Algoritmi di follow-up

ambulatoriale della

tubercolosi

Corso per Giovani Infettivologi sulla Tubercolosi

Brescia 16/18 Giugno 2013

Dott.ssa Chiara Fornabaio

U.O. Malattie Infettive

Istituti Ospitalieri di Cremona

Quali utenti?

• Pazienti dimessi da ricovero ordinario già in

terapia antitubercolare

• Pazienti ambulatoriali senza necessità di

ricovero

• Pazienti inviati da altri centri e/o UO

terapia

educazione

Educazione del paziente

Durante la degenza:

•Informare il paziente della diagnosi e della terapia

(durata, tossicità, modalità di assunzione) e fornire

materiale informativo

•Mediatore culturale (stigma!!)

•Somministrazione DOT ad orario per la prima

settimana con educazione del paziente progressiva

•Consegna dello schema di terapia illustrato

•Autogestione della terapia sotto supervisione

Alla dimissione

• Fornire al paziente indicazioni chiare sulla

terapia, se possibile consegnare schema

illustrato con disegni/simboli (se pz

straniero o con difficoltà linguistiche)

• Fornire già la data del primo

appuntamento in ambulatorio, meglio se

entro 2 settimane dalla dimissione

• Compilare la modulistica INPS

• Consegnare modulo per esenzione (055)

NICOZID mg 200 compressa 1 + 1/2

(ISONIAZIDE)

RIFADIN mg 600 cp 1

(RIFAMPICINA)

Ore

6.00

ETAPIAM mg 400 cp 3 CP

(ETAMBUTOLO)

PIRIDOSSINA VITAMINA B6

1 compressa

LUNEDì MERCOLEDì VENERDì

Ore

13.00

TERAPIA ANTITUBERCOLARE del Sig. …..

Data inizio:

O

re 18.0

0

PIRAZINAMIDE mg 500 cp 3 CP

(TEBRAZID)

RIFAMPICINA 600

MG

1 compressa ore 6

digiuno

ISONIAZIDE 200 mg 1 + ½ cp ore 6

digiuno

ETAMBUTOLO 400

mg

3 compresse ore 13

Dopo pasto

PIRAZINAMIDE 500

mg

3 compresse ore 18

PIRIDOSSINA 300 MG 1 compressa al dì

3 giorni a settimana

(lun-merc-ven)

Ore 13

INPS: «assistenza per le cure antitubercolari

indennità giornaliera» (R.D.L. n° 1827/1935)

«Le Prestazioni economiche antitubercolari sono

finalizzate a reintegrare lo stato di salute e la capacità di

guadagno economico dell’assicurato»

•Indennità giornaliera durante la malattia attiva (ricovero

e/o cura ambulatoria)

•Indennità post-sanatoriale: dopo la fine del trattamento

(stabilizzazione o guarigione clinica)

•Assegno di cura o sostentamento se postumi invalidanti

(rinnovabile)

Vari requisiti INPS, ma soprattutto aderenza completa a

terapia e ai controlli ambulatoriali previsti!

Compilare moduli alla dimissione e a ogni visita

ambulatoriale

Scopi del FU ambulatoriale

Valutare

– la risposta clinica

– l’aderenza al trattamento

– la comparsa di eventi avversi

Con visite mensili

Risposta clinica

• Visita medica completa

– auscultazione torace

– palpazione stazioni linfonodali

• Peso corporeo

– Indicare peso corporeo alla diagnosi e il peso

precedente

– Adeguare posologia al peso

• Indagare la sintomatologia:

– Febbre, tosse

– Disuria

– Dolore

Risposta clinica: esami

• Se TB polmonare bacillifera:

– espettorato a 2 settimane dall’inizio della terapia: per

valutare la risposta al trattamento (riduzione BAAR); se

diretto positivo, ripeti ogni settimana fino ad avere 3 diretti

negativi

– espettorato a 2 mesi dall’inizio della terapia: per valutare

la durata del trattamento. Se colturale negativo 4 mesi

R+H; se colturale positivo, ripeti dopo un mese e prosegui

R+H per 7 mesi

– espettorato al 5° mese di trattamento: per definire l’esito

del trattamento

– Rx torace o TC torace a fine terapia per valutare gli esiti;

controlli in corso di terapia solo se peggioramento clinico

CDC, ATS, IDSA. MMWR 2003;52(No. RR-11)

Risposta clinica: esami

• TB polmonare colturale neg: Rx torace a 2° mese

• se TB extra-polmonare:

– genito-urinaria BK su urine a 2° e 5° mese (se positivi

alla diagnosi)

– intestinale BK su feci a 2° e 5° mese (se positivi alla

diagnosi)

– linfonodale: esame obiettivo, eventuale agoaspirato

«terapeutico»; ecografia a fine terapia??

– vertebrale: RMN a 3° mese per valutare l’andamento

e a fine terapia (9°mese); controlli intermedi se

peggiora dolore e/o sintomi neurologici

– cerebrale: RMN/TC encefalo a 1 e 3 mesi per rischio

di IRIS e a 12 mesi

NB: le indagini strumentali non devono influenzare la durata della terapia

poiché il processo flogistico-riparativo può proseguire per mesi dopo il termine

del trattamento

E se il paziente non migliora?

Fallimento

1. TB farmaco-resistente

– ottenere antibiogramma e, se ceppo

resistente, modificare la terapia

2. Inadeguata aderenza al trattamento

– Errata assunzione della terapia (n° di

compresse, dosi mancate, etc) per mal

comprensione o dimenticanza o difficoltà di

orario

– Intolleranza al trattamento (nausea, vomito)

– Malassorbimento

Aderenza

Valutare l’aderenza:

– questionario, pill count, self-reporting

– valutazione indiretta attraverso gli esami: iperuricemia

da Z, urine ipercromiche da R

Ma come implementare l’aderenza?

ⱷ modificare gli orari di terapia

ⱷ fornire i farmaci alla visita

ⱷ associazioni di farmaci

ⱷ gestire eventuali intolleranze gastro-intestinali

ⱷ informare il paziente sui rischi legati alla mancata

assunzione della terapia

ⱷ incentivi: INPS, biglietto bus, fornitura di cibo, etc

DOT

(directly observed therapy)

Raccomandata dall’OMS per il conseguimento della

corretta aderenza al trattamento

In regime di ricovero deve essere sempre eseguita la

terapia supervisionata

Pazienti poco complianti, particolari gruppi (senza

dimora), TB-MDR

Il ricorso alla DOT nella fase di trattamento

ambulatoriale presenta problemi organizzativi (carenza

di personale, difficoltà di fornire direttamente i

farmaci)

IRIS Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome o

Reazione paradossa

“PR is defined as a clinical or radiological worsening of

previous TB lesions or development of new lesions

after at least 1 month of TB treatment in a patient who

initially responded to antituberculous therapy”

Risposta infiammatoria incontrollata, meccanismi

fisiopatogenetici ancora poco chiari

Possibili fattori di rischio: linfopenia basale,

ipoalbuminemia, anemia

Fenomeno più frequente in pazienti TB HIV+, correlato al

recupero immunologico da TARV [IRIS], ma è presente

anche in soggetti HIV- [RP]

Carvalho AC et al. CID 2006; 42:893–5; Cheng S-L et al. IJTLD 2007

• Più frequente in TB disseminata ed extrapolmonare

– 23% TB linfonodale (Hawkey CR et al. CID 2005)

– 2,4% TB polmonare (Cheng S-L et al. IJTLD 2007)

• Nel 75% casi: peggioramento delle lesioni originali,

soprattutto SNC

• Comparsa di nuove lesioni in altre sedi: SNC

(tubercolomi), linfonodi, cute, pleura

• In media si manifesta 2-3 mesi dall’inizio della terapia

• È diagnosi di esclusione!!

– Fallimento terapeutico

– Mancata aderenza

– Diagnosi secondaria

• Esami microbiologici spesso negativi

Bloch S. et al. Eur Respir Rev 2009; 18: 114, 295–298

1.A normal cranial CT scan of a 26-year-old man with an initial diagnosis of

pulmonary tuberculosis and tuberculous meningitis.

2, CT scan showing an insurgence of cerebral tuberculomas with surrounding edema

after 4 months of antituberculous therapy. The same patient also developed cervical

lymph node enlargement in the 12th month of antituberculous therapy.

Carvalho AC et al. CID 2006

Gestione IRIS-RP

Reazioni non gravi (febbre, aumento delle

linfoadenomegalie, versamento pleurico)

– Continuare terapia anti-TB

Reazioni gravi (versamento pleurico massivo,

localizzazioni cerebrali con idrocefalo, aumento

delle raccolte addominali o vertebrali)

– Aggiungere steroide

– Interventi decompressivi (drenaggio di raccolte,

toracentesi, derivazione ventricolo-peritoneale)

Steroide è fondamentale nelle manifestazioni cerebrali, ma non

benefici in linfonodale

RP possono dare esiti, soprattutto a livello SNC e vertebrale

Se comparsa di nuove lesioni cerebrali, prolungare la durata del

trattamento anti-TB!

Tossicità

Valutare la comparsa di segni o sintomi:

•Nausea, vomito, dispepsia, malessere eseguire

controllo fx epatica (H,Z,R) e pancreatica (Z)

•Comparsa di rash (R,H,E,Z)

•Dolori articolari, prurito iperuricemia da Z

•Disturbi visivi: alterazione dei colori (rosso e verde),

visione offuscata, calo del visus visita oculistica con

campo visivo (E)

•Parestesie alle estremità aggiungere B6 (H) (E)

•Agitazione, insonnia, irritabilità, convulsioni (H)

Tossicità

• Valutare gli esami ematochimici:

Quali?

• Emocromo con formula, AST, ALT, gGT,

bilirubina, uricemia (se Z), creatinina,

elettroliti

Quando?

Routinariamente o solo in alcuni pazienti

• È la più importante e frequente complicanza

del trattamento anti-TB

• 3-30% di incidenza di DILI (drug-induced liver

injury) in corso di terapia

• Ma ~20% pazienti hanno «adattamento»

epatico con rialzo di ALT asintomatico,

reversibile, diverso dal vero DILI

• Educare il pz a riconoscere i sintomi

• H>Z>R>>E

• Raramente fatale

Epatotossicità

Epatotossicità

ATS 2006

•Fx epatica al basale + sierologie (HBV,HCV,HIV)

•Monitoraggio fx epatica ogni 2-4 wks se

– Alterazione esami basali

– Abuso alcolico

– Epatiti virali

– Epatopatia pre-esistente

– Gravidanza

– Altre terapie epatotossiche

– HIV+

•Monitoraggio ogni 4-8 wks se

– Età >35 aa

•Esami se comparsa di sintomatologia (nausea, vomito,

dispepsia, ittero, malessere)

Am J Respir Crit Care Med Vol 174. pp 935–952, 2006

• Studio osservazionale londinese su diverso

approccio del monitoraggio e confronto con ATS:

– fx epatica basale

– fx epatica dopo 2 wks dall’inizio della terapia

• Risultati:

– Maggior numero di «early DILI» identificate

– Correlazione tra HIV+ e «early DILI»

(indipendentemente da TARV)

– Bassa sensibilità e specificità di entrambi gli approcci a

predire DILI

• Conclusioni: servono altri studi!!! Altri marcatori??!

Epatotossicità

Singanayagam A et al. Am J Respir Crit Care Med. 2012

ATS 2006

•Valori di ALT > 5 ULN (upper limit of normal) senza

sintomi

•Valori di ALT > 3 ULN con sintomi

Epatotossicità

e indaga altre possibili cause:

•HAV-IgM, HBsAg, HBcAb-IgM, HCV-Ab

•Abuso alcolico

•dieta

Rechallenge

Quando ALT rientra a valori < 2 ULN

•Reintrodurre RIFAMPICINA* e controllo esami dopo 4-5 gg

•Poi reintrodurre ISONIAZIDE e controllo esami dopo 4-5 gg

•Poi reintrodurre ETAMBUTOLO*

•PIRAZINAMIDE: ATS sconsiglia reintroduzione perché rischio

è > del beneficio (ma continui terapia per 9 mesi totali!!)

Se aumento ALT e/o comparsa sintomi, STOP l’ultimo

introdotto

Se persiste danno epatico: terapia di II linea

ETAMBUTOLO+MOXIFLOXACINA + STREPTOMICINA

Se interruzione ≥ 14 gg, ricomincia trattamento completo!

Tossicità oculare da Etambutolo

• Neurite retrobulbare: riduzione del visus mono o

bilaterale e/o difficoltà di discriminare i colori

verde/rosso

• L’effetto è correlato alla dose e alla durata: rischio

minimo nella dose di 15 mg/kg

• Valutazione al baseline di acuità visiva e della

capacità di discriminare il verde

• Chiedere alle visite mensili se comparsa di disturbi

visivi

• Educare il paziente a sospendere il farmaco in caso

di disturbi visivi

Classificazione finale

• Trattamento completato

• Cura

• dimostrata negativizzazione microbiologica

• Perso al FU

• Trasferito

• Deceduto (anche per altre cause)

• Fallito

• positività colturale espettorato dopo 5° mese tp

Persi al follow-up

• Fattori di rischio:

– Senza dimora

– Immigrati

– TD

– Precedente TB

– Vivere da soli

• Ricerca attiva dei pazienti che non si

presentano ai controlli

• Supporto dei servizi sociali

• Superamento barriere linguistiche e culturali

Rodrigo et al.: A predictive scoring

instrument for tuberculosis lost to follow-up

outcome. Respiratory Research 2012 13:75.

Dopo il trattamento

• Alla chiusura del trattamento si conclude il

follow-up, ma

– Se TB-MDR proseguo follow-up per 12 mesi

per escludere recidiva

– può essere utile controllo successivo nei casi di

TB vertebrale, cerebrale, genito-urinaria, etc

per valutare gli esiti e la necessità di intervenire

Grazie!