt in das Bewusstsein vor. Auf neuronaler Ebene wird die Informations-

verarbeitung durch Modulation des Aktivitätszustandes von sensorischen Nerven-

zellen im Kortex beeinflusst. Die Auswahl der in diesem Moment als relevant einge-

stuften Information lenkt die menschliche Umweltwahrnehmung und ist ein wichti-

ger Aspekt der Aufmerksamkeit, er wird als „selektive Aufmerksamkeit“ bezeichnet.

Die selektive Aufmerksamkeit ermöglicht einem Menschen, richtig und schnell auf

einen Stimulus zu reagieren ohne sich ablenken zu lassen. Wird diese Informations-

selektion hingegen gleichzeitig auf zwei verschiedenen Informationskanälen ver-

langt, so spricht man von „geteilter Aufmerksamkeit“. Bei schnellem Wechsel

12

zwischen zwei Informationskanälen ist bei der Selektion die „Aufmerksamkeits-

flexibilität“ gefordert. Neben der Selektivität ist die Intensität eine weitere wichtige

Dimension der Aufmerksamkeit. Diese beinhaltet die „Alertness“. Der Begriff

Alertness steht für die ungerichtete Aufmerksamkeit, also die allgemeine Wachheit

und generelle Reaktionsfähigkeit eines Organismus. Diese Aufmerksamkeits-

aktivierung wird wiederum in tonische und phasische Alertness unterteilt. Die

tonische Alertness wird oft als Wachheitszustand beschrieben und meint die aktuelle

Aufnahmefähigkeit des Organismus für Reize aus der Umwelt, sie schwankt z. B. im

tageszeitlichen Verlauf. Unter phasischer Alertness versteht man die plötzliche

Steigerung des Aufmerksamkeitsniveaus z. B. unmittelbar nach einem Warnreiz.

Des Weiteren ist die „Daueraufmerksamkeit“ eine Komponente der Aufmerksam-

keitsintensität, sie erfordert die längerfristige aufmerksame Wahrnehmung von Reiz-

abfolgen zum Erkennen von kritischen Stimuli. Davon abzugrenzen ist die

„Vigilanz“, bei der kritische Reize nur sehr selten auftreten und die Aufmerksamkeit

unter monotonen Bedingungen über lange Zeiträume beansprucht wird (Kathmann &

Reuter in Kircher & Gauggel 2008, S. 167-173; Müller & Krummenacher in Karnath

& Thier 2006, S. 239-253; Sturm 2002; Treue in Karnath & Thier 2006, S. 254-260;

Zomeren van & Brouwer 1994).

1.2.2 Exekutivfunktionen

Exekutivfunktionen oder exekutive Funktionen sind kognitive Prozesse höherer

Ordnung zur Steuerung menschlichen Denkens und Handelns. Es handelt sich um

diejenigen kognitiven Abläufe, die jemandem ermöglichen mehrere zeitgleich

ablaufende Subprozesse zu koordinieren, zu steuern, zu kontrollieren und gegebenen-

falls zu modifizieren, um ein vorher festgesetztes Ziel zu erreichen. Exekutiv-

funktionen werden benötigt bei der Vorbereitung, der Planung und der Ausführung

von Handlungen sowie zur Überwachung der Handlungsdurchführung. Dadurch sind

sie die Voraussetzung dafür, dass ein Mensch auf neue Anforderungen in seiner

Umgebung reagieren kann. Sie ermöglichen zielorientiertes und eigenständiges

Handeln (Müller in Kircher & Gauggel 2008, S. 286; Reischies 2007, S. 101-107;

Seiferth & Thienel in Kircher & Gauggel 2008, S. 304-305; Ullsperger & Cramon in

Karnath & Thier 2006, S. 479-480).

13

Aus der Komplexität der obigen Definitionsversuche lässt sich ersehen, dass

exekutive Funktionen nicht homogen beschreibbar sind, sondern völlig unein-

heitliche Abläufe bei kognitiven Leistungen subsummieren. Zu den exekutiven

Funktionen gehört die Fähigkeit, den Aufmerksamkeitsfokus auf eine aktuelle Situa-

tion zu lenken und dabei gegebenenfalls irrelevante Informationen auszublenden.

Externe Reize werden bewertet, erlernte Reiz-Reaktions-Assoziationen überprüft und

die erwarteten Handlungen modifiziert, unterdrückt oder in motorische Programme

umgesetzt (Goschke in Müsseler 2008, S. 240-260).

Hierzu benötigte Prozesse wie kognitive Flexibilität, Inhibition, Arbeitsgedächtnis,

Handlungsplanung und auch Handlungskontrolle zur Vermeidung von Fehlern und

zur Überprüfung des vorgegebenen Ziels werden zu den exekutiven Funktionen

gezählt. Zur Bewältigung einer vorgegebenen Aufgabe müssen Teilschritte des

Handlungsablaufs strategisch in sinnvoller Reihenfolge geplant werden (Sattler in

Lehrner et al. 2010, S.561-564). Zur Anpassung des Handelns an relevante Ver-

änderungen in der Umwelt wird die kognitive Flexibilität benötigt. Diese wird unter

anderem in Wortflüssigkeitstests (siehe Kap. 2.2.2/2.2.3) erfasst (Seiferth & Thienel

in Kircher & Gauggel 2008, S.310). Inhibition als weiterer Teilprozess der

exekutiven Funktionen beschreibt die Fähigkeit automatisierte Reaktionen oder

Handlungstendenzen zu unterdrücken. Dies ist eine notwendige Voraussetzung um

bereits geplante Handlungen situationsabhängig zu korrigieren und somit fehlerfrei

arbeiten zu können. Inhibitionsprozesse können z.B. in Go/Nogo-Aufgaben (siehe

Kap. 2.2.1) getestet werden (Müller in Kircher & Gauggel 2008, S. 289). Auch wenn

das Arbeitsgedächtnis für Aufmerksamkeit, Kurz-und Langzeitgedächtnis und

generell praktisch alle höheren kognitiven Funktionen relevant ist, wird es oft den

Exekutivfunktionen zugeordnet. Dies ist dadurch begründet, dass die kurzzeitige

Speicherung von Informationen essentiell zur Durchführung einer komplexen

Handlung ist, da hierbei sowohl das übergeordnete Ziel nicht aus den Augen verloren

werden darf, als auch bereits erledigte Teilschritte kurzzeitig erinnerlich sein müssen.

Nach dem Modell von Baddeley wird das Arbeitsgedächtnis definiert durch seine

beschränkte Kapazität, den begrenzten Zeitraum, in welchem die gespeicherten In-

formationen abrufbar sind und das Vorliegen mehrerer Subsysteme, wie die „phono-

logische Schleife“ zum Sprachverständnis und zur Einspeicherung verbaler Informa-

tion oder der „visuell-räumliche Skizzenblock“ zur Aufnahme nonverbaler Inhalte.

14

Diese agieren miteinander und werden von einer übergeordneten Instanz, der „zent-

ralen Exekutive“ koordiniert (Baddeley 1986 nach Wolf und Walter in Kircher &

Gauggel 2008, S.232-233).

1.3 Dorsolateraler präfrontaler Kortex (DLPFC)

Der präfrontale Kortex (PFC) ist anatomisch der vordere Teil des Frontallappens des

Gehirns. Der hintere Teil des Frontallappens besteht aus dem primär motorischen

Kortex, dem prämotorischen Kortex und dem supplementären motorischen Kortex

sowie der Broca-Area zur Sprachproduktion. Die beiden Teile sind nicht nur auf

funktioneller Ebene getrennt zu betrachten, sondern grenzen sich auch histologisch

durch eine unterschiedliche Zytoarchitektur voneinander ab. Der präfrontale Kortex

ist aus evolutionsbiologischer Sicht der jüngste Teil des Gehirns und in dieser Größe

beim Menschen einzigartig. Nicht zuletzt deshalb gilt er als Sitz von höheren

kognitiven Funktionen, wie z. B. der Fähigkeit komplexe Handlungen zu planen und

durchzuführen. Auch bei zukunftsorientiertem Denken, sozialen zwischenmenschli-

chen Interaktionen und der Ausbildung eines Selbstbewusstseins scheint er eine

wichtige Rolle zu spielen (Thier in Karnath & Thier 2006, S. 471-473).

Neuroanatomisch ist der präfrontale Kortex durch zahlreiche bidirektionale Faser-

verbindungen sowohl zu anderen Kortexarealen als auch zu subkortikalen Strukturen

wie z. B. dem Thalamus mit fast allen Hirnregionen intensiv verschaltet. Dadurch

können sensorische Informationen aus der Umwelt mit internen Parametern wie

Motivation und Emotion abgeglichen und entsprechende Handlungen zielgerichtet

geplant und motorisch umgesetzt werden. Somit besitzt der präfrontale Kortex als

zentrale Steuerinstanz eine hohe Bedeutung für exekutive Funktionen auch wenn

hieran ein komplexes Netzwerk miteinander interagierender Hirnregionen beteiligt

ist. Besonders die kognitive Flexibilität, die sich durch angepasste Reaktionen auf

unvorhergesehene Reize, also beispielsweise im Verhalten eines Menschen in einer

ungewohnten Situation zeigt, wird dem präfrontalen Kortex zugeordnet (Sattler in

Lehrner et al. 2010, S. 562-564; Seiferth & Thienel in Kircher & Gauggel 2008,

S. 310-314; Thier in Karnath & Thier 2006, S.472-474). Auch das Arbeitsgedächtnis

zur temporären Speicherung nur vorübergehend relevanter Informationen ist im

15

präfrontalen Kortex lokalisiert. Umstritten ist noch inwieweit die einzelnen Regionen

des präfrontalen Kortex und somit auch der für die vorliegende Studie wichtige

dorsolaterale präfrontale Kortex (DLPFC) hierbei unterschiedliche Aufgaben wahr-

nehmen (Ullsperger & Cramon in Karnath & Thier 2006, S.479-483). Hypothesen

aus der Forschung mit Primaten postulieren, dass der DLPFC domänenspezifisch zur

Speicherung visuell-räumlicher Information benötigt wird (Goldman-Rakic et al.

1996). Andere Forschungsergebnisse zeigen eine funktionsspezifische Aktivierung

des DLPFC vor allem bei der gezielten Manipulation von Inhalten des Arbeitsge-

dächtnisses und weniger beim simplen Halten von Informationen (D’Esposito et al.

2000). Besonders das Ausblenden von momentan irrelevanten Informationen, das

Abgleichen der gespeicherten Inhalte und Suchprozesse im Arbeitsgedächtnis

werden ihm zugeschrieben. Außerdem spielt speziell der DLPFC eine wichtige Rolle

bei der selektiven Aufmerksamkeit und der eventuell benötigten Modulation des

Aufmerksamkeitsfokus zugunsten aktueller möglicherweise handlungsrelevanter

Reize, wie es z. B. beim schnellen Wechsel zwischen zwei Aufgaben erforderlich ist

(Schmidbauer in Lehrner et al. 2010, S. 105-107; Ullsperger & Cramon in Karnath &

Thier 2006, S. 480-488). Des Weiteren weist der DLPFC eine starke Beteiligung an

der Entscheidungsfindung, am Problemlöseverhalten und an der Planung von

Handlungen als weitere Teilprozesse der Exekutivfunktionen auf (Seiferth & Thienel

in Kircher & Gauggel 2008, S. 310-314).

1.4 Kognitive Effekte der rTMS

Hintergrund für die Untersuchung kognitiver Parameter bei der Anwendung der

rTMS in der Psychiatrie war das Auftreten temporärer kognitiver Defizite bei der

Elektrokonvulsionstherapie (EKT), einem etablierten Verfahren das vor allem zur

Behandlung schwerer, therapieresistenter depressiver Erkrankungen eingesetzt wird

(Guse et al. 2010).

In ersten Studien konnten keine derartigen Nebenwirkungen nach Anwendung von

rTMS festgestellt werden, im Gegenteil, es zeigte sich entgegen der ursprünglichen

Erwartungen sogar eine Verbesserung einzelner kognitiver Parameter. So verbesser-

ten sich bei sechs depressiven Patienten Leistungen des verbalen Gedächtnisses nach

16

einer Serie von 5 Behandlungen mit hochfrequenter rTMS (10 Hz) über dem linken

dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) signifikant im Vergleich zu einer gleich

großen Gruppe placebostimulierter Patienten (Padberg et al. 1999). Auch im Bereich

der Exekutivfunktionen, gemessen anhand von Wortflüssigkeit-Tests, konnte in einer

ersten Studie an 10 depressiven Patienten nach zweiwöchiger Applikation von hoch-

frequenter rTMS (20 Hz) eine Verbesserung festgestellt werden (Triggs et al. 1999).

Inzwischen gibt es eine Vielzahl von kontrollierten Studien über den Einfluss von

rTMS-Behandlung auf kognitive Funktionen, viele davon bei Patienten mit therapie-

resistenter depressiver Erkrankung, da hierbei die rTMS auch therapeutisch zur

Behandlung der weiteren depressiven Symptome genutzt werden kann. In einer

placebokontrollierten Studie konnten Moser und Kollegen eine Verbesserung von

Exekutivfunktionen und insbesondere der kognitiven Flexibilität nach 5 Anwen-

dungen hochfrequenter rTMS (20 Hz) über dem linken DLPFC feststellen (Moser et

al. 2002). Martis und Kollegen bestätigten eine Verbesserung von exekutiven

Funktionen bzw. Arbeitsgedächtnis nach Behandlung von 15 depressiven Patienten

mit hochfrequenter rTMS (10 Hz) und konnten diesen Effekt unabhängig von der

Verbesserung der depressiven Symptomatik zeigen (Martis et al. 2003). Eine ver-

besserte Wortflüssigkeit nach rTMS-Applikation (10 Hz) über dem linken präfronta-

len Kortex (PFC) haben Fabre und Kollegen bei 11 Patienten mit depressiver

Erkrankung festgestellt (Fabre et al. 2004). Gesteigerte Leistungen des Arbeits-

gedächtnisses nach zweiwöchiger rTMS-Therapie haben O’Connor und Kollegen

nachgewiesen (O’Connor et al. 2003). Des Weiteren konnten Schulze-Rauschenbach

und Kollegen in einer placebokontrollierten Studie eine Verbesserung des verbalen

Gedächtnisses in der über 2 - 3 Wochen mit 10 Hz rTMS-stimulierten Verumgruppe

zeigen. Auch schätzte diese Gruppe der depressiven Patienten ihre eigenen

Gedächtnisleistungen subjektiv als besser ein (Schulze-Rauschenbach et al. 2005).

Allerdings gibt es neben den zahlreichen Studien, die auf eine Verbesserung

kognitiver Parameter nach der Behandlung depressiver Patienten mit rTMS

hinweisen auch einige Studien, in welchen kein signifikanter Effekt bestätigt werden

konnte. Beispiele hierfür sind die placebokontrollierten Studien von der Arbeits-

gruppe um Mosimann, die u. a. in Aufmerksamkeit und Exekutivfunktionen keinen

signifikanten Unterschied zwischen den aus je 12 Patienten bestehenden Gruppen

feststellen konnten, oder von Avery und Kollegen die in ihrer placebokontrollierten

17

Studie mit insgesamt 68 Patienten in einer Nachuntersuchung Verbesserungen

kognitiver Funktionen in beiden Gruppen gleichermaßen gezeigt haben (Mosimann

et al. 2004, Avery et al. 2006). In einer weiteren placebokontrollierten Studie mit

insgesamt 59 depressiven Patienten, die über 10 Sitzungen mit hochfrequenter rTMS

oder Placebo behandelt wurden, konnte zu keinem Zeitpunkt ein signifikanter Unter-

schied zwischen den beiden Versuchsgruppen bezüglich Aufmerksamkeit und Ar-

beitsgedächtnis ermittelt werden (Mogg et al. 2008).

Der Einfluss von rTMS auf kognitive Leistungen wurde auch bei gesunden Test-

personen in einigen Studien untersucht. 2004 führten Huang und Kollegen eine

Cross-Over-Studie mit einer Gruppe von 24 gesunden Probanden bestehend aus 12

Männern und 12 Frauen im Alter von 20 bis 37 Jahren durch. Diese teilten sie

randomisiert in zwei gleich große Gruppen und applizierten bei den Probanden der

einen Gruppe einmalig zuerst eine Serie hochfrequenter rTMS und anschließend eine

Placebo-rTMS, bei den Probanden der anderen Gruppe in umgekehrter Reihenfolge.

Die Stimulationsintensität betrug 100 % der zuvor bestimmten motorischen

Schwelle. Mit einer Frequenz von 5 Hz wurde der linke dorsolaterale präfrontale

Kortex (DLPFC) der Probanden in 40 Durchgängen mit einer Dauer von jeweils

8 Sekunden stimuliert, es wurden also insgesamt 1600 Einzelimpulse abgegeben.

Vor Beginn des Versuchs und jeweils sofort nach der Verum- sowie der Placebo-

stimulation wurde die selektive Aufmerksamkeit der Probanden mittels des

„Go/Nogo-Tests“ der Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP, vgl. Kap.

2.2.1) getestet. Unabhängig davon, ob die Probanden zuerst durch rTMS oder zuerst

placebostimuliert worden sind, fand sich hinsichtlich der durchschnittlichen

Reaktionszeit sowie der Fehlerzahl kein signifikanter Unterschied zwischen den

Ergebnissen nach der Verum- bzw. nach der Placebostimulation. Allerdings ist

anzumerken, dass die Ergebnisse der Studie darauf hinweisen, dass eine negative

Korrelation zwischen dem Alter der Probanden und der Verkürzung der durch-

schnittlichen Reaktionszeit nach der Verumstimulation besteht, also dass die

einmalige Anwendung von rTMS auf jüngere Probanden einen größeren neuro-

modulierenden Einfluss haben könnte. Eine nach Alter getrennte Auswertung der

Studienergebnisse ergab, dass sich die durchschnittliche Reaktionszeit der unter

28-jährigen Probanden nach aktiver rTMS-Stimulation signifikant verkürzt im

Vergleich zur Gruppe der Probanden, die 28 Jahre oder älter waren. Die Anzahl der

18

Fehler war jedoch in keiner Altersgruppe signifikant unterschiedlich zwischen der

Verum- und der Placebogruppe (Huang et al. 2004).

In einer weiteren placebokontrollierten Studie im Cross-Over-Design untersuchten

2006 Wagner und Kollegen bei 17 gesunden männlichen Probanden den Zusammen-

hang zwischen einer einmaligen rTMS-Anwendung über dem linken DLPFC und

exekutiven Funktionen. Die rTMS-Behandlung umfasste 40 Durchgänge von je

2 Sekunden Dauer und wurde mit einer Stimulationsfrequenz von 20 Hz und der

Intensität von 100 % der motorischen Schwelle durchgeführt. Die Probanden wurden

randomisiert in zwei Gruppen aufgeteilt und entweder zuerst mit Verum-rTMS

stimuliert und in der folgenden Sitzung mit Placebo behandelt oder in umgekehrter

Reihenfolge. 20 Minuten nach der Stimulation bzw. Placebostimulation wurden die

Teilnehmer mit drei verschiedenen Tests zur Erfassung von exekutiven Funktionen

getestet (Wagner et al. 2006). Der computergestützte Wisconsin Card Sorting Test

erfordert das Erkennen von Regeln und Regeländerungen bei der Zuordnung von

Karten und somit kognitive Flexibilität und Aufmerksamkeit (Tien et al. 1996).

Im Stroop-Test werden dem Probanden Farbwörter gezeigt, die entweder in der dem

Wort entsprechenden Farbe (= kongruenter Reiz) oder aber einer davon abweichen-

den Farbe (= inkongruenter Reiz) gedruckt sind. Die Testpersonen haben zur

Aufgabe die Farben möglichst schnell zu benennen. Als Stroop-Effekt oder

Farb-Wort-Interferenz bezeichnet man hierbei die physiologische Verlängerung der

Reaktionszeit bzw. Erhöhung der Fehleranfälligkeit bei inkongruenten Reizen im

Vergleich zu kongruenten Reizen. Durch den Stroop-Test werden exekutive

Funktionen und Aufmerksamkeit erfasst (Bäumler 1985). Der dritte in der beschrie-

benen Cross-Over-Studie verwendete Test war die „Geteilte Aufmerksamkeit“ aus

der Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP, vgl. 2.2.1), welcher in unserer

Studie ebenfalls Verwendung fand. Wagner und Kollegen fanden nach einmaliger

hochfrequenter rTMS bzw. nach Placebostimulation keinen signifikanten Unter-

schied hinsichtlich der Ergebnisse der Probanden im Wisconsin Card Sorting Test

und dem Stroop-Test sowie den Reaktionszeiten auf akustische Reize in der TAP.

Bezüglich des zweiten Parameters der „Geteilten Aufmerksamkeit“ der TAP, der

Reaktionszeit auf visuelle Reize, zeigte sich eine signifikant höhere mittlere

Reaktionszeit, also eine Verschlechterung der Probanden nach hochfrequenter rTMS

im Vergleich zum Kontrolltest nach Placebostimulation. Besonders ausgeprägt war

19

dieser Effekt bei denjenigen Probanden, die im ersten Durchgang mit Verum- und in

der anschließenden Sitzung mit Placebo-rTMS stimuliert worden waren (Wagner et

al. 2006).

Ebenfalls 2006 konnten Vanderhasselt und Kollegen in einer wiederum im

Cross-Over-Design durchgeführten placebokontrollierten Studie von positiven

Ergebnissen bei der Untersuchung kognitiver Parameter nach einmaliger rTMS-

Stimulation berichten. In die Studie wurden 28 gesunde weibliche Probanden

eingeschlossen, die im Abstand von einer Woche eine Sitzung mit rTMS sowie eine

Sitzung mit Placebostimulation und jeweilig anschließender neuropsychologischer

Testung absolvierten. Die Stimulation wurde mit 10 Hz (hochfrequente rTMS) über

dem linken DLPFC mit der Intensität von 110 % der motorischen Schwelle durch-

geführt. Zur Erfassung der Verarbeitungsgeschwindigkeit und insbesondere der

selektiven Aufmerksamkeit wurde der computergestützte Stroop-Test (s.o.) ver-

wendet. Bei der Auswertung fand sich unabhängig des bestehenden Stroop-Effekts

(s.o.) und unabhängig der Reihenfolge der Sitzungen eine signifikante Reduktion der

mittleren Reaktionszeiten sowohl bei kongruenten als auch bei inkongruenten Reizen

nach realer rTMS-Stimulation im Vergleich zum Durchgang nach Placebo-

stimulation. Die durchschnittlichen Leistungen der Probandinnen verbesserten sich

also nach einmaliger Applikation von hochfrequenter rTMS signifikant

(Vanderhasselt et al. 2006).

1.5 Zusammenfassung über den Stand der wissenschaftlichen

Forschung

Die Datenlage über den Einfluss von rTMS-Behandlung auf kognitive Leistungen ist

somit insgesamt uneinheitlich. Ein positiver Effekt scheint bei depressiven Patienten

ausgeprägter zu sein als bei gesunden Patienten und tritt nach Auswertung zahl-

reicher Studien vor allem bei Applikation von hochfrequenter rTMS mit einer

Frequenz von 10, 15 oder 20 Hz auf. Weiterhin haben sich 10 - 15 aufeinander-

folgende Stimulationsserien über dem linken dorsolateralen präfrontalen Kortex mit

einer Intensität von 80 - 110 % der motorischen Schwelle als erfolgsversprechende

Stimulationsparameter etabliert (Guse et al. 2010). Trotzdem gibt es noch zu wenig

20

systematische Daten und diskrepante Studienergebnisse, um eine klare Aussage über

die Auswirkungen hochfrequenter rTMS auf kognitive Leistungen treffen zu können.

Insbesondere randomisierte placebokontrollierte Studien mit größeren Fallzahlen

sind nötig. Die Verblindung von gesunden Studienteilnehmer konnte in den

bisherigen Studien durch das überwiegend verwendete Cross-Over-Design nicht

sicher gewährleistet werden, da der Unterschied zwischen Verum- und Placebo-

stimulation im direkten Vergleich von den Probanden wahrscheinlich wahr-

genommen werden kann (Wagner et al. 2006). Des Weiteren sind in den bisher

durchgeführten Studien gesunde Probanden nur in einer einzigen Sitzung mit rTMS

behandelt worden (Huang et al. 2004, Vanderhasselt et al. 2006, Wagner et al. 2006).

Stimulationsserien mit 5 - 15 aufeinanderfolgenden Einzelbehandlungen, wie in der

therapeutischen Anwendung der rTMS bei psychiatrischen Patienten üblich, stehen

bei der Fragestellung nach kognitiven Veränderungen durch rTMS bei gesunden

Probanden noch weitgehend aus.

Daher wurden in der vorliegenden Arbeit diese Studienkriterien herangezogen. Wir

haben in einer placebokontrollierten randomisierten Studie insgesamt 44 gesunde

junge Männer über neun Tage mit hochfrequenter rTMS bzw. sham-rTMS behandelt

und zu drei Testzeitpunkten mit Hilfe von etablierten neuropsychologischen Tests

kognitive Parameter gemessen.

1.6 Hypothesen

(1) In der hier vorliegenden Arbeit soll untersucht werden, ob sich bei gesunden

jungen Männern die Testergebnisse der Untertests „Alertness“, „Go/Nogo“,

„Geteilte Aufmerksamkeit“, „Reaktionswechsel“ und „Arbeitsgedächtnis“ der

Testbatterie für Aufmerksamkeit (TAP) nach hochfrequenter repetitiver Trans-

kranieller Magnetstimulation über dem linken dorsolateralen präfrontalen Kortex

in einer Serie mit neun Stimulationseinheiten im Vergleich zu den Test-

ergebnissen einer Kontrollgruppe mit Placebostimulation unterscheiden. In der

Literatur gibt es Hinweise auf eine verbesserte kognitive Leistungsfähigkeit, z. B.

eine Besserung der selektiven Aufmerksamkeit nach rTMS-Applikation. Unsere

Hypothese lautet, dass nach wiederholter Anwendung von rTMS in den

21

Untertests der TAP die Reaktionszeit der Probanden, im Vergleich zu den

Ergebnissen der Probanden der Kontrollgruppe, kürzer sein wird.

(2) Außerdem wird in der Literatur von einer Verbesserung der Exekutivfunktionen,

z. B. der Wortflüssigkeit bei Patienten nach Behandlung mit rTMS berichtet.

Wir nehmen deswegen an, dass sich die Wortflüssigkeit bei gesunden

männlichen Probanden nach Applikation einer Serie hochfrequenter rTMS-

Behandlungen im Vergleich zu den Teilnehmern der Placebogruppe unter-

scheidet. Unsere Hypothese lautet, dass die Probanden der Verumgruppe nach

wiederholter rTMS-Stimulation sowohl in der angewandten phonematischen als

auch in der semantischen Variante des Regensburger Wortflüssigkeitstests mehr

Wörter nennen als diejenigen der Kontrollgruppe.

(3) Des Weiteren wird in dieser Studie mit dem Ruff Figural Fluency Test die

Exekutivfunktion in einer non-verbalen Version getestet. Analog zu (2) stellen

wir hierbei die Hypothese auf, dass die Probanden, die wiederholt mit rTMS sti-

muliert werden, mehr korrekte Unikate produzieren werden als die Probanden der

Placebogruppe.

22

2 Material und Methoden

2.1 Studiendesign

2.1.1 Probanden

An der Studie nahmen 44 gesunde männliche Probanden im Alter zwischen 19 und

33 Jahren teil. Um die Studienpopulation so homogen wie möglich zu gestalten und

nachlassende kognitive Leistungsfähigkeit im Alter als Confounder (=Störfaktor)

ausschließen zu können, wurden keine älteren Menschen in die Studie einge-

schlossen (Salthouse 2009). Ebenso wurden keine Frauen zur Teilnahme an der

Studie zugelassen, da eine unterschiedliche kognitive Leistungsfähigkeit durch

Modulation des Hormonhaushaltes im Verlauf des Menstruationszyklus in der

Literatur beschrieben wird und bei unserer über 10 Tage laufenden Studie ein

möglicher störender Einflussfaktor sein hätte können (Lautenbacher et al. 2007).

Die Rekrutierung der Probanden erfolgte in Erlangen durch Aushang von Plakaten in

Einrichtungen der Universität, Verteilen von Flyern auf öffentlichen Plätzen bzw.

einem Rundschreiben über den studentischen Emailverteiler. Ausschlusskriterien für

die Teilnahme waren chronische physische oder psychische Erkrankungen, eine

dauerhafte Medikamenteneinnahme sowie die allgemeinen Kontraindikationen für

die TMS-Behandlung wie z. B. das Vorliegen eines Herzschrittmachers oder

sonstiger Metallteile im Körper oder ein epileptischer Anfall in der Vorgeschichte.

Vor Beginn der Studie wurden die Probanden intensiv bezüglich ihrer Krankheits-

vorgeschichte und möglicher aktueller Beschwerden systematisch interviewt und

zudem internistisch und neurologisch körperlich untersucht. Zusätzlich wurde eine

Analyse der wichtigsten Blutparameter durchgeführt, wie z. B. Entzündungszeichen,

Blutbild, Elektrolyte, Leber-, Nieren- und Schilddrüsenwerte, um bisher nicht

diagnostizierte Funktionsstörungen bzw. Erkrankungen möglichst auszuschließen zu

können. Außerdem wurden alle Probanden umfassend über Ziele, Ablauf und Nutzen

sowie Risiken der Studie aufgeklärt. Selbstverständlich wurden die Studien-

teilnehmer auch über den Schutz ihrer persönlichen Daten und Abbruchs-

23

möglichkeiten der Studie informiert. Alle Probanden haben ihr Einverständnis zur

Studienteilnahme schriftlich bestätigt. Es erfolgte die zufällige Einteilung von

jeweils 22 Probanden in Verum- und Placebogruppe mit Hilfe des Computer-

programmes „RANCODE 3.6 professional” der Firma IDV (Gauting, Deutschland).

Der zeitliche, organisatorische und vom einzelnen Teilnehmer zu beobachtende

Ablauf der Studie war für alle Teilnehmer identisch. Die Probanden wurden erst

einige Wochen nach Abschluss der Studie darüber informiert, zu welcher Gruppe sie

gehört hatten (Schaller et al. 2011).

2.1.2 Studienablauf und –protokoll

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über den nachfolgend beschriebenen zeit-

lichen Ablauf der Studie.

Tag

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Klinische Bewertung (TAP, RWT, RFFT)

x

x x

rTMS (Verum HF-rTMS oder sham-rTMS)

x

x

x x

x x x x x

Tabelle 1: Zeitlicher Studienablauf

Nachdem die in 2.1.1 beschriebenen Vorbereitungen der Studie abgeschlossen waren

und der Proband sein Einverständnis zur Studienteilnahme bestätigt hatte, erfolgte

die erste neuropsychologische Testung und im Anschluss daran die erste rTMS.

Die repetitive Transkranielle Magnetstimulation wurde mit dem MagPro Magnet-

stimulator der Firma Dantec (Skovlunde, Dänemark) und dem dazugehörigen Com-

puterprogramm MagTrig durchgeführt. Wir verwendeten zur Abgabe der Impulse

eine MCF-125 Rundspule der Firma Tonica Elektronik (Farum, Dänemark) bezie-

hungsweise eine äußerlich ähnliche Placebospule.

24

Vor der ersten Stimulation wurde bei allen Probanden, egal zu welcher Gruppe sie

gehörten, die individuelle motorische Schwelle durch Stimulation des linken

motorischen Kortex und Beobachten der resultierenden Muskelzuckung des rechten

Musculus abductor pollicis brevis bestimmt. Dabei trugen die Probanden eine Lycra-

Badekappe, auf welcher der Stimulationspunkt der optimalen Reaktion im rechten

Daumen markiert wurde. Zusätzlich wurden von diesem Punkt 5 cm rostral ein

weiterer Punkt, der als dorsolateraler präfrontaler Kortex definiert wurde (Rumi et al.

2005) sowie weitere Markierungen, wie z. B. die Ohren oder die Stirnmitte zur

genauen reproduzierbaren Platzierung dieser Badekappe auf dem Kopf des

Probanden an den folgenden Tagen, eingezeichnet.

Bei der rTMS-Applikation waren stets sowohl ein verblindeter als auch ein nicht-

verblindeter Versuchsleiter anwesend. Der nicht-verblindete Versuchsleiter war

approbierter Arzt, dessen Aufgabe die gesamte Bedienung des rTMS-Gerätes

inklusive der Handhabung der verschiedenen Spulen war. Dies fand hinter einem

Vorhang als Sichtschutz statt. Vor diesem Vorhang übernahm der bisher nicht mit

der rTMS-Behandlung vertraute verblindete Versuchsleiter die vollständige

Kommunikation mit den Probanden. Hierdurch konnten wir subjektive Beein-

flussungen der Probanden und Rückschlüsse zu welcher Gruppe sie wohl gehören

würden zuverlässig ausschließen.

Nach Bestimmung der motorischen Schwelle und Markierung der Badekappe

wechselte der nicht-verblindete Arzt die Spule und behielt so – je nachdem, ob der

Proband der Verum- oder der Placebogruppe zugelost worden war – die Stimula-

tionsspule bei oder ersetzte sie durch die Placebospule. Diese war für die

verblindeten Versuchsleiter und die verblindeten Probanden optisch nicht von der

Verumspule zu unterscheiden und imitiert auch deren akustische Artefakte. Das

induzierte Magnetfeld wird jedoch so stark reduziert, dass die Stimulation das

kortikale Gewebe nicht erreicht und die Behandlung somit als Placebostimulation

gewertet werden kann (Eschweiler et al. 2003).

Die Probanden der Verumgruppe wurden initial entweder mit 100 % der motorischen

Schwelle oder mit der maximal tolerablen Dosis mit der tangential über dem linken

dorsolateralen präfrontalen Kortex befestigten Spule stimuliert. An einem Tag

erfolgte jeweils eine Stimulation bestehend aus 15 Stimulationsserien mit jeweils

50 Einzelimpulsen bei einer Frequenz von 25 Hz und 8 Sekunden Pause zwischen

25

den Stimulationsserien. So wurden pro Sitzung insgesamt 750 Impulse abgegeben.

Die Probanden wurden an 9 aufeinander folgenden Tagen stimuliert, sodass

insgesamt 6750 Impulse appliziert wurden (vgl. Tabelle 1). Die Stimulations-

intensität wurde mit Zustimmung der Probanden bei guter Verträglichkeit der rTMS-

Behandlung von Sitzung zu Sitzung möglichst gesteigert und betrug so am Tag 5

durchschnittlich 124,3 % (SD = 20) und am Tag 9 letztendlich 136,9 % (SD = 28)

der motorischen Schwelle (Schaller et al. 2011).

Der Ablauf bei der Placebo-Behandlung war exakt identisch, auch hier wurde mit

Einverständnis der Probanden die Intensität der Stimulationen vermeintlich erhöht.

Die anwesenden Mitarbeiter waren in Erste-Hilfe-Maßnahmen geschult und auf

einen möglichen medizinischen Notfall, z. B. in Form eines Krampfanfalls eines

Probanden vorbereitet. Ein approbierter Arzt war bei der Applikation der rTMS-

Behandlung unabhängig von der eingesetzten Spule immer anwesend.

Die Testung der kognitiven Funktionen fanden am Tag 1, vor der ersten rTMS-

Applikation, am Tag 5 direkt im Anschluss an die rTMS-Behandlung (innerhalb von

5 bis maximal 30 Minuten) sowie am Tag 10, einen Tag nach der letzten Stimulation

statt (vgl. Tabelle 1). Ziel des gewählten Designs war die Unterscheidung zwischen

Effekten die kurzfristig, direkt nach der Stimulation, auftreten und längerfristigen

Effekten. Die neuropsychologische Testung fand entweder am späten Vormittag

zwischen 10 und 12 Uhr oder nachmittags zwischen 16 und 18 Uhr statt. Dadurch

wurde das Mittagstief zwischen 12 und 15 Uhr, das bei vielen Menschen mit Müdig-

keit und sinkender Konzentration einhergeht, umgangen. Die beiden von uns gewähl-

ten Termine gelten als gute Zeitfenster für eine hohe physiologische Leistungs-

bereitschaft des Körpers und des Gehirns (Hildebrandt et al. 1998). Jeder einzelne

Proband wurde selbstverständlich immer zum gleichen Zeitpunkt getestet.

Die Studie wurde in Einklang mit der Deklaration von Helsinki, in welcher die

ethischen Grundsätze für die medizinische Forschung am Menschen nieder-

geschrieben sind, sowie mit den international anerkannten ICH-GCP-Richtlinien

(Guideline for Good clinical practice der International Conference of Harmonization)

zur Durchführung klinischer Studien entworfen und realisiert [Internet2; Internet3].

Überprüft und befürwortet wurde das Forschungsprojekt durch die Ethik-

Kommission der medizinischen Fakultät der Universität Erlangen-Nürnberg.

26

2.2 Neuropsychologische Testverfahren

Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen sind bei vielen psychiatrischen und

neurologischen Erkrankungen vorhanden. Solche Leistungsdefizite können mit Hilfe

etablierter Testbatterien entdeckt und eingeschätzt werden. Diese Tests können

natürlich auch bei Gesunden angewendet werden. In diesem Kapitel sollen die in der

hier vorliegenden Studie verwendeten neuropsychologischen Testverfahren und ihre

Eigenheiten erläutert werden.

2.2.1 Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP)

Die Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP) ist ein auch international

etabliertes Computerprogramm zur Beurteilung von Aufmerksamkeitsstörungen

sowohl für den klinischen Gebrauch als auch für die neuropsychologische Forschung

(Zimmermann & Finn 2003). Der Proband sitzt zusammen mit dem Untersucher mit

ca. 60 cm Abstand vor dem Bildschirm und bekommt Reize unterschiedlicher

Modalitäten präsentiert, z. B. geometrische Figuren und/oder Töne. Durch Tasten-

druck mit dem vor Beginn des Tests schon über der Taste positionierten Zeigefinger

der dominanten Hand kann eine Reaktion des Probanden festgestellt werden.

Auf dem Bildschirm erscheinen zu Beginn jedes Teils des Testverfahrens genaue

Instruktionen zum Ablauf des Tests. Um die korrekte Durchführung des Tests sicher

zu stellen ist für das Verständnis der Aufgabenstellung eine zusätzliche mündliche

Erklärung durch den Untersucher vorgesehen. Dass der Proband die Aufgaben-

stellung tatsächlich verstanden hat, wird anschließend in einem Probedurchgang

gesichert. Direkt danach erfolgt die eigentliche Testung. Die Testergebnisse werden

vom Computer hinsichtlich richtiger Reaktionen, durchschnittlicher Reaktionszeit,

ausgelassener Reaktionen (= keine Reaktion innerhalb von zwei Sekunden),

Antizipationen (= Taste betätigt ohne einen vorangegangenen Reiz bzw. innerhalb

von weniger als 100 ms), Gesamtanzahl der Fehler (= verpasste kritische Reize und

falsche Reaktionen) sowie Ausreißern (= Reaktionen, deren Reaktionszeit extrem

vom Durchschnitt abweichen) ausgewertet. Insgesamt stehen zwölf Testverfahren

mit jeweils unterschiedlichen Testversionen, Schwierigkeitsstufen und Testdauern

zur Verfügung. Durch diese Auswahlmöglichkeit wird sowohl eine differenzierte

27

Testung von umschriebenen kognitiven Teilfunktionen z. B. bei bekannten spezifi-

schen Ausfällen, als auch durch Tests höherer Schwierigkeitsgrade ein allgemeines

Screening auf kognitive Ausfälle ermöglicht (Zimmermann & Fimm 2002, S.1-2).

Für die vorliegende Studie mit gesunden Probanden wurden die nachfolgend

beschriebenen fünf Testverfahren mit verschiedenen Aufgabenstellungen ausge-

wählt. Diese wurden als Teil der neuropsychologischen Testbatterie am Tag 1, 5 und

10 durchgeführt (vgl. Tabelle 1).

• Alertness:

Beim Untertest „Alertness“ werden Reaktionen mit und ohne Warnreiz

erfasst und getrennt ausgewertet.

Im ersten Durchgang wird ein einfaches Kreuz an immer der gleichen Stelle

des Bildschirms mit unterschiedlichen Zeitabständen präsentiert (siehe

Abbildung 2). Gemessen wird die durchschnittliche Reaktionszeit bei

20 Reizdarbietungen. Diese ist als Indikator der tonischen Alertness zu

werten (Zimmermann & Fimm 2002, S.12). In einem zweiten Durchgang

wird vor dem visuellen Reiz ein akustisches Warnsignal abgegeben. Der

Zeitabstand zum kritischen Reiz ist jeweils unterschiedlich, insgesamt werden

abermals 20 Kreuze präsentiert.

Abbildung 2: Kritischer Reiz des Tests „Alertness“ [Internet 5]

Beide Testdurchgänge werden unabhängig voneinander ausgewertet. Auf-

grund des gesteigerten Aufmerksamkeitsniveaus durch den Warnton wird

beim Gesunden im zweiten Durchgang eine Verkürzung der Reaktionszeit

erwartet. Die phasische Alertness kann als Differenz der durchschnittlichen

Reaktionszeiten der Durchgänge ohne bzw. mit Warnton bestimmt werden

(Zimmermann & Fimm 2002, S.12).

28

• Go/Nogo-Test:

Bei diesem Test werden fünf Quadrate, die sich durch verschiedene Muster

unterscheiden, präsentiert (siehe Abbildung 3). Von diesen enthaltenen

Mustern sind zwei als kritische Reize definiert, auf welche entsprechend mit

Tastendruckreagiert werden soll (siehe Abbildung 4). Hierdurch kann die

Fähigkeit zur Inhibition, also Unterdrückung der automatisierten Reaktion bei

irrelevanten Reizen getestet sowie die Reaktionszeit unter Reizselektions-

bedingungen bestimmt werden (Zimmermann & Fimm 2002, S. 27). Den

Probanden wurden bei der Testung im Rahmen der vorliegenden Studie

insgesamt 50 Reize gezeigt, 20 hiervon kritisch. Das heißt konkret, jeder

Proband sollte bei diesem Versuchsaufbau 30-mal nicht reagieren und 20-mal

so schnell wie möglich die Taste betätigen.

Abbildung 3: Präsentierte Muster des Go/Nogo-Tests [Internet 5]

Abbildung 4: Kritische Reize des Go/Nogo-Tests [Internet 5]

• Geteilte Aufmerksamkeit:

Beim Untertest „Geteilte Aufmerksamkeit“ werden Reaktionen auf optische

und akustische Reize erfasst und getrennt ausgewertet.

Bei dieser Aufgabe werden zwei unterschiedlich modale Reize gleichzeitig

dargeboten. Zum einen ist auf dem Bildschirm ein Feld zu sehen, auf

welchem kleine Kreuze eingeblendet werden (siehe Abbildung 5). Der

29

optische kritische Reiz ist gegeben, wenn vier dieser Kreuze ein Quadrat

ergeben (siehe Abbildung 6). Daraufhin muss vom Probanden mit Tasten-

druck reagiert werden. Gleichzeitig erklingen abwechselnd ein hoher und ein

tiefer Ton. Ertönt abweichend vom alternierenden Muster zweimal der

gleiche Ton, so stellt dies den kritischen akustischen Reiz dar, der ebenfalls

mit Tastendruck beantwortet werden soll. Insgesamt wurden in dieser Studie

100 visuelle (davon 17 kritisch) und 200 auditive Reize (davon 16 kritisch)

präsentiert. Die Reaktionen auf Quadrate und Tonwiederholungen wurden ge-

trennt erfasst und ausgewertet.

Abbildung 5: Nicht-kritischer Reiz des Tests „Geteilte Aufmerksamkeit“ [Internet 5]

Abbildung 6: Visueller kritischer Reiz des Tests „Geteilte Aufmerksamkeit“ [Internet 5]

30

• Reaktionswechsel:

Auf dem Bildschirm werden auf der linken und rechten Seite zwei Reize

gleichzeitig gezeigt, in der bei dieser Studie verwendeten verbalen Version

jeweils ein Buchstabe und eine Zahl. Der kritische Reiz ist dabei immer

abwechselnd der Buchstabe bzw. die Zahl. Für diesen Test hat der Proband

nun zwei Tasten vor sich. Er muss entscheiden, auf welcher Seite der

kritische Reiz erscheint und diese dann durch Tastendruck mit dem Zeige-

finger der entsprechenden Hand anzeigen.

Abbildung 7: Bildschirmansicht 1 des Tests „Reaktionswechsel“ [Internet 5]

Der Proband soll auf der ersten Bildschirmansicht den Buchstaben erkennen

und dies durch entsprechenden Tastendruck signalisieren. In diesem kon-

kreten Beispiel wäre die richtige Reaktion also die rechte Taste zu drücken,

da das „E“ auf dieser Seite steht.

Abbildung 8: Bildschirmansicht 2 des Tests „Reaktionswechsel“ [Internet 5]

In der darauf folgenden Bildschirmansicht soll nun die Zahl gefunden

werden. Erneut wäre also das Drücken auf die rechte Taste korrekt, da auf

dieser Seite die „2“ steht.

31

Auf diese Weise sollten die Probanden immer abwechselnd Buchstabe und

Zahl erkennen und insgesamt auf 100 Reize reagieren.

Die Schwierigkeit dieser Aufgabe besteht in der Alternation zwischen zwei

Zielreizen und damit dem Wechsel des Aufmerksamkeitsfokus, wofür eine

hohe kognitive Flexibilität erforderlich ist (Zimmermann & Fimm 2002,

S. 33).

• Arbeitsgedächtnis:

Bei diesem Test werden am Bildschirm in kurzem zeitlichem Abstand Ziffern

gezeigt. Wenn die gezeigte Ziffer der vorletzten gezeigten Ziffer entspricht,

ist vom Probanden eine Reaktion durch Tastendruck gefordert. Die Auf-

gabenstellung ist am besten anhand eines Beispiels zu verdeutlichen und wird

auch von gesunden Personen als schwierig eingeschätzt (Zimmermann &

Fimm 2002, S. 15). Es wurden im Rahmen der Studie jeweils 100 Reize dar-

geboten, 15 hiervon kritisch.

Abbildung 9: Zahlenbeispiel des Tests „Arbeitsgedächtnis“ [Internet 4]

Diese Abbildung ist keine Bildschirmansicht während des Tests, sondern

zeigt eine mögliche Abfolge von 7 präsentierten Zahlen. Im Test selbst

erscheint jeweils nur eine einzige Ziffer auf dem Bildschirm. In diesem

Beispiel wäre die korrekte Reaktion beim 6. erscheinenden Reiz die Taste zu

drücken, da die hierbei gezeigte „8“ der vorletzten Zahl (also der „8“ an

Position 4) entspricht.

Dieser Test erfordert vom Probanden eine ständige Kontrolle des Infor-

mationsflusses durch den Kurzzeitspeicher, da ein gegebener Reiz mit einem

vorherigen Reiz verglichen werden muss.

32

2.2.2 Regensburger Wortflüssigkeits-Test (RWT)

Die „verbal fluency“ oder „word fluency“ hat sich zur Beurteilung von divergentem

Denken, welches im Gegensatz zu dem auf eine spezifische Lösung ausgerichteten

konvergenten Denken die Produktion von möglichst vielen verschiedenen Lösungs-

möglichkeiten fordert, in der neuropsychologischen Diagnostik etabliert (Cramon et

al. 1993; Aschenbrenner et al. 2000, S. 5-9). Die spontane Produktion von Wörtern

in limitierter Zeit stellt hohe Anforderungen an kognitive Prozesse wie z.B. den

Gedächtnisabruf, die Informationsverarbeitung und andere exekutive Funktionen.

Der hierzu für den deutschsprachigen Raum entwickelte und normierte Test ist der

Regensburger Wortflüssigkeits-Test (RWT) (Aschenbrenner et al. 2000, S. 9-12).

In diesem sind Untertests sowohl zur formallexikalischen (oder phonematischen)

Wortflüssigkeit, bei der möglichst viele Wörter mit einem bestimmten Anfangsbuch-

staben genannt werden müssen, als auch zur semantischen Wortflüssigkeit, die die

Wortproduktion aus einer bestimmten Kategorie fordert, enthalten. Da die Anzahl

der genannten Wörter stark von Faktoren wie z.B. der Größe und der Vertrautheit des

Suchraumes oder der Möglichkeit zur Entwicklung von Suchstrategien abhängig ist,

wurden alle Untertests, also sowohl Anfangsbuchstaben als auch Wortkategorien mit

insgesamt 884 gesunden Erwachsenen untersucht und normiert, sodass es möglich

ist, Testergebnisse miteinander zu vergleichen (Aschenbrenner et al. 2000, S. 9-23).

Auch diese Tests wurden in unserer Studie am Tag 1 vor der rTMS-Behandlung, am

Tag 5 direkt danach und am Tag 10, einen Tag nach der letzten Applikation durchge-

führt (vgl. Tabelle 1). Den Probanden wurde zu jedem Testzeitpunkt die Aufgaben-

stellung erklärt und sie wurden jeweils anhand von Beispielen instruiert, weder Wör-

ter komplett zu wiederholen noch Wortstämme mehrfach zu verwenden, sowie keine

Eigennamen aufzuzählen.

• 1. Testzeitpunkt (Tag 1)

Zum ersten Testzeitpunkt lautete die Aufgabenstellung für die Probanden in-

nerhalb von zwei Minuten möglichst viele Wörter mit dem Anfangsbuchsta-

ben „P“ zu nennen (phonematischer Wortflüssigkeitstest). Anschließend soll-

ten sie beim semantischen Wortflüssigkeitstest in zwei Minuten möglichst

viele Wörter aus der Kategorie „Tiere“ aufzählen, ohne dass ein Anfangs-

buchstabe vorgegeben war.

33

• 2. Testzeitpunkt (Tag 5)

Zum zweiten Testzeitpunkt wurden die Probanden aufgefordert beim phone-

matischen Wortflüssigkeitstest innerhalb von zwei Minuten so viele Wörter

wie möglich mit dem Anfangsbuchstaben „M“, beim semantischen Wort-

flüssigkeitstest so viele „Lebensmittel“ wie möglich zu nennen.

• 3. Testzeitpunkt (Tag 10)

Schließlich sollten die Teilnehmer am dritten Testzeitpunkt (Tag 10) Wörter

mit dem Anfangsbuchstaben „K“ und „Berufe“ aufzählen.

Die Auswahl der Anfangsbuchstaben bei den phonematischen Wortflüssigkeitstests

und der Kategorien bei den semantischen Wortflüssigkeitstests erfolgte so, weil die

jeweiligen Kategorien vom Schwierigkeitsgrad her vergleichbar sind (Aschenbrenner

et al. 2000, S.26). Eine Testung mit immer dem gleichen Anfangsbuchstaben bzw.

derselben Kategorie wurde vermieden, um den Lerneffekt bei Wiederholung der

Tests (Tag 5 und Tag 10) möglichst gering zu halten.

Ausgewertet wurden im Rahmen dieser Studie für jeden Wortflüssigkeitstest die

Anzahl korrekt genannter Wörter als bester Parameter für das offene Problemlöse-

verhalten, welches das divergente Denken fordert, sowie die Anzahl der Fehler in

Form von Wort-, Wortstamm-Wiederholungen und Regelbrüchen (wie z.B. Eigen-

namen oder Kategorienfehler) zur Erfassung der Output-Regulierung (Aschen-

brenner et al. 2000, S.9-12). Bei der Vermeidung von Fehlern sind die exekutiven

Funktionen besonders gefordert. Eine nahe liegende Assoziation eines Wortes darf

beispielsweise nicht genannt werden, wenn sie nicht mit dem gefragten Anfangs-

buchstaben beginnt. Hierfür ist ein intakter Inhibitionsprozess Voraussetzung.

Da auch Wortwiederholungen als Fehler gewertet werden, müssen entsprechend im

Arbeitsgedächtnis die bereits aufgezählten Begriffe kurzzeitig gespeichert sein

(Müller in Kircher & Gauggel 2008, S. 291).

2.2.3 Ruff Figural Fluency Test (RFFT)

Der Ruff Figural Fluency Test (RFFT) testet

kognitive Flexibilität

keitstests auf nonverbaler Ebene (

Aufgebaut ist er aus fünf

einem Quadrat bestehendes Stimulationsmuster

Nr. 1 sind die fünf Punkt

nächsten beiden Tests

durch Distraktoren zur Ablenkung des Fokus der Testperson von den fünf relevanten

Punkten ergänzt: in Nr.

Rauten und in Nr.

verlaufende Punktverb

Punkte ohne Distraktor

Abbildung 10: Stimulusmuster des RFFT

Jedes dieser Stimulationsm

5 Spalten und 7 Zeilen, also insgesamt 35

Blatt vorher ist das

Erklärung der Aufgabenstellung, zur Üb

gegebenenfalls Korrektur durch den Testlei

der fünf Punkte innerhalb eines Quadrates durch gerade Linien miteinander zu

verbinden und hierbei in jeweils 60 Sekunden möglichst v

ohne Wiederholungen zu erzeugen.

Muster zu erzielen. Die Resultate der Untertests werden aufsummiert, sodass

34

Ruff Figural Fluency Test (RFFT)

Der Ruff Figural Fluency Test (RFFT) testet fluides und divergentes Denken

und Exekutivfunktionen analog des Regensburger Wortflüssi

eitstests auf nonverbaler Ebene (Ruff, Feldmann & Melchers 2004

Aufgebaut ist er aus fünf Untertests. Jeder Untertest besitzt ein aus

stehendes Stimulationsmuster (siehe Abbildung 10

Nr. 1 sind die fünf Punkte in Form eines regelmäßigen Pentagons

nächsten beiden Tests ebenso, in diesen allerdings werden die Stimulationsmu

zur Ablenkung des Fokus der Testperson von den fünf relevanten

in Nr. 2 durch neun punktsymmetrisch im Qua

Rauten und in Nr. 3 durch asymmetrische über die Quadratgrenzen hinweg

Punktverbindungslinien. In den Tests Nr. 4 und Nr.

Punkte ohne Distraktoren unregelmäßig angeordnet.

Stimulusmuster des RFFT (Ruff, Feldmann & Melchers 2004, S.8)

Jedes dieser Stimulationsmuster ist auf einem DIN-A 4 Blatt in einer Matrix aus

Spalten und 7 Zeilen, also insgesamt 35-mal identisch abgebildet

entsprechende Muster bereits auf 3 Quadraten gezeigt, zur

Erklärung der Aufgabenstellung, zur Übung für die zu testende Person und

Korrektur durch den Testleiter. Ziel des Tests ist es, mindestens zwei

der fünf Punkte innerhalb eines Quadrates durch gerade Linien miteinander zu

verbinden und hierbei in jeweils 60 Sekunden möglichst viele verschiedene Muster

ohne Wiederholungen zu erzeugen. Pro Untertest sind höchstens 35 unterschiedliche

Muster zu erzielen. Die Resultate der Untertests werden aufsummiert, sodass

fluides und divergentes Denken,

analog des Regensburger Wortflüssig-

Melchers 2004, S. 5).

ein aus fünf Punkten in

(siehe Abbildung 10). Im Untertest

s angeordnet. In den

ebenso, in diesen allerdings werden die Stimulationsmuster

zur Ablenkung des Fokus der Testperson von den fünf relevanten

neun punktsymmetrisch im Quadrat angeordnete

über die Quadratgrenzen hinweg

4 und Nr. 5 sind die fünf

(Ruff, Feldmann & Melchers 2004, S.8)

A 4 Blatt in einer Matrix aus

det. Jeweils auf dem

Muster bereits auf 3 Quadraten gezeigt, zur

stende Person und

Tests ist es, mindestens zwei

der fünf Punkte innerhalb eines Quadrates durch gerade Linien miteinander zu

iele verschiedene Muster

Pro Untertest sind höchstens 35 unterschiedliche

Muster zu erzielen. Die Resultate der Untertests werden aufsummiert, sodass

35

insgesamt im RFFT theoretisch (z.B. ohne Zeitbegrenzung) ein Maximalwert von

175 erreicht werden kann (Ruff, Feldmann & Melchers 2004, S. 8-13).

Die Probanden bearbeiteten auch den RFFT wie oben beschrieben an den Tagen 1, 5

und 10 der Studie (vgl. Tabelle 1). Zur Auswertung wurden die Gesamtanzahl kor-

rekter Unikate sowie die Fehleranzahl im Sinne von Perseverationen herangezogen.

2.3 Testverfahren zur demographischen Charakterisierung

Um zu erkennen, ob die Probandenkollektive und möglicherweise dadurch die

Ergebnisse sich durch Einflussfaktoren wie z.B. Alkoholkonsum, Nikotinkonsum

oder die Händigkeit unterscheiden, haben wir weitere demografische Faktoren

anhand von Tests erhoben.

• Fagerström Test for Nicotine Dependence = FTND

Als Test zur Charakterisierung des Probandenkollektivs wurde der

Fagerström-Test zur Nikotinabhängigkeit (Fagerström Test for Nicotine

Dependence = FTND) durchgeführt. Dieser beinhaltet sechs Fragen zu

Rauchverhalten und Craving und wird als Maß zur Quantifizierung von

Nikotinabhängigkeit verwendet, wobei 0 - 2 Punkte als sehr niedriger und

8 - 10 Punkte als sehr hoher Wert zur Nikotinabhängigkeit gelten (Bleich et

al. 2002; Fagerström & Schneider 1989).

• Alcohol Use Disorders Identification Test = AUDIT

Das Trinkverhalten der Studienteilnehmer wurde mit Hilfe des AUDITs

(Alcohol Use Disorders Identification Test) evaluiert, der aus zehn Fragen zu

Trinkgewohnheiten und eventuellen Kontrollverlusten besteht. Ein Punktwert

von 8 Punkten oder mehr gibt Hinweis auf einen schädlichen Gebrauch von

Alkohol, bereits ab 5 Punkten kann das Risiko hierfür erhöht sein (Babor et

al. 1992).

• Shimizu-Test

Zum Nachweis der Händigkeit der Probanden wurde der Shimizu-Test

verwendet, bei weniger als - 12 Punkten wurde Rechtshändigkeit ange-

nommen (Shimizu & Endo 1983).

36

2.4 Visuelle Analogskala (VAS) zur Sicherstellung der Verblindung

der Studie

Zur Überprüfung des Erfolgs der Verblindung der Studie wurden die Probanden am

Tag 5 sowohl vor als auch nach der Stimulation sowie am Tag 10 mittels visueller

Analogskala (VAS) zu ihrer Einschätzung der Gruppenzugehörigkeit befragt.

Mit Hilfe der Visuellen Analogskala können subjektive Wahrnehmungen auf einer

Skala gemessen werden. Daher wird sie vor allem bei der Einschätzung von

Emotionen oder Schmerzen verwendet (Funke 2004). Die VAS besteht aus einer

horizontalen Linie von üblicherweise 10 cm Länge mit zwei gegensätzlichen

Begriffen an ihren beiden Enden. Der Befragte ist aufgefordert, durch einen vertika-

len Strich seine individuelle Empfindung zwischen den beiden Polen einzuzeichnen.

In unserer Studie konkret verwendeten wir eine Linie ohne eingezeichnete Maß-

einheit mit den beiden Endpunkten „Placebo-Gruppe“ bei 0 cm und „Verum-

Gruppe“ bei 10 cm. Die Probanden sollten ihre Einschätzung einzeichnen, was sie

glauben, zu welcher Gruppe der Studie sie vermutlich gehören würden. Hieraus

resultierte dann ein Zahlenwert zwischen 0 und 10 mit einer Nachkomma-Stelle, der

statistisch ausgewertet werden konnte.

Durch Anwendung der VAS konnten wir die Einschätzung der Probanden deutlich

differenzierter erfassen, als dies durch beispielsweise einfaches Ankreuzen von

„Verumgruppe“ oder „Placebogruppe“ möglich gewesen wäre.

2.5 Statistische Methoden

A) Vergleich zwischen Verum- und Placebogruppe

In einem ersten Schritt wurden mutmaßliche Unterschiede zwischen Verum- und

Placebogruppe mit Hilfe von Generalisierten Linearen Modellen (GLM) ausgewertet.

Dabei fokussierten wir die Datenanalyse zunächst auf folgende 10 Parameter: die

durchschnittlichen Reaktionszeiten der TAP in den Untertests Alertness (mit und

ohne Warnreiz), geteilte Aufmerksamkeit (Quadrate und Töne), Go/Nogo, Arbeits-

gedächtnis, Reaktionswechsel und außerdem die Anzahl korrekt genannter Wörter

37

beim RWT (phonematisch und semantisch) sowie die Anzahl der Unikate im RFFT.

Bei diesen n = 10 zu testenden Parametern wurde zur Korrektur für multiples Testen

das Signifikanzniveau auf 0,5 % (p < 0,005) festgelegt (Weiß 2010, S. 190).

Nachdem wir entgegen unserer Hypothesen in dieser primären Analyse keine

signifikanten Unterschiede zwischen Verum- und Placebogruppe finden konnten,

haben wir in einem zweiten Schritt die gesamten erhobenen Ergebnisse von TAP,

RWT und RFFT (d. h. alle Einzelparameter der Tests, z. B. Gesamtzahl der Fehler,

Auslasser, Antizipationen etc.) ungezielt mit Generalisierten Linearen Modellen zum

Vergleich beider Gruppen einer erweiterten statistischen Auswertung unterzogen.

B) Gruppenunterschiede im Zeitverlauf

Zur Erfassung von Gruppenunterschieden im Zeitverlauf wurden sog. Zweigruppen-

tests angewendet. Bei jedem Einzelparameter wurde zuerst mit Hilfe des

Kolmogorov-Smirnov-Tests überprüft, ob es sich um einen normalverteilten Wert

handelt. Im daran anschließenden Zweigruppentest wurden normalverteilte Einzel-

parameter mit dem t-Test ausgewertet, bei nicht normalverteilten Ergebnissen wurde

stattdessen der Mann-Whitney-U-Test eingesetzt.

Eventuelle Veränderungen zwischen Tag 1 und Tag 5 wurden als subakute

(Kurzzeit-) Effekte definiert, da am 5. Tag der Studie die neuropsychologische

Testung unmittelbar nach Anwendung der rTMS stattgefunden hatte. Am 10. Tag der

Studie wurden die Probanden nicht mehr mit rTMS behandelt, sodass Unterschiede

zwischen Tag 1 und Tag 10 als Langzeiteffekte nach neuntägiger Stimulation fest-

gelegt wurden.

Verwendete Software-Programme

Alle statische Daten wurden mit dem Programm SPSS für Windows, Version 19, der

Firma SPSS Inc. (Chicago, USA) ausgewertet.

38

3 Ergebnisse

3.1 Studienkollektiv – demographische Charakterisierung

In die Studie sollten insgesamt 44 Probanden eingeschlossen werden. Ein Teilnehmer

wollte bereits nach der ersten Befragung nicht weiter an der Studie teilnehmen und

entschied sich zum Abbruch der Studie. Als Ersatz für ihn wurde nachträglich noch

ein 45. Proband rekrutiert, damit jede Gruppe aus genau 22 Probanden bestand.

Durch ausführliche Anamnese, körperliche Untersuchung und Bestimmung der

wichtigsten Blutwerte ergab sich kein Hinweis auf eine körperliche oder psychische

Erkrankung eines Probanden, sodass wir von einem gesunden Probandenkollektiv

ausgehen konnten. Um dieses möglichst homogen zu gestalten, nahmen ausschließ-

lich männliche Probanden teil. Die Teilnehmer waren im Alter zwischen 19 und 33

Jahren. Das Durchschnittsalter lag bei 24 Jahren (Standard Deviation SD 2,7) und

war zwischen Verum- (Mittelwert MW 24,4 Jahre; SD 2,7) und Placebogruppe

(MW 24,1 Jahre; SD 2,9) nicht signifikant unterschiedlich (t-Tests: d.f. = 42,

T = 0,323, p = 0,748). Ebenso zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen

Verum- und Placebogruppe in den weiteren erhobenen demographischen Daten wie

Größe (MW 183 cm; SD 7,4; t-Test: d.f. = 42, T = 0,761, p = 0,451) und Gewicht

(MW 80 kg; SD 11,2; t-Test: d.f. = 42, T = 0,386, p = 0,702). Die Probandengruppe

bestand aus 13 Rauchern, 3 ehemaligen Rauchern und 29 Nichtrauchern.

Anhand des FTND ließ sich kein signifikanter Unterschied zwischen Verum- und

Placebogruppe in Bezug auf das Rauchverhalten feststellen (Mann-Whitney Test:

U = 19,500, Z = -0,415, p = 0,678). Der Median der Probanden lag bei 1 (25./75.-

Perzentile 0/4). Bezüglich des Alkoholkonsums lag der Mittelwert der Probanden im

AUDIT bei 6,0 Punkten (SD 3,7), auch hier bestand kein signifikanter Unterschied

zwischen den beiden Studiengruppen (t-Test: d.f. = 42, T = 1,058, p = 0,296). Von

den 44 Probanden waren 38 Rechtshänder, von diesen waren 21 in der Verum- und

17 in der Placebogruppe, folglich also 1 Linkshänder in der Verum- und 5 Links-

händer in der Placebogruppe. Zusammenfassend konnten zwischen den beiden Stu-

diengruppen bei den von uns erhobenen demographischen und klinischen Parametern

39

keine signifikanten Unterschiede im Probandenkollektiv festgestellt werden, sodass

man von vergleichbaren Gruppen ausgehen kann (Schaller et al. 2011).

3.2 Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP)

Von allen erhobenen Parametern der TAP finden sich die Mittelwerte und Standard-

abweichungen der Ergebnisse der Probanden, unterteilt nach Verum- und Placebo-

gruppe, in Tabelle 2 im Anhang. Des Weiteren zeigt Tabelle 4 im Anhang die

detaillierten und vollständigen Ergebnisse der im Folgenden beschriebenen statisti-

schen Auswertung der Parameter der TAP.

A) Vergleich zwischen Verum- und Placebogruppe

In einem ersten Schritt der Datenauswertung wurden die durchschnittlichen

Reaktionszeiten der Untertests der TAP auf Basis von Generalisierten Linearen

Modellen (GLM) analysiert. Die Ergebnisse der GLMs für den Zwischensubjekt-

faktor „Gruppe“ zum Vergleich der Ergebnisse der Verum- und Placebogruppe

waren im Einzelnen:

• Alertness ohne Warnton: F (1, 41) = 0,514; p = 0,478;

• Alertness mit Warnton: F (1, 41) = 0,336; p = 0,565;

• Go/Nogo: F (1, 41) = 0,258; p = 0,614;

• Geteilte Aufmerksamkeit (Quadrate): F (1, 41) = 0,033; p = 0,857;

• Geteilte Aufmerksamkeit (Töne): F (1, 41) = 1,845; p = 0,182;

• Reaktionswechsel: F (1, 41) = 0,048; p = 0,827;

• Arbeitsgedächtnis: F (1, 41) = 0,089; p = 0,767; (vgl. Tabelle 4 / Spalte 1 im

Anhang).

Bei einem auf 0,5 % festgelegten Signifikanz-Niveau (p < 0,005) zeigte sich in

diesen sieben Parametern der TAP kein signifikanter Unterschied zwischen der

Verum- und der Placebogruppe. Daraufhin wurde die Analyse der Daten mittels

GLM ausgeweitet und alle weiteren Testergebnisse der angewandten TAP-Untertests

wie korrekte Reaktionen, Fehlerzahl, Auslasser, Antizipationen oder Ausreißer ein-

bezogen. Doch auch bei dieser detaillierten Betrachtung aller Einzelparameter fanden

sich zwischen beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede (die statistischen

40

Werte können im Einzelnen der ersten Spalte der Tabelle 4 im Anhang entnommen

werden).

B) Gruppenunterschiede im Zeitverlauf

In einer zweiten Auswertung wurden die Ergebnisse der Probanden im Zeitverlauf

analysiert und nach eventuellen Gruppenunterschieden gesucht. Zur Bestimmung

von “subakuten” Effekten haben wir Differenzen zwischen den Ergebnissen von Tag

5 und Tag 1 berechnet, zur Bestimmung von Langzeiteffekten Differenzen zwischen

den Ergebnissen von Tag 10 und Tag 1. Ein Vergleich der Differenzen der durch-

schnittlichen Reaktionszeiten der TAP-Untertests durch t-Tests im „subakuten“ Ver-

lauf (Tag 5 – Tag 1) ergab folgende Werte:

• Alertness ohne Warnton: d.f. = 42; T = 0,434; p = 0,667;

• Alertness mit Warnton: d.f. = 42; T = 0,669; p = 0,507;

• Go/Nogo: d.f. = 42; T = -0,435; p = 0,666;

• Geteilte Aufmerksamkeit (Quadrate): d.f. = 42; T = 0,737; p = 0,465;

• Geteilte Aufmerksamkeit (Töne): d.f. = 42; T = 0,945; p = 0,350;

• Reaktionswechsel: d.f. = 42; T = 0,138; p = 0,891;

• Arbeitsgedächtnis: d.f. = 42; T = 1,301; p = 0,200; (vgl. Tabelle 4 / Spalte 2

im Anhang). •

Die Ergebnisse bei der Betrachtung der Differenzen der durchschnittlichen Reakti-

onszeiten im Langzeitverlaufs (Tag 10 – Tag 1) waren:

• Alertness ohne Warnton: d.f. = 42, T = -0,423; p = 0,674;

• Alertness mit Warnton: d.f. = 42, T = 0,742; p = 0,462;

• Go/Nogo: d.f. = 42; T = 0,470; p = 0,641;

• Geteilte Aufmerksamkeit (Quadrate): d.f. = 42; T = 0,515; p = 0,609;

• Geteilte Aufmerksamkeit (Töne): d.f. = 42; T = 0,468; p = 0,642;

• Reaktionswechsel: d.f. = 42; T = -0,229; p = 0,820;

• Arbeitsgedächtnis: d.f. = 42; T = -0,742; p = 0,462; (vgl. Tabelle 4 / Spalte 3

im Anhang).

Der Vergleich der durchschnittlichen Reaktionszeiten zwischen den beiden Gruppen

im Zeitverlauf erbrachte also weder bei den als subakut definierten Effekten

41

(Tag 5 – Tag 1) noch bei den Langzeiteffekten (Tag 10 – Tag 1) signifikante

Gruppenunterschiede.

Auch bei der detaillierten Betrachtung aller Einzelparameter mittels t-Tests bzw.

Mann-Whitney-U-Test fand sich zwischen beiden Gruppen kein signifikant unter-

schiedlicher Wert (die detaillierte Darstellung der statistischen Werte befindet sich in

der zweiten und dritten Spalte der Tabelle 4 im Anhang).

C) Zusammenfassung

Unsere Hypothese (1), dass nach Anwendung von seriellen rTMS-Stimulationen

über mehrere Tage die Reaktionszeit der Probanden in den fünf Untertests der TAP

im Vergleich zu den Ergebnissen der Probanden der Kontrollgruppe kürzer sein wür-

de, muss nach dem Ergebnis dieser Studie verworfen werden.

Auch die darauffolgende erweiterte statistische Analyse aller Ergebnisse der TAP-

Untertests zeigte keine signifikanten Gruppenunterschiede.

3.3 Regensburger Wortflüssigkeits-Test (RWT)

Die Mittelwerte und Standardabweichungen der korrekt genannten Wörter sowie der

Fehler sind in Tabelle 3 im Anhang, unterteilt in die Ergebnisse der Probanden der

Verum- und die der Placebogruppe, aufgeführt. Des Weiteren finden sich die

Ergebnisse der statistischen Analyse vollständig in Tabelle 5 im Anhang.

A) Vergleich zwischen Verum- und Placebo-Gruppe

Bei den Regensburger Wortflüssisgkeitstests (RWT) wurde primär die Anzahl der

korrekt genannten Wörter der Probanden der Verumgruppe mit der der Kontroll-

gruppe mittels Generalisierter Linearer Modelle (GLM) verglichen. Die Ergebnisse

der GLMs für den Zwischensubjektfaktor „Gruppe“ bei der Anzahl der korrekt

genannten Wörter in den phonematischen und semantischen Wortflüssigkeitstests

waren im Einzelnen:

• Phonematische Wortflüssigkeit: F (1, 41) = 0,047; p = 0,829;

• Semantische Wortflüssigkeit: F (1, 41) = 0,172; p = 0,681; (vgl. Tabel-

le 5 / Spalte 1 im Anhang).

42

Bei einem auf 0,5 % festgelegten Signifikanz-Niveau war der Unterschied zwischen

der Verum- und der Placebogruppe nicht signifikant.

Daraufhin wurde in einem explorativem Ansatz die Anzahl der Fehler in beiden

Formen des RWT ebenfalls mit Hilfe von GLMs auf Gruppenunterschiede unter-

sucht. Hier zeigten sich folgende Ergebnisse:

• Phonematische Wortflüssigkeit: F (1, 41) = 0,752; p = 0,391;

• Semantische Wortflüssigkeit: F (1, 41) = 0,310; p = 0,581; (vgl. Tabel-

le 5 / Spalte 1 im Anhang).

Auch bei der Fehleranzahl im RWT zeigte sich somit kein signifikanter Unterschied

zwischen der Verum- und der Placebogruppe.

•

B) Gruppenunterschiede im Zeitverlauf

In einer zweiten Auswertung wurden die Ergebnisse der einzelnen Probanden im

Zeitverlauf analysiert und nach eventuellen Gruppenunterschieden gesucht. Ein

Vergleich der Differenzen der spontan produzierter Wörter bei den phonematischen

und semantischen Wortflüssigkeitstests zwischen Verum- und Placebogruppe durch

t-Tests im „subakuten“ Verlauf (Tag 5 - Tag 1) ergab folgende Werte:

• Phonematische Wortflüssigkeit: d.f. = 42; T = -0,523; p = 0,603;

• Semantische Wortflüssigkeit: d.f. = 42; T = -0,220; p = 0,827;

(vgl. Tabelle 5 / Spalte 2 im Anhang).

Ein Vergleich der Differenzen der spontan produzierter Wörter durch t-Tests im

Langzeitverlauf (Tag 10 – Tag 1) zwischen Verum- und Placebogruppe ergab:

• Phonematische Wortflüssigkeit: d.f. = 42; T = 0,842; p = 0,404;

• Semantische Wortflüssigkeit: d.f. = 42; T = 0,335; p = 0,739;

(vgl. Tabelle 5 / Spalte 3 im Anhang).

Folglich erwies sich der Unterschied zwischen den beiden Gruppen bei der Anzahl

korrekt aufgezählter Wörter im Zeitverlauf als nicht signifikant.

Bei der sich daraufhin anschließenden Auswertung der Fehler im RWT im Verlauf

der Studie konnte für den phonematischen Teil ebenfalls der t-Test angewendet

werden. Die Fehler im semantischen Teil waren nicht normalverteilt und wurden

deshalb mit Hilfe des Mann-Whitney-U-Tests analysiert:

43

• Phonematische Wortflüssigkeit (Tag 5 – Tag 1):

d.f. = 42; T = -1,238; p = 0,223;

• Semantische Wortflüssigkeit (Tag 5 – Tag 1):

U = 210,5; Z = -0,812; p = 0,417;

• Phonematische Wortflüssigkeit (Tag 10 – Tag 1):

d.f. = 42; T = -0,271; p = 0,787;

• Semantische Wortflüssigkeit (Tag 10 – Tag 1):

U = 216; Z = -0,662; p = 0,508; (vgl. Tabelle 5 im Anhang).

Auch bei den Fehlern in den phonematischen und semantischen Wortflüssigkeitstests

zeigte sich im Vergleich der beiden Gruppen weder bei der Testung des „subakuten“

Effekts (Vergleich Tag 5 – Tag 1) noch in der „Langzeitwirkung“ (Vergleich

Tag 10 – Tag 1) ein signifikantes Ergebnis.

C) Zusammenfassung

Unsere Hypothese (2), dass die Probanden der Verumgruppe im Regensburger

Wortflüssigkeitstest sowohl in der phonematischen als auch in der semantischen

Variante mehr Wörter spontan nennen als diejenigen der Kontrollgruppe, kann nach

dem Ergebnis dieser Studie nicht bestätigt werden.

Auch die darauffolgende explorative statistische Analyse der Fehler in den beiden

Varianten des Regensburger Wortflüssigkeitstests zeigte keine signifikanten

Gruppenunterschiede.

3.4 Ruff Figural Fluency Test (RFFT)

Ebenso wie die Werte des RWT können die Mittelwerte und Standardabweichungen

des RFFT der Tabelle 3 im Anhang, die statistischen Berechnungen der Tabelle 5 im

Anhang im Einzelnen entnommen werden.

A) Vergleich zwischen Verum- und Placebo-Gruppe

Ähnlich zur Auswertung des RWTs wurde beim Ruff Figural Fluency Test (RFFT)

primär die Anzahl korrekt produzierter Unikate betrachtet. Diese wurde mittels GLM

zwischen der Verum- und der Kontrollgruppe verglichen. Die Ergebnisse der GLMs

44

für den Zwischensubjektfaktor „Gruppe“ bei der Anzahl der korrekt produzierten

Unikate waren:

• RFFT: F (1, 41) = 3,558; p = 0,066 (vgl. Tabelle 5 / Spalte 1 im Anhang).

Dieser Wert war bei einem Signifikanzniveau von 0,5 % (p < 0,005) nicht

signifikant, die beiden Gruppen unterschieden sich also nicht signifikant bezüglich

der Anzahl richtig gezeichneter Figuren im RFFT.

Die darauf folgende explorative Analyse der Wiederholungsfehler der Probanden

ergab:

• RFFT: F (1, 41) = 0,447; p = 0,507 (vgl. Tabelle 5 / Spalte 1 im Anhang).

Die Fehlerzahl der Probanden im RFFT war somit ebenfalls im Vergleich der beiden

Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

B) Gruppenunterschiede im Zeitverlauf

Auch der RFFT wurde anschließend noch hinsichtlich des Unterschieds der beiden

Gruppen im Zeitverlauf mit Hilfe von t-Tests analysiert. Primär wurde wiederum die

Anzahl richtiger Figuren betrachtet.

Für die „subakuten“ Effekte im Vergleich Tag 5 – Tag 1 zeigte sich für die korrekt

produzierten Unikate im Gruppenvergleich folgende Ergebnisse:

• RFFT: d.f. = 35,442; T = -0,630; p = 0,533 (vgl. Tabelle 5 / Spalte 2 im An-

hang).

Der Vergleich Tag 10 – Tag 1 ergab für die Langzeiteffekte:

• RFFT: d.f. = 42; T = 1,114; p = 0,272 (vgl. Tabelle 5 / Spalte 3 im Anhang).

Bei der Anzahl der spontan produzierten Unikate der Probanden im Verlauf der

Studie zeigte sich somit kein signifikanter Unterschied zwischen der Verum- und der

Kontrollgruppe.

Bei der Analyse der Perseverationen im RFFT mittels t-Tests errechnete sich eben-

falls kein signifikantes Ergebnis:

• RFFT (Tag 5 – Tag 1): d.f. = 42; T = -0,158; p = 0,875;

45

• RFFT (Tag 10 – Tag 1): d.f. = 42; T = 0,103; p = 0,918; (vgl. Tabelle 5 im

Anhang).

C) Zusammenfassung

Unsere Hypothese (3), dass diejenigen Probanden, die seriell mit rTMS stimuliert

worden sind, mehr korrekte Unikate im RFFT produzieren würden als die Probanden

der Kontrollgruppe, muss nach dem Ergebnis dieser Studie verworfen werden.

Auch die darauffolgende, nicht hypothesengeleitete Analyse der Wiederholungs-

fehler im RFFT zeigte keine signifikanten Gruppenunterschiede.

3.5 Sicherheit und Verblindung der Studie

Keiner der in die Studie eingeschlossenen 44 Probanden musste die Teilnahme an

der Studie aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig beenden. An den Tagen 2 - 10

der Studie wurden alle Probanden jeweils vor der nächsten Stimulation bzw. an

Tag 10 vor der abschließenden neuropsychologischen Testung nach dem Auftreten

von Nebenwirkungen befragt. Es kam während der gesamten Studie zu keinen

schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Komplikationen. Lediglich nach 7 % der

Behandlungen traten leichte Kopfschmerzen auf und zwar gleichermaßen in der

Placebo- wie in der Verumgruppe. So lässt sich festhalten, dass die Probanden, die

tatsächlich mit rTMS stimuliert worden sind in der vorliegenden Studie unter keinen

erhöhten Nebenwirkungen im Vergleich zu den Probanden der Placebogruppe

gelitten haben (Schaller et al. 2011).

Der Erfolg der Verblindung der Studie wurde mit Hilfe einer Visuellen Analogskala

(VAS, vgl. Kap. 2.4) gemessen. Bei der statistischen Auswertung der gemittelten

Werte konnte im Vergleich zwischen beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied

festgestellt werden (Kruskal-Wallis-Test: p = 0,246, d.f. = 5, x2 = 6,671, Rang-

summen: (i) Verumgruppe Tag 5A (vor Stimulation) 77, (ii) Placebogruppe Tag 5A

(vor Stimulation) 56, (iii) Verumgruppe Tag 5B (nach Stimulation) 78, (iv) Place-

bogruppe Tag 5B (nach Stimulation) 60, (v) Verumgruppe Tag 10 69, (vi) Placebo-

gruppe Tag 10 60; Mann-Whitney-U-Test: Tag 5A (vor Stimulation) U = 163,0,

46

Z = -1,872, p = 0,061; Tag 5B (nach Stimulation) U = 179,5, Z = -1,488, p = 0,137;

Tag 10 U = 207,5, Z = -0,814, p = 0,416).

Hierdurch wurde bestätigt, dass es den Probanden nicht möglich gewesen war, abzu-

schätzen, welcher Gruppe sie angehörten (Schaller et al. 2011).

47

4 Diskussion

Bisherige Studien über den Zusammenhang zwischen der Anwendung von rTMS

und kognitiven Effekten bei gesunden Probanden lieferten widersprüchliche

Ergebnisse. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte im Studiendesign liegen, weil

Faktoren wie die Stimulationsparameter der rTMS, die Methode zur Lokalisation des

dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC), die neuropsychologischen Test-

verfahren oder die Studienpopulation (z.B. bzgl. Geschlecht, Alter, psychosozialen

Einflussfaktoren) unterschiedlich gewählt worden sind (Schaller et al. 2013).

In der hier vorliegenden Arbeit wurde zum ersten Mal an gesunden Probanden der

Einfluss einer Serie hochfrequenter rTMS-Behandlungen über mehrere Tage hinweg

auf kognitive Parameter analysiert (Schaller et al. 2013). Es wurde gezielt eine sehr

homogene Gruppe junger, männlicher Probanden ausgesucht, um mögliche Einfluss-

faktoren auf das Ergebnis wie Geschlecht oder Alter ausschließen zu können.

Insgesamt wurden 44 Probanden eingeschlossen, eine vergleichbar hohe Anzahl wie

in früheren Studien, welche signifikante Effekte zeigen konnten (Vanderhasselt et al.

2006, Wagner et al. 2006). Eine weitere Stärke dieser Studie war die Durchführung

im placebokontrollierten, randomisierten Studiendesign. Die ausgewählten neuro-

psychologischen Testverfahren konnten ein breites Spektrum kognitiver Funktionen

wie z. B. Aufmerksamkeit, Exekutivfunktionen oder Arbeitsgedächtnis abbilden. Als

Stimulationsort wurde der linke DLPFC als Punkt 5 cm rostral des optimalen Stimu-

lationsortes für den rechten M. abductor pollicis brevis festgelegt (Rumi et al. 2005),

eine gängige Methode, die auch bereits in früheren Studien zum Einfluss von TMS

auf kognitive Funktionen bei Gesunden angewandt worden ist (Huang et al. 2004,

Wagner et al. 2006).

Entgegen unserer Hypothesen fanden wir keinen signifikanten Unterschied zwischen

den Testergebnissen der mit hochfrequenter rTMS behandelten Probanden und denen

der Kontrollgruppe. Im Vergleich zur Placebogruppe waren bei den Probanden der

Verumgruppe weder die mittleren Reaktionszeiten in den Untertests Alertness,

Go/Nogo, Geteilte Aufmerksamkeit, Reaktionswechsel und Arbeitsgedächtnis der

TAP signifikant kürzer noch weitere Testergebnisse signifikant verbessert. Auch im

RWT bzw. im RFFT waren die Anzahl korrekt produzierter Wörter bzw. Figuren der

48

Probanden der Verumgruppe nicht signifikant höher und ebenso war die Fehlerzahl

nicht signifikant geringer im Vergleich zur Kontrollgruppe (Schaller et al. 2013).

Die naheliegende Schlussfolgerung aus diesem Ergebnis wäre, dass zwischen der

Applikation einer Serie hochfrequenter rTMS über dem linken DLPFC und

kognitiven Fähigkeiten kein Zusammenhang besteht. Doch so einfach kann dieses

Fazit nicht gezogen werden, da in dieser Studie einige Limitationen vorliegen.

Die applizierte Impulszahl war mit 750 pro Sitzung relativ gering im Vergleich zu

früheren Studien bei gesunden Kontrollpersonen mit z. B. 1560 oder 1600 Pulsen

(Huang et al. 2004, Vanderhasselt et al. 2006, Wagner et al. 2006). Auch andere

Stimulationsparameter wie die Stimulationsintensität, die Frequenz oder die Gesamt-

zahl der Sitzungen sind in unserer Studie unterschiedlich gewählt worden und

könnten einen Einfluss auf das Ergebnis haben. Weiterhin werden zum Auffinden

des DLPFC in kürzlich veröffentlichten Studien zur exakten Positionierung der

Stimulationsspule anstatt der oben beschriebenen 5 cm-Regel genauere, z. B.

bildgebende Methoden, die die individuellen anatomischen Verhältnisse berück-

sichtigen, vorgeschlagen (Peleman et al. 2010). Es gab bereits eine rTMS-Studie zur

Untersuchung kognitiver Leistungen bei gesunden Testpersonen, in welcher der

DLPFC mittels Magnetresonanztomographie aufgesucht worden ist (Vanderhasselt et

al. 2006). In dieser konnten Vanderhasselt und Kollegen nach rTMS-Stimulation im

Vergleich zu Placebostimulation eine signifikante Reduktion der mittleren

Reaktionszeiten sowohl bei kongruenten als auch bei inkongruenten Reizen im

Stroop-Test nachweisen (Vanderhasselt et al. 2006). Somit kann nicht ausge-

schlossen werden, dass durch eine genauere Lokalisationsmethode für den DLPFC in

der hier vorliegenden Studie Effekte durch die rTMS-Behandlung hätten erzielt

werden können. Da allerdings in der überwiegenden Zahl vergangener Studie zum

Zusammenhang von rTMS und kognitiven Funktionen sowohl bei Patienten als auch

bei gesunden Probanden die 5 cm-Regel angewendet worden ist (Guse et al. 2010)

und sie sowohl bei der Organisation einer wissenschaftlichen Studie als auch im

klinischen Alltag wesentlich einfacher umzusetzen ist, haben wir uns für diese

entschieden (Schaller et al. 2013).

Des Weiteren muss als Einschränkung betont werden, dass unsere Studie mit

gesunden jungen Männern keine Aussage über den Einfluss einer Serie hoch-

frequenter rTMS auf kognitive Leistungen bei z. B. Frauen, älteren Menschen oder

49

Patienten treffen kann. Wie bereits in Kap. 1.4 / 1.5 beschrieben, zeigen die bisher zu

diesem Thema veröffentlichten Studien insgesamt einen deutlicheren Effekt auf

kognitive Funktionen durch rTMS bei Patienten als bei gesunden Probanden (Guse et

al. 2010), sodass die Ergebnisse dieser Studie nicht einfach auf ein Patientenkollektiv

übertragen werden können (Schaller et al. 2013).

Die Teilnehmer der hier vorliegenden Studie wurden zusätzlich zu den in der

vorliegenden Doktorarbeit aufgeführten neuropsychologischen Tests auch mit

Fragebögen und visuellen Analogskalen zur Erfassung depressiver Symptome bzw.

der Stimmung untersucht. Das Beck-Depressions-Inventar (BDI) ist ein international

etabliertes Verfahren zur Quantifizierung der Schwere einer depressiven Störung.

Dieser BDI-Wert nahm im Durchschnitt in der Gruppe der mit rTMS behandelten

Probanden im Zeitverlauf (GLM: Tag 1, Tag 5 und Tag 10) signifikant im Vergleich

zur Kontrollgruppe ab. Dies bedeutet, dass sich durch die neuntägige Applikation

von rTMS affektive Symptome, abgebildet durch den BDI-Wert, gebessert haben

(Schaller et al. 2011). Es stellt sich nun die Frage, weshalb die serielle rTMS-

Behandlung in unserer Studie zwar auf Affektivität, nicht aber auf Kognition,

signifikante Effekte bewirkt hat. Eine Erklärung hierfür könnte im Studienkollektiv

liegen (Schaller et al. 2013). Die meisten unserer Probanden waren Studenten der

Universität Erlangen-Nürnberg. Studenten scheinen generell häufig an depressiven

Symptomen zu leiden (Meier et al. 2007), sodass möglicherweise deswegen eine

Verbesserung affektiver Symptome im BDI durch die seriellen rTMS-Stimulationen

erzielt werden konnte. Die kognitive Leistungsfähigkeit der Studienteilnehmer war

dagegen hoch, was das Potential für eine Steigerung durch die Applikation von

rTMS eingeschränkt haben könnte. Diese Vermutung deckt sich mit Forschungs-

ergebnissen zur Pharmakotherapie, die eine Wirkung psychoaktiver Substanzen bei

Patienten mit eingeschränkter kognitiver Leistungsfähigkeit attestieren, nicht jedoch

bei gesunden Testpersonen mit einem höheren kognitiven Ausgangslevel (de Jongh

et al. 2008). Eine weitere Erklärung für die in unserer Studie nur bezüglich

Stimmung nachweisbare Wirkung der rTMS könnte sein, dass die Applikation von

rTMS über dem linken DLPFC neurobiologische Effekte in entfernter liegenden

Gehirnteilen erzeugt, z. B. eine veränderte Dopamin-Ausschüttung im anterioren

Gyrus Cinguli (Cho & Strafella 2009). Dies spielt im Zusammenhang mit Depression

und Affektivität wahrscheinlich eine Rolle und könnte die Reduktion des BDI bei

50

den mit rTMS stimulierten Probanden erklären. Eine kürzlich veröffentlichte Studie

bestätigt einen erhöhten zerebralen Blutfluss durch TMS in der direkt stimulierten

Gehirnregion ohne eine Veränderung im „Finger Tapping Test“, einer einfachen

Methode zur Erfassung der manuellen motorischen Reaktionsgeschwindigkeit,

festzustellen. Eine Erklärung für diese Diskrepanz in dieser Studie könnten sofortige

Kompensationsmechanismen in der entsprechenden Gehirnregion sein (Orosz et al.

2012). Dieser Mechanismus könnte auch ein Grund für die fehlenden Effekte auf

kognitive Leistungen durch die rTMS-Stimulationen in der hier vorliegenden Studie

sein (Schaller et al. 2013).

Entgegen unserer Hypothesen konnten wir in der vorliegenden Studie keine

Beeinflussung von kognitiver Leistungsfähigkeit durch mehrtägige, hochfrequente

rTMS–Stimulationen über dem linken DLPFC in den gewählten Tests der TAP, dem

RWT und dem RFFT feststellen. Dies erlaubt allerdings keine generelle Aussage

zum Zusammenhang zwischen rTMS und Kognition. Weitere Untersuchungen mit

modifiziertem Studiendesign wären hierfür erforderlich. Vielfältige Möglichkeiten

zur Modifikation bestehen bei den genauen Stimulationsparametern wie z. B. der

Intensität der Magnetstimulation, der Gesamtzahl der Sitzungen, der Anzahl der

Impulse oder dem Ort der Stimulation bzw. der Lokalisation des DLPFC mit Hilfe

von bildgebenden Verfahren (Schaller et al. 2013). Ein weiterer spannender Aspekt

wäre die Abwandlung der Teilnehmergruppe (z. B. Frauen oder ältere Menschen).

Besonders interessant könnte aber vor allem eine ähnliche Studie mit Freiwilligen

sein, deren kognitive Fähigkeiten nicht auf dem hohen Level unserer Probanden

liegen, z. B. Personen mit einem insgesamt niedrigeren kognitiven Ausgangsniveau

oder Patienten mit einer leichten kognitiven Störung.

51

5 Literaturverzeichnis

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zuletzt aufgerufen am 26.02.2013

62

6 Abbildungs- und Tabellenverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Magnetfeld der TMS [Internet 6] ....................................................................... 3

Abbildung 2: Kritischer Reiz des Tests „Alertness“ [Internet 5] ........................................... 27

Abbildung 3: Präsentierte Muster des Go/Nogo-Tests [Internet 5] ....................................... 28

Abbildung 4: Kritische Reize des Go/Nogo-Tests [Internet 5] .............................................. 28

Abbildung 5: Nicht-kritischer Reiz des Tests „Geteilte Aufmerksamkeit“ [Internet 5] ........ 29

Abbildung 6: Visueller kritischer Reiz des Tests „Geteilte Aufmerksamkeit“ [Internet 5] ... 29

Abbildung 7: Bildschirmansicht 1 des Tests „Reaktionswechsel“ [Internet 5] ..................... 30

Abbildung 8: Bildschirmansicht 2 des Tests „Reaktionswechsel“ [Internet 5] ..................... 30

Abbildung 9: Zahlenbeispiel des Tests „Arbeitsgedächtnis“ [Internet 4] .............................. 31

Abbildung 10: Stimulusmuster des RFFT (Ruff, Feldmann & Melchers 2004, S.8) ............ 34

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Zeitlicher Studienablauf .............................................................................................. 23

Tabelle 2: Mittelwerte und Standardabweichungen (SD) der TAP ........................................ 63/65

Tabelle 3: Mittelwerte und Standardabweichungen (SD) von RWT und RFFT .......................... 66

Tabelle 4: Ergebnisse der statistischen Analyse aller erhobenen Parameter der TAP ............ 66/68

Tabelle 5: Ergebnisse der statistischen Analyse aller erhobenen Parameter von RWT/RFFT .... 69

63

7 Anhang

Die folgenden Tabellen enthalten alle detaillierten Auswertungen, die auf Basis der

Einzelmessungen aller Probanden zusammengestellt wurden. Diese Tabellen wurden

in englischer Sprache bereits im Januar 2013 veröffentlicht (siehe Schaller et al.

2013).

Die fett gedruckten Parameter sind hierbei jene, auf welche sich die primäre Daten-

analyse fokussierte.

Das Zeichen „*“ zeigt an, dass alle berechneten Werte „0“ ergaben.

64

Test Tag 1

(Mittelwert ± SD) Tag 5

(Mittelwert ± SD) Tag 10

(Mittelwert ± SD) TAP Verum Placebo Verum Placebo Verum Placebo Alertness ohne Warnreiz Reaktionszeit (ms) Korrekte Reaktionen Auslasser Antizipationen Ausreißer

230,77±22,75 38,55±0,51 0,00±0,00 0,00±0,00 1,45±0,51

235,20±24,81 38,77±0,61 0,00±0,00 0,09±0,29 1,23±0,61

232,80±23,19 38,73±0,70 0,00±0,00 0,05±0,21 1,27±0,70

234,20±23,65 38,59±0,73 0,05±0,21 0,05±0,21 1,41±0,73

230,36±21,99 38,45±0,74 0,00±0,00 0,05±0,21 1,55±0,74

237,66±24,79 38,59±0,67 0,00±0,00 0,09±0,29 1,41±0,67

Alertness mit Warnreiz Reaktionszeit (ms) Korrekte Reaktionen Auslasser Antizipationen Ausreißer

222,36±23,61 38,64±0,90 0,00±0,00 0,45±0,67 1,45±0,86

228,39±22,93 38,55±0,60 0,05±0,21 0,14±0,35 1,50±0,60

223,25±21,98 38,86±0,71 0,00±0,00 0,32±1,09 1,18±0,66

225,55±20,70 38,59±0,59 0,00±0,00 0,32±0,89 1,41±0,59

219,68±18,90 38,86±0,77 0,00±0,00 0,27±0,63 1,18±0,73

221,39±20,60 38,86±0,56 0,00±0,00 0,18±0,50 1,18±0,50

Go/Nogo Reaktionszeit (ms) Korrekte Reaktionen Auslasser Antizipationen Ausreißer Fehler

468,57±54,71 23,68±0,48 0,00±0,00 0,00±0,00 0,32±0,48 0,23±0,53

478,07±40,59 23,55±0,51 0,00±0,00 0,00±0,00 0,45±0,51 0,32±0,48

461,09±68,38 23,36±0,58 0,00±0,00 0,00±0,00 0,64±0,58 0,23±0,43

475,91±57,28 23,41±0,59 0,00±0,00 0,00±0,00 0,59±0,59 0,32±0,57

463,86±83,72 23,68±0,48 0,00±0,00 0,00±0,00 0,32±0,48 0,23±0,43

466,02±63,72 23,41±0,67 0,00±0,00 0,00±0,00 0,59±0,67 0,23±0,53

Geteilte Aufmerksamkeit (Quadrate) Reaktionszeit (ms) Korrekte Reaktionen Auslasser Antizipationen Ausreißer Fehler

745,84±98,26 15,41±1,14 0,73±0,88 0,05±0,21 0,64±0,49 0,09±0,43

749,50±77,14 16,09±0,87 0,36±0,66 0,00±0,00 0,41±0,50 0,00±0,00

703,89±88,37 15,64±0,79 0,59±0,67 0,00±0,00 0,73±0,46 0,00±0,00

692,39±76,32 16,14±0,64 0,23±0,53 0,00±0,00 0,64±0,49 0,00±0,00

673,66±74,11 15,82±0,80 0,55±0,74 0,00±0,00 0,59±0,50 0,05±0,21

669,45±66,42 16,00±0,93 0,23±0,69 0,00±0,00 0,73±0,46 0,00±0,00

Tabelle 2: Mittelwerte und Standardabweichungen (SD) der TAP, Fortsetzung nächste Seite

65

Test Tag 1

(Mittelwert ± SD) Tag 5

(Mittelwert ± SD) Tag 10

(Mittelwert ± SD) TAP Verum Placebo Verum Placebo Verum Placebo Geteilte Aufmerksamkeit (Töne) Reaktionszeit (ms) Korrekte Reaktionen Auslasser Antizipationen Ausreißer Fehler

553,05±72,77 14,86±1,17 0,32±0,65 0,00±0,00 0,41±0,50 0,00±0,00

532,73±79,62 15,14±0,71 0,36±0,66 0,05±0,21 0,27±0,46 0,00±0,00

553,16±83,48 15,00±1,02 0,32±0,78 0,00±0,00 0,41±0,50 0,00±0,00

513,11±90,68 15,18±0,96 0,14±0,35 0,00±0,00 0,41±0,50 0,00±0,00

534,70±79,54 15,32±0,72 0,14±0,47 0,00±0,00 0,41±0,50 0,00±0,00

505,75±80,32 15,05±1,05 0,27±0,55 0,00±0,00 0,41±0,50 0,00±0,00

Reaktionswechsel Reaktionszeit (ms) Korrekte Reaktionen Antizipationen Ausreißer Fehler

635,05±167,00

91,73±5,12 0,00±0,00 3,05±1,00 2,68±2,68

643,11±212,99

91,77±4,90 0,00±0,00 3,36±1,33 2,55±2,15

532,57±141,90

93,55±3,08 0,00±0,00 3,14±1,17 1,77±1,72

536,80±126,54

93,00±3,35 0,00±0,00 3,18±0,91 2,00±1,80

497,25±117,16

93,18±4,10 0,00±0,00 3,05±1,00 1,95±1,81

512,95±106,17

93,50±2,24 0,00±0,00 3,32±1,25 1,68±1,43

Arbeitsgedächtnis Reaktionszeit (ms) Korrekte Reaktionen Auslasser Antizipationen Ausreißer Fehler

536,89±151,81

13,50±1,19 1,05±1,29 0,00±0,00 0,45±0,51 1,50±1,99

555,64±157,55

13,59±1,44 1,09±1,41 0,00±0,00 0,32±0,48 0,95±1,36

551,43±169,81

14,09±1,06 0,73±1,03 0,00±0,00 0,18±0,39 1,41±2,28

533,02±161,72

13,91±1,19 0,50±0,86 0,00±0,00 0,59±0,50 0,68±0,95

510,14±165,06

14,09±0,81 0,50±0,91 0,00±0,00 0,41±0,50 0,95±1,46

552,05±189,87

14,23±0,69 0,14±0,47 0,00±0,00 0,64±0,49 0,73±1,12

Tabelle 2: Mittelwerte und Standardabweichungen (SD) der TAP

66

Test Tag 1 (Mittelwert ± SD)

Tag 5 (Mittelwert ± SD)

Tag 10 (Mittelwert ± SD)

RWT Verum Placebo Verum Placebo Verum Placebo Phonematische Wortflüssigkeit Anzahl korrekter Wörter Fehler

16,77±6,41 0,59±0,85

17,27±4,29 0,55±0,86

20,18±4,05 0,82±1,10

21,68±6,65 1,32±1,13

25,41±7,96 0,59±0,96

24,41±7,29 0,64±0,95

Semantische Wortflüssigkeit Anzahl korrekter Wörter Fehler

35,64±8,83 1,09±3,61

36,64±9,40 0,86±0,89

36,91±8,91 0,18±0,39

38,45±9,70 0,59±1,40

27,50±6,46 0,14±0,35

27,68±7,05 0,45±0,74

RFFT

Verum

Placebo

Verum

Placebo

Verum

Placebo Anzahl korrekter Unikate Perseverationen

105,68±16,85 3,91±3,05

117,64±20,46 5,05±4,65

122,95±20,87 4,82±5,10

137,23±22,65 6,18±7,07

134,45±22,17 6,14±5,93

141,23±21,24 7,05±10,72

Tabelle 3: Mittelwerte und Standardabweichungen (SD) von RWT und RFFT

67

Test Generalisierte Lineare Modelle t-Test bzw. Mann-Whitney-U-Test t-Test bzw. Mann-Whitney-U-Test TAP Zwischensubjekteffekte Subakute Effekte (Tag 5 – Tag 1) Langzeit-Effekte (Tag 10-Tag 1) Alertness ohne Warnreiz Reaktionszeit (ms) Korrekte Reaktionen Auslasser Antizipationen Ausreißer

F (1, 41) = 0,514; p = 0,478 F (1, 41) = 0,402; p = 0,529 F (1, 41) = 1,000; p = 0,323 F (1, 41) = 1,118; p = 0,296 F (1, 41) = 0,402; p = 0,529

d.f. = 42; T = 0,434; p = 0,667 d.f. = 42; T = 1,330; p = 0,191 U = 231; Z = -1,000; p = 0,317 U = 221; Z = -0,989; p = 0,323 d.f. = 42; T = -1,330; p = 0,191

d.f. = 42; T = -0,423; p = 0,674 d.f. = 42; T = 0,362; p = 0,719 U = 242; Z = 0,000; p = 1,000

U = 231,5; Z = -0,564; p = 0,573 d.f. = 42; T = -0,362; p = 0,719

Alertness mit Warnreiz Reaktionszeit (ms) Korrekte Reaktionen Auslasser Antizipationen Ausreißer

F (1, 41) = 0,336; p = 0,565 F (1, 41) = 0,814; p = 0,372 F (1, 41) = 1,000; p = 0,323 F (1, 41) = 0,840; p = 0,365 F (1, 41) = 0,528; p = 0,472

d.f. = 42; T = 0,669; p = 0,507

U = 230,5; Z = -0,287; p = 0,774 U = 231; Z = -1,000; p = 0,317 U = 194; Z = -1,291; p = 0,197

d.f. = 36,459; T = -0,689; p = 0,495

d.f. = 42; T = 0,742; p = 0,462 d.f. = 42; T = -0,332; p = 0,742 U = 231; Z = -1,000; p = 0,317

U = 202,5; Z = -1,083; p = 0,279 d.f. = 42; T = 0,165; p = 0,870

Go/Nogo Reaktionszeit (ms) Korrekte Reaktionen Auslasser Antizipationen Ausreißer Fehler

F (1, 41) = 0,258; p = 0,614 F (1, 41) = 1,942; p = 0,171

* *

F (1, 41) = 1,942; p = 0,171 F (1, 41) = 0,432; p = 0,515

d.f. = 42; T = -0,435; p = 0,666 U = 211,5; Z = -0,779; p = 0,436

* *

U = 211,5; Z = -0,779; p = 0,436 U = 242; Z = 0,000; p = 1,000

d.f. = 42; T = 0,470; p = 0,641 d.f. = 42; T = 0,591; p = 0,558

* *

d.f. = 42; T = -0,591; p = 0,558 U = 218; Z = -0,647; p = 0,517

Geteilte Aufmerksamkeit (Quadrate) Reaktionszeit (ms) Korrekte Reaktionen Auslasser Antizipationen Ausreißer Fehler

F (1, 41) = 0,033; p = 0,857 F (1, 41) = 6,903; p = 0,012 F (1, 41) = 6,656; p = 0,013 F (1, 41) = 1,000; p = 0,323 F (1, 41) = 0,465; p = 0,499 F (1, 41) = 1,871; p = 0,179

d.f. = 42; T = 0,737; p = 0,465 d.f. = 42; T = 0,510; p = 0,613

U = 227,5; Z = -0,413; p = 0,679 U = 231; Z = -1,000; p = 0,317 d.f. = 42; T = -0,629; p = 0,532 U = 231; Z = -1,000; p = 0,317

d.f. = 42; T = 0,515; p = 0,609 d.f. = 42; T = 1,374; p = 0,177 U = 227; Z = -0,397; p = 0,691 U = 231; Z = -1,000; p = 0,317 d.f. = 42; T = -1,760; p = 0,086 U = 242; Z = 0,000; p = 1,000

Tabelle 4: Ergebnisse der statistischen Analyse aller erhobenen Parameter der TAP , Fortsetzung nächste Seite

68

Test Generalisierte Lineare Modelle t-Test bzw. Mann-Whitney-U-Test t-Test bzw. Mann-Whitney-U-Test TAP Zwischensubjekteffekte Subakute Effekte (Tag 5 – Tag 1) Langzeit-Effekte (Tag 10-Tag 1) Geteilte Aufmerksamkeit (Töne) Reaktionszeit (ms) Korrekte Reaktionen Auslasser Antizipationen Ausreißer Fehler

F (1, 41) = 1,845; p = 0,182 F (1, 41) = 0,096; p = 0,758 F (1, 41) = 0,000; p = 1,000 F (1, 41) = 1,000; p = 0,323 F (1, 41) = 0,271; p = 0,605

*

d.f. = 42; T = 0,945; p = 0,350 d.f. = 42; T = 0,228; p = 0,821

U = 216,5; Z = -0,744; p = 0,457 U = 231; Z = -1,000; p = 0,317 d.f. = 42; T = -0,617; p = 0,541

*

d.f. = 42; T = 0,468; p = 0,642 d.f. = 42; T = 1,606; p = 0,116 U = 218; Z = -0,669; p = 0,503 U = 231; Z = -1,000; p = 0,317

U = 216,5; Z = -0,671; p = 0,502 *

Reaktionswechsel Reaktionszeit (ms) Korrekte Reaktionen Antizipationen Ausreißer Fehler

F (1, 41) = 0,048; p = 0,827 F (1, 41) = 0,006; p = 0,941

* F (1, 41) = 1,025; p = 0,317 F (1, 41) = 0,023; p = 0,881

d.f. = 42; T = 0,138; p = 0,891 d.f. = 42; T = 0,368; p = 0,715

* d.f. = 36,414; T = 0,643; p = 0,524

d.f. = 42; T = -0,431; p = 0,669

d.f. = 42; T = -0,229; p = 0,820 d.f. = 42; T = -0,165; p = 0,870

* d.f. = 42; T = 0,093; p = 0,927 d.f. = 42; T = 0,171; p = 0,865

Arbeitsgedächtnis Reaktionszeit (ms) Korrekte Reaktionen Auslasser Antizipationen Ausreißer Fehler

F (1, 41) = 0,089; p = 0,767 F (1, 41) = 0,006; p = 0,938 F (1, 41) = 0,824; p = 0,369

* F (1, 41) = 3,007; p = 0,090 F (1, 41) = 1,585; p = 0,215

d.f. = 42; T = 1,301; p = 0,200 d.f. = 42; T = 0,559; p = 0,579 d.f. = 42; T = 0,549; p = 0,586

* U = 137; Z = -2,796; p = 0,005 d.f. = 42; T = 0,369; p = 0,714

d.f. = 42; T = -0,742; p = 0,462

d.f. = 35,361; T = -0,100; p = 0,921 U = 198; Z = -1,110; p = 0,267

* U = 169; Z = -1,951; p = 0,051 d.f. = 42; T = -0,616; p = 0,541

Tabelle 4: Ergebnisse der statistischen Analyse aller erhobenen Parameter der TAP

Diese Tabelle zeigt die Ergebnisse der statistischen Analyse zur Erfassung möglicher Unterschiede zwischen der Verum- und der Placebogruppe

bzgl. der Parameter der TAP. In der ersten Spalte finden sich die Ergebnisse für den Zwischensubjektfaktor „Gruppe“, welche mit Hilfe von Ge-

neralisierten Linearen Modellen berechnet wurden. Die folgenden beiden Spalten zeigen die Ergebnisse der Gruppenunterschiede im Zeitverlauf,

welche mittels t-Test (bzw. Mann-Whitney-U-Test bei nicht-normalverteilten Größen) analysiert wurden. Die Differenz zwischen den Ergebnis-

sen von Tag 5 und Tag 1 wurde hierbei als „subakute Effekte“, die Differenz zwischen Tag 10 und Tag 1 als „Langzeit-Effekte“ definiert.

69

Test Generalisierte Lineare Modelle t-Test bzw. Mann-Whitney-U-Test t-Test bzw. Mann-Whitney-U-Test RWT Zwischensubjekteffekte Subakute Effekte (Tag 5 – Tag 1) Langzeit-Effekte (Tag 10-Tag 1) Phonematische Wortflüssigkeit Anzahl korrekter Wörter Fehler

F (1, 41) = 0,047; p = 0,829 F (1, 41) = 0,752; p = 0,391

d.f. = 42; T = -0,523; p = 0,603 d.f. = 42; T = -1,238; p = 0,223

d.f. = 42; T = 0,842; p = 0,404 d.f. = 42; T = -0,271; p = 0,787

Semantische Wortflüssigkeit Anzahl korrekter Wörter Fehler

F (1, 41) = 0,172; p = 0,681 F (1, 41) = 0,310; p = 0,581

d.f. = 42; T = -0,220; p = 0,827 U = 210,5; Z = -0,812; p = 0,417

d.f. = 42; T = 0,335; p = 0,739 U = 216; Z = -0,662; p = 0,508

RFFT

Zwischensubjekteffekte

Subakute Effekte (Tag 5 – Tag 1)

Langzeit-Effekte (Tag 10-Tag 1) Anzahl korrekter Unikate Perseverationen

F (1, 41) = 3,558; p = 0,066 F (1, 41) = 0,447; p = 0,507

d.f. = 35,442; T = -0,630; p = 0,533 d.f. = 42; T = -0,158; p = 0,875

d.f. = 42; T = 1,114; p = 0,272 d.f. = 42; T = 0,103; p = 0,918

Tabelle 5: Ergebnisse der statistischen Analyse aller erhobenen Parameter von RWT/RFFT

Analog zu Tabelle 4 zeigt diese Tabelle die Ergebnisse der statistischen Analyse der erhobenen Parameter der Tests RWT und RFFT zur Erfas-

sung möglicher Unterschiede zwischen der Verum- und der Placebogruppe.

In der ersten Spalte finden sich die Ergebnisse für den Zwischensubjektfaktor „Gruppe“, welche mit Hilfe von Generalisierten Linearen Model-

len berechnet wurden. Die folgenden beiden Spalten zeigen die Ergebnisse der Gruppenunterschiede im Zeitverlauf, welche mittels t-Test (bzw.

Mann-Whitney-U-Test bei nicht-normalverteilten Größen) analysiert wurden. Die Differenz zwischen den Ergebnissen von Tag 5 und Tag 1

wurde hierbei als „subakute Effekte“, die Differenz zwischen Tag 10 und Tag 1 als „Langzeit-Effekte“ definiert.

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8 Danksagung

Bedanken möchte ich mich zunächst bei Herrn Prof. Dr. med. J. Kornhuber, Direktor

der Psychiatrischen und Psychotherapeutischen Klinik des Universitätsklinikums

Erlangen, der mir ermöglicht hat, die vorliegende Dissertation anfertigen zu können.

Mein besonderer Dank gilt außerdem Herrn PD Dr. med. Bernd Lenz und Herrn

Dr. med. Gerd Schaller, die durch ihre sehr engagierte und kompetente Betreuung,

ihre Zuverlässigkeit und Geduld großen Anteil am Gelingen dieser Arbeit haben.

Danke an Domi für die gemeinsame Durchführung der Studie, an Felix für sein

Verständnis und natürlich an meine Eltern, die immer für mich da sind und mich in

jeder Hinsicht uneingeschränkt unterstützen.