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한국마약퇴치운동본부2003 심포지엄 발표자료 [김호정]

• 이 자료는 한국마약퇴치운동본부가실시한 2003년 심포지엄 발표자료로서상업적, 불법적 목적으로 사용하는 것을금지합니다.

• 학술적, 교육적 사용시에는출처와 제작자를 명기해 주시기 바랍니다.

• 내용에 대한 저작권은 발표자에게 있습니다.

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마약류 진단키트의

기준및시험방법 작성 지침(안)

식품의약품안전청식품의약품안전청 의약품평가부의약품평가부 마약시험과마약시험과

강신정, 윤미옥, 최현철, 박상애, 김호정o


현 황

최근 마약류 남용자의 증가로 마약류 진단키트의 수요 증가

국내 기술의 발달로 대부분 수입에 의존하던 마약류

진단키트의 국내개발의 가능성 기대

마약류 진단키트의 평가방법 및 허가에 필요한

기준및시험방법 심사의뢰서 작성 지침서 부재

마약류 진단키트

원 리 ; 면역분석법 이용

screening test ; 현장에서 소변검사를 통하여 간편하고

신속하게 마약류의 남용 여부를 일차적으로 선별

서 론


목적 및 기대효과

2002년에 수행한 “마약류 진단키트의 평가법”의 연구결과

를

기초로 동 지침(안)을 마련

국내 마약류 진단키트의 개발 지원

신개발 마약류 진단키트 허가시 필요한 기준및시험방법

심사의뢰서 작성 방법 설명

향후 계획

동 지침(안)은 식품의약품안전청 홈페이지에 게재하여 관계자

여러분의 의견을 수렴 후 「마약류 진단키트의 기준및시험방법

심사의뢰서 작성 지침」으로 발간 할 계획임.


1. 원료약품 및 그 분량가. 1 테스트 키트 중의 양을 기재한다. 나. 각 성분의 규격은 생략하되 주반응계와 부반응계에 관여하는 성분은 그 성분명과

분량을 기재하여야 한다. 다만, 그 외의 기타 성분에 대하여는 적량으로 표기할 수 있다.

2. 성 상제품의 특성에 맞게 자세히 기술한다.

예) 원형의 시료(소변) 주입부와 직사각형의 결과창 (대조선(C) 및 결과선(T))이 있는흰색의 플라스틱 테스트 키트이다.

3. 제조방법제조방법은 공정별로 가능한 자세히 작성한다.

마약류 진단키트의

기준및시험방법 심사의뢰서 작성 지침

(안)


4. 효능·효과가. 분석하고자 하는 성분, 생체시료 형태 (분석 물질을 함유하고 있는생체에서 분리된 물질, 예로 전혈, 혈청, 혈장, 소변, 눈물, 땀 및 침 등)를 기재한다.

나. 검사목적에 따라 정성 또는 정량 분석용 등을 명확히 기재한다.

5. 용법 및 용량가. 진단키트의 사용방법을 순서대로 자세히 설명한다. 나. 양성, 음성 및 무효의 시험결과가 어떻게 나타나는지, 그 결과를 해석하여판정하는 방법을 자세히 설명한다.

다. 반응원리에 대하여 간단히 기재한다.라. 판독시간에 대하여 기재한다.마. 시료 채취방법, 채취용기, 시험에 필요한 생체시료의 양, 시료보관법 등에

대하여도 설명한다.

6. 포장단위7. 저장방법 및 사용기간안정성시험 결과에 기초하여 저장방법 및 사용기간을 설정한다.


8. 기준및시험방법

가. 기준

(1) 성상 ; 2. 성상항참조.

(2) 효능시험 ; 제조사의완제품에대한품질관리방법에근거하여작성하며그예는

다음과같다.

예) 양성표준액및음성표준액을가지고다음시험법에따라 5회시험할때

양성표준액은모두양성을, 음성표준액에서는모두음성을나타내어야

한다.

양성표준액 ; (분석성분)을 (컷오프농도 (ng/mL)) 또는

(컷오프농도의 +25% 농도 (ng/mL))를함유하는소변

음성표준액 ; (분석성분)을 0 ng/mL을함유하는소변

나. 시험법(1) 성상 ; 육안으로관찰한다.

(2) 효능시험 ; 용법·용량항에따라시험하여판정한다.


9. 첨부자료가. 다음의 진단키트 성능시험에 관한 자료를 제출한다.(1) 분석감도 또는 최소검출한계

(2) 컷오프 농도

(3) 특이성 및 교차반응성

(4) 반응간섭

(5) 정밀성

(6) 시험법간의 비교

(7) 안정성

나. 표준물질 및 컷오프 농도 설정 등에 관한 자료와 양성 및 음성 표준액

다. 최종제품의 기준및시험방법에 대한 3회 이상의 시험성적서

라. 제품의 특성에 따라 다음의 자료를 요구할 수 있다.(1) 개발 경위 및 국내·외 사용 현황에 대한 자료(2) 용법·용량 근거자료(3) 수입품의 경우 제조국 판매 증명서 사본이나 품목허가증 또는 이와 유사한자료


마약류 진단키트의 성능시험에 대한 다음의 첨부자료를 제출한다.

♦ 분석감도 (analytical sensitivity) 또는 최소검출한계 (minimum detection limit)

♦ 컷오프농도 (cut off concentration)♦ 특이성 (specificity)과 교차반응성 (cross reactivity)♦ 반응간섭 (interference)♦ 정밀성 (precision)♦ 시험법간의 비교 (method comparison)♦ 안정성 (stability)

마약류 진단키트의 성능시험에 대한

첨부자료 작성 지침 (안)

정 의

내 용

시 험 방 법

문 서 화

시 험 예


가. 정 의

• 정량분석이 가능한 진단키트 ; 공시험값 (blank) 또는 배경값

(background)과 구별할 수 있는 마약류 또는 마약류 대사체의 가장 낮은 농도

• 정성분석이 가능한 진단키트 ; 진단키트가 양성의 결과를 나타내는 마약류

또는 마약류 대사체의 가장 낮은 농도

나. 내 용

• 분석감도/최소검출한계 값

• 분석감도/최소검출한계 시험에 사용된 방법

• 시험법에 대한 발리데이션

분석감도 또는 최소검출한계


다. 시험 방법• 이미 약물의 농도를 알고 있는 시료를 양성의 결과를 보이지

않을 때까지 연속적으로 희석하여 시험

• 컷오프 농도의 25 % 간격으로 희석할 것을 권장• 각 단계별로 여러 개수의 시료를 조제하여 시험할 것을 제안• 각 시료의 농도는 가스크로마토그래프/질량분석법 (이하 GC/MS법)

또는 이와 동등한 분석법으로 분석하여 증명

라. 문서화사용된 방법과 시험결과를 요약 설명

분석감도 또는 최소검출한계


컷오프 농도

가. 정 의• 음성과 추정 양성을 구별할 수 있는 마약류 및 마약류 대사체의 최소 농도• 추정 양성 (presumptive positive) ; 컷오프 농도보다 높은 농도의 마약류 및

마약류 대사체가 함유된 시료• 음성(negative) ; 컷오프 농도보다 더 낮은 농도가 함유된 시료

나. 내 용

컷오프 농도를 기재

미 국 SAMHSA (The Substance and Abuse Mental Health Services Administration)에서는 소변 중 약물 남용 여부 검사가 가능한 5 종류 약물의 컷오프 농도 규정

Table I SAMHSA에서 규정한 5종 약물에 대한 cutoff 농도

25펜사이클리딘

1,000암페타민 : 암페타민, 메스암페타민300아편 : 모르핀, 코데인300코카인 대사산물

50대마 대사체

컷오프 농도 (ng/mL)약 물


다. 시험 방법• 각 농도별로 10개의 시료를 분석하는 것이 적절

• 컷오프, 컷오프의 ± 25% 범위 이내, ± 25% 간격으로 연속적으로

희석한 농도 범위

• 시료들은 임의로 선택하고, 시험 시 편견을 배제하기 위해

시험자는 시료의 배열을 알 수 없어야 함.

라. 문서화• 시험 계획은 시료 중 약물농도를 확인하고 이것을 요약하여 기재

• 시료의 개수, 농도 및 양성 및 음성의 결과를 표로 작성

컷오프 농도


특이성 및 교차반응성

가. 정 의• 다른 물질과의 교차 반응 없이 오직 검출하고자 하는 마약류또는 마약류 대사체 만을 검출할 수 있는 방법에 대한 평가

• 즉 불순물, 분해물 및 배합성분 등이 공존하는 분석 대상물로부터검출하고자 하는 성분만을 정확히 측정할 수 있는 능력

• 시료 중에 존재할 것이라고 예상되는 다른 성분의 영향을 받지 않고분석 대상물만을 정확하고 특이적으로 측정할 수 있는 능력을 평가

나. 내 용• 유사한 분자 구조를 가지고 교차반응 할 것으로 예측되는 동일한 종류의

모든 마약류와 마약 대사체에 대하여 특이성을 조사할 것을 권장

• 관련된 모든 성분들의 교차 반응 가능성에 대한 시험 결과를 기재• 교차반응성 (cross reactivity)에 관한 정보를 표시사항에 명확하게 기재


다. 시험 방법• 약물을 함유하지 않은 소변에 반응할 가능성이 있는 모든 마약류를혼합하여 조제한 시료에 대하여 시험

• 이 때 마약류 농도는 피검자에서 발견될 것으로 예상되는 농도와 유사한 수준

• 만약 혼합물이 양성반응을 나타내면 음성반응이 나타날 때까지 계속 희석• 교차반응이 일어날 수 있는 최소 농도를 표시사항에 기재

라. 문서화시험 계획을 요약하여 기재한다.

• 시험한 화합물의 성분을 기재• 각 교차반응 화합물의 최소 농도를 표로 작성• 이 때 농도는 동일한 단위 (ng/mL)로 표시

특이성 및 교차반응성


반 응 간 섭

가. 정 의- 화합물(또는 화합물군)이 시험의 정확성에 미치는 영향을 의미

나. 내 용첨부자료에는 다음과 같이 일어날 수 있는 간섭에 관한 시험 결과를 제출

• 검사하고자 하는 마약류와 반응하는 것으로 알려져 있거나 의심되어지는내부 또는 외부 유래 화합물이 시험에 미치는 간섭을 평가

• 일반적인 처방 치료약물 및 항생제와 같은 약물에 대한 간섭을 평가아세트아미노펜

아스피린

카페인

이부프로펜

각각의 경우 약물의 최저 농도인 100 ㎍/mL부터 시험


반 응 간 섭

다. 시험 방법

• 간섭 가능성이 높은 간섭물질을 임상적으로 적절한 농도로 제조, 두 종류의 시료에 첨가

시료 1; 항상 양성을 나타내고, 검사하고자 하는 마약류를 최소 농도로 함유하는 시

료

시료 2; 항상 음성을 나타내고, 검사하고자 하는 마약류를 최대 농도로 함유하는 시

료

• 만약 간섭효과가 있다면 공시험액을 사용하여 간섭을 나타내지 않을 때까지

희석하여 간섭효과를 평가

라. 문서화

• 연구 계획을 요약하여 기재• 조사한 모든 화합물의 평가 결과를 표 또는 그림 형태로 기재- 간섭 평가에 사용된 물질 리스트

한국마약퇴치운동본부2003 심포지엄 발표자료 [김호정]정 밀 성

가. 정 의•동일한 기기 및 시료를 사용하여 반복 측정하여 얻은 측정값들이서로 얼마나 근접하고 있는가를 나타내는 것

• 일반적인 조작 조건에서 시험법의 재현성 정도를 가늠하는 척도

나. 내 용• 진단키트의 정밀성 또는 임의로 일어날 수 있는 실수 (random error)에대한 평가 결과를 제출

• 기지 농도의 약물을 첨가하여 조제한 시료 또는대조물질을 사용할 것을 권장

• 변동계수 (coefficient of Variance, CV)를 측정하여 평가• 동일한 시험을 20일간 하루에 2회 실시, 각 시험은 2회씩 실시

(총 80회 반복시험 실시). • 시험 내 (within-run), 시험일간 (between-day), 시험간 (between-assay),동일한 시험일 (within-day)에 대한 표준편차 및 총 표준편차를 각각 측정

•이때 동일한 검사를 하루에 1회 실시하는 것도 가능


다. 시험 방법• 반정량 또는 정량 분석이 가능한 자동화된 시험 ; 위의 시험방법으로시험결과 및 변동계수를 기재.

• 정성시험 ; 시각적으로 판독하고 해석하는 과정에서 임의실수가 발생할 수있으므로 적어도 3명의 서로 다른 시험자가 시험하며 제조 롯트에 대한평가를 기재

• 즉, 각 시험자는 각 농도별로 10개의 시료를 적어도 2∼3일에 걸쳐서 평가• 이러한 평가는 최종 소비자의 능력을 반영할 수 있는 조건에서 시험• 중앙 시험실에서 주로 사용될 진단키트의 경우 시험 조작의 조절이가능한 환경에서 숙련된 연구원이 평가

• 만약 최종 사용자가 일반인인 경우에는 의학적 기술에 대한 지식이전혀 없는 일반인을 대표할 수 있는 사람으로 적어도 3인이 평가를 수행

• 이 때 시험자의 교육적 배경에 관한 정보도 기술• 또한 시험자에게도 시험시 최종사용자에게 알려주는 진단키트에대한 정보 제공

정 밀 성


시험법 간 비교

가. 정 의• 처음 제조품목허가를 받는 마약 진단키트의 성능 비교는 국내에서 이미허가를 받은 진단키트와 비교하여 시험

• 또는 GC/MS와 같이 공인된 참조 방법과 비교하여 실시•면역검사법 간의 비교는 검출하고자 하는 성분의 반응성으로 인해진단키트의 성능을 나타내는데 한계가 있으므로 바람직하지 않다.

나. 내 용• 시료 ; 양성 및 음성을 나타내는 시료로서 검출하고자 하는 성분 이외의다른 성분이나 간섭 물질이 존재하지 않아야 함.

• 통계적으로 유의성이 있는 개수에 대하여 시험• 최소 시료군은 일반적으로 양성과 음성 반응을 나타내는 시료 최소 40개• 시험법 간의 비교평가는 참조적인 방법과 연관하여 평가하는 것이가장 바람직


• 시료 농도 ; 시험결과의 모든 범위를 포함, 특히 컷오프 농도 부근의 값에 대하여 중점적으로 검토

• 시료 중 최소 10%는 컷오프 농도와 컷오프 농도 상위 25% 범위의 농도시료 중 최소 10%는 컷오프 농도와 컷오프 농도 하위 25% 범위의 농도

• 양성 및 음성을 나타내는 시료에 대하여 최소 10 % 정도는 GC/MS법으로 분석.

시험결과는 다음 표에 기재한다.

음 성

양 성

GC/MS법과

일치하는 백분

율

컷오프의 +25%

이상 농도

컷오프 농도

∼ 컷오프의

+25%

컷오프의 –25%

∼ 컷오프농도음 성

GC/MS법

진단키트


-

+진 단 키 트

-+

기허가 진단키트

예 1

예 2



• 새로 허가를 받기 위한 진단키트를 기허가 진단키트와 비교 시험할 경우단지 일치되는 백분율만을 알 수 있음

• 위에 나타낸 결과 표 뿐 아니라 실제 데이터도 제출

다. 시험 방법• 양성 및 음성결과를 나타내는 80개의 임상 시료에 대하여 시료의 일부를GC/MS법으로 시험하여 농도를 측정

• 전체 시료의 최소 10%는 컷오프 농도∼컷오프 농도 상위 25% 범위 사이의 농도

• 최소 10%의 시료는 컷오프 농도 ∼ 컷오프 농도 하위 25% 범위로 시험라. 문서화

• 시험계획은 다음 항목을 요약하여 기재• 시료 형태, 사용한 시험 기기, 시험을 실시한 횟수 또는 시험 일수• 허가를 받고자 하는 진단키트를 GC/MS법과 비교• 국내에서 이미 허가를 받은 진단키트와 비교하여 시험한 결과를 표로 작

성


안 정 성

가. 정 의

• 진단키트의 효능이 보존조건 (온도, 습도 및 빛 등) 및 유효기간 동안

변화가 있는가를 평가하는 항목

나. 내 용

• 진단키트의 모든 구성 성분에 대한 안정성은 의약품의 GMP(Good Manufacturing Practices)의 기준에 따라 시험하여 기록

• 이를 보존조건 및 유효기간을 설정의 근거자료로 이용

•이자료는한국마약퇴치운동본부가 실시한2003년심포지엄발표 ... ·...

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