Alkole bağlı olmayan

yağlı karaciğer hastalığında

girişimsel olmayan yöntemler

Uzm. Dr. Merve Sibel GÜNGÖREN

Sunum PlanıNAFLD

Hepatik fibrozis

Girişimsel olmayan yöntemler

Serum belirteçleri

İndirekt belirteçler

Direkt belirteçler

Kombine belirteçler

Görüntüleme yöntemleri

Kombine yöntemler

Tanısal yaklaşımda girişimsel olmayan yöntemler

NAFLD

• Basit yağlanmadan steatohepatite uzanan geniş bir spektrum

• Kronik karaciğer hastalığının en sık nedeni

• Karaciğer nakli nedenlerinde hızla artan bir endikasyon

• Artan obezite ve T2DM sıklığı ile vaka sayısında hızlı bir artış mevcut

NAFLD

• Bir Halk Sağlığı sorunu

• Multidisipliner yaklaşım ile mücadele stratejileri belirlenmeli

• Tarama

• Tanı

• Takip

• Tedavi

• Prognoz

NAFLD – Hastalık Seyri

HEPATİK FİBROZİS

• Karaciğer dokusunda ekstraselüler matriks bileşenlerinin aşırı birikimi ve histolojik olarak yeniden biçimlenmesi sonucu ortaya çıkan,

• Uzun dönemde karaciğerde işlev bozuklukları ve doku hasarına yol açan patolojik bir durum

• Kronik karaciğer hasarı, çeşitli nedenlere bağlı (viral, ilaca bağlı, otoimmün, metabolik, kolestatik) olabilir, ancak farklı nedenlerin sonuçları benzerdir

SAĞLIKLI KC HASARI-İNFLAMASYON FİBROZİS SİROZ/HCC

Fibrozis Gelişimi

Ekstraselüler matriks proteinleri FİBROZİS

HEPATİK FİBROZİSİN DEĞERLENDİRİLMESİ

KARACİĞER BİYOPSİSİ

• Altın standart yöntem

• Fibrozisin ve inflamasyonun derecesi hakkında bilgi verir

Biyopsi - Kısıtlamaları

Altın standart olmasına rağmen bazı dezavantajları nedeniyle sorunlu:

• Örnekleme sorunu

• Komplikasyonlar

• Değerlendiriciler arası varyasyon

Bu nedenle alternatif noninvazif yöntemler gündeme gelmiştir

NAFLD – tanısal yöntemler

Girişimsel yöntem – Altın StandartKARACİĞER BİYOPSİSİ

Girişimsel olmayan yöntemler:Amaçlar?

Biyopsiye alternatif olmasıBiyopsiye yönlendirilecek hasta sayısının azalması

Biyopsi sıklığının azalmasıYakın takipte kullanılması

İnvazif yaklaşım – Noninvazif yaklaşım

NAFLD – girişimsel olmayan yöntemler

• Karaciğer yağlanmasının tanınması (tarama)

• İnflamasyonun belirlenmesi (NAFLD-NASH ayrımı)

• Fibrozisin değerlendirilmesi (Hafif - ilerlemiş fibrozis ayrımı)

• Biyopsiye yönlendirilecek grubun saptanması

Girişimsel olmayan yöntemler

Biyokimyasal belirteçler

İndirektbelirteçler

NAFLD Fibrozis Skoru

FIB-4 indeksi

APRI

BARD skoru

Forns indeksi

Direkt belirteçler

TIMP-1

ProC3

PIIINP

HA

ELF testi

Yapısal belirteçler/

Görüntüleme yöntemleri

Klasik görüntüleme yöntemleri

Ultrasonografi

Manyetik rezonans görüntüleme

Doku özelliklerine dayalı görüntüleme yöntemleri

Transient elastografi

FibroScan-VCTE

ARFI

Shear wave elastografi

MRE

SERUM FİBROZİS BELİRTEÇLERİ

İdeal Serum Hepatik Fibrozis Belirtecinin Özellikleri:

-Karaciğere özgü

-Hem fibrozisi, hem de fibrozis düzeyini gösterebilen

-Fibrozis düzeyini evrelere göre saptayabilen

-Metabolik koşullardan etkilenmeyen

-Atılımı sonuçları etkilemeyen (organ yetmezliği durumlarında)

-Erişilebilir

-Uygulaması kolay

-Tekrarlanabilir ve yeniden üretilebilir sonuçlar verebilen

-Sonuçları geçerli ve güvenilir

BİYOPSİ vs SERUM BELİRTEÇLERİ

Karaciğer biyopsisi Serum Belirteçleri

Avantajları -Direkt değerlendirme

-Semikantitatif

-Birlikte bulunan tüm

sorunları

değerlendirme fırsatı

-Global fibrozisin

ölçümü

Kısıtlamaları -Örnekleme hatası

-Gözlemciler arası

değişkenlik

-Hastaneye yatış

gereksinimi

-İndirekt

değerlendirme

Komplikasyonlar -Ağrı

-Kanama

-Hemobilia

-Pnömotoraks

-Hemotoraks

-GİS‘te perforasyon

İnfeksiyon

-Yok

Karaciğer biyopsisi Serum Belirteçleri

Geçerlilik -Altın standart yöntem -Çalışmalar devam etmekte

Ulaşılabilirlik -Yüksek maliyet

-Eğitimli/tecrübeli uzman

doktor gereksinimi

-Değişken maliyet

-Biyokimya laboratuvarlarının

çoğunda bulunabilir

Kontraendikasyonları Kesin:

Hastanın koopere olmaması

Ağır koagülopati

Ekstrahepatik biliyer

obstrüksiyon

Rölatif:

Assit

Morbid obezite

Olası vasküler lezyonlar

Amiloidoz

Sonucu etkileyecek durumlar:

Hemoliz

Böbrek yetmezliği

Otoimmün trombositopeni

Gilbert sendromu

(hiperbilirubinemi)

Serum hepatik fibrozis belirteçleri

Direkt Belirteçler İndirekt Belirteçler

-Karaciğerdeki EM yapım-yıkım

dengesini doğrudan yansıtabilir.

-Fibrogenezin moleküler

mekanizmalarından gelen bilgilere

dayanır.

-EM metabolizmasını doğrudan

yansıtamaz.

-Fibrozisle ortaya çıkan hepatik

fonksiyonlardaki değişimlere

dayanır.

-Sık ve ortak görülen değişimlerden

bir algoritma içinde kullanılır.

NAFLD’da indirekt serum belirteçleriTest/Skor/İndeks Adı Parametreler Tanısal Doğruluk

(ilerlemiş fibrozis)Önemli Noktalar

AST/ALT oranı AST, ALT NPV: %93, PPV: %44 NAFLD için yeterli çalışma yok

APRI (AST-to-plateletratio)

AST, plt Cut-off 1,5; AUC: 0,80(0,67 ve 0,78???)

Tanısal performansı yeterli sayılmaz

NFS (NAFLD FibrosisScore)

Yaş, VKİ, hiperglisemi, AST, ALT, trombosit sayısı, albumin

Cut-off -1.455, AUC: 0,84; NPV>>PPV

Biyopsiye yönlendirilecek hasta seçimine yardımcı; VKİ düşük toplumlarda yetersiz

FIB-4 index Yaş, ALT, AST, trombosit sayısı Cut-off 1.30, AUC: 0,85

Hafif-orta fibrozis ayrımı

Forns index Yaş, total kolesterol, GGT, trombosit

BARD index VKİ (≥28), AST/ALT oranı (≥0,8), T2DM varlığı

Cut-off 2, AUC: 0.76 Tanısal performansı yeterli sayılmaz

FibroTest/FibroSure Yaş, cinsiyet, total bilirubin, apolipoprotein A1, GGT, haptoglobin, α2-makroglobulin

AUROC: 0,88 Ticari algoritma; akut inflamasyon, sepsis ve ekstrahepatik kolestaz etkiler

SteatoTest Yaş, cinsiyet, VKİ, glukoz, trigliserit, total kolesterol, ALT, GGT, total bilirubin, apolipoprotein A1, haptoglobin, α2-makroglobulin

Cut-off 0,7-steatozis prevalansı %30; özgüllük:%90NPV %93; PPV %63

NAFLD’da indirekt serum belirteçleri

NAFLD’da indirekt serum belirteçleri

Hepatik Fibroziste Ekstraselüler Matriks BileşenleriDİREKT SERUM BELİRTEÇLERİ

Sağlıklı ve fibrotik karaciğerdeki EM içeriği

Normal Karaciğerde

EM bileşenleri

Fibrotik karaciğerde

EM bileşenleri

Kolajen tip IV Fibronektin

Laminin Kolajen tip I

Entaktin Kolajen tip III

Perlekan Kolajen tip IV

Kolajen tip I Laminin

Kolajen tip III Kolajen tip V

Kolajen tip V Kolajen tip VI

Kolajen tip VI

Fibronektin

NAFLD’da direkt serum belirteçleri

• Tekli ve çoklu parametreli testler

• TIMP-1 (tissue inhibitor of matrix metalloprotease-1)

• MMP2 (matriks metalloproteaz-2)

• HA (hyaluronik asit)

• PINP (prokolajen-I N-terminal peptit)

• PIIINP (prokolajen-I N-terminal peptit)

• ELF testi

NAFLD’da direkt serum belirteçleri

Testin/Skorun/İndeksin Adı Parametreler Tanısal Doğruluk (ilerlemiş fibrozis)

Prokollajen III N-terminal peptit(PIIINP)

Cut-off çok net değilBir çalışmada NPV: %95, PPV: %100

ProC3 AUC: 0,91; NPV %97, PPV %56

Hyaluronik asit (HA) AUC: 0,73

Tip IV Kolajen AUC 0,82; NPV %83,6

Laminin Tanısal performansı iyi değil

ELF testi Hyaluronik asitTIMP-1PIIINP

ELF (enhanced liver fibrosis) TESTİ

• Direkt belirteçlerden oluşan bir noninvazif test

AMAÇ?

• Ekstraselüler matriksteki değişiklikleri kantitatif olarak değerlendirmek

• Klinik beklentilerin doğru öngörebilmek

ELF TESTİ

• ELF test paneli, üç parametreden oluşmaktadır:

1) Prokollajen-III N-terminal peptidi (PIIINP): Fibrogenez ve inflamasyonun erken belirteci

2) Metalloproteaz doku inhibitörü-1 (TIMP-1)

3) Hyaluronik asit (HA): Fibrogenez sırasında aktive olan hepatikstellate hücrelerinden salgılanan bir glikozaminoglikan

NAFLD ve ELF Testi

• 2009: n=112 NAFLD vakası • Anlamlı fibrozis• eşik değeri METAVIR evre F2-AUROC 0,98/ELF puanı eşik değeri 10,18

eşik değeri evre F3 -AUROC 0,99/ELF puanı eşik değeri 10,51

• 2011: n=111 NAFLD AUROC 0,924

UK-NICE Guideline (July 2016)

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): assessment and management

NAFLD - ELF skoru

NICE önerileri:

• NAFLD tanısı alan hastalarda ilerlemiş karaciğer fibrozisi olup olmadığını belirlemek için ELF testi kullanılmalıdır.

• Rutin kan testleri, NAFLD hastalarında ilerlemiş karaciğer fibrozisinideğerlendirmek için kullanılmamalıdır.

• Eğer bir hastanın ELF skoru 10,51 veya daha üzerinde ise ve NAFLD tanısı varsa, ilerlemiş karaciğer fibrozisi tanısını konulmalıdır.

• Takipte de ELF testi kullanılır.

NAFLD - ELF skoru

NICE önerileri:

• İlerlemiş fibrozis tanısı söz konusu ise, bir hepatoloji uzmanına yönlendirin.

ELF skoru 10,51 altı olan hastalara açıklamalar:

• Yüksek ihtimalle ilerlemiş karaciğer fibrozisi bulunmamaktadır.

• Erişkinlerin 3 yılda bir, çocuk ve gençlerin 2 yılda bir periyodik takip edilmesi yeterlidir.

• Arada ek test ile değerlendirmeye gerek yoktur.

Kombine BelirteçlerDirekt ve indirekt belirteçlerin birlikte kullanımı

Testin/Skorun/İndeksin Adı

Parametreler Tanısal Doğruluk (ilerlemiş fibrozis)

Önemli Noktalar

HepaScore Yaş, cinsiyet, total bilirubin, GGT, α2-makroglobulin, hyaluronik asit

Cut-off 0,37; AUC: 0,81NPV: %97, PPV: %60

FibroMeter Yaş, plt, protrombin indeksi, AST, üre, α2-makroglobulin, hyaluronik asit

AUC: 0,943 (significantfibrosis)

Test sonucunda karaciğerdeki fibrotik doku % olarak ifade edilir.

FibroSpect II α2-makroglobulin, hyaluronik asit, tissue inhibitor of matrixmetalloproteinase-1 (TIMP-1)

AUC: 0,85

GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ

• Ultrasonografi

En yaygın; ilk değerlendirmede sık kullanılır

Tek başına yeterli değilKantitasyon için kullanılamaz

Ultrasonografiye dayalı doku elastisitesi değerlendirme yöntemleri

Doku elastisitesine dayalı yöntemlerYöntemin Adı Çalışma Prensibi Tanısal

Doğruluk (ilerlemiş fibrozis)

Önemli Noktalar

Transientelastografi/FibroScan (VCTE)

Doku sertliğinin shear wave velocity ile ölçümü

AUC: 0,92-0,93 Ucuz; sonuçlar yeniden üretilebilir

Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) elastografi

Doku sertliğinin elastografi ve konvansiyonel B-mod USG ile değerlendirilmesi

AUC: 0,90 Ucuz, konvansiyonel cihazların özel probe ve modifiye algoritma ile kullanma şansı

2D Shear wave elastografi(SWE)

Doku sertliği ölçümünde konvansiyonel B-mod USG ile aynı anda farklı shearwave hızlarının değerlendirilmesi

AUC: 0,89 Ucuz; karar eşik değeri net değil

MR elastografi Hareket kodlayan gradyanı ile MRI sekansı kullanılarak doku sertliğinin ölçülmesi

AUC: 0,90-0,95 Pahalı; MRI sırasında KC doku sertliği değerlendirme fırsatı; obezite ve assitdurumlarında sorunsuz

GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ

• Manyetik rezonans görüntüleme

Kombine yöntemler

• Serum belirteçleri ile görüntüleme yöntemlerinin birlikte kullanılarak bir değerlendirme skoru elde edilmesine dayalı

• Örnekler: ELF+ARFI, FibroTest-TE

• 2017 AACC’den bir çalışmaELF-AUC: 0,79 ARFI-AUC: 0,73ELF-ARFI-indirekt belirteçler (yaş, VKİ, MS, ALT, AST, MCV): AUC 0,89

• Kombine skorlamalar, tek başına belirteçlerden daha etkili• Karar algoritmasında kombinasyonlar da mevcut

NAFLD – Tanısal Yaklaşım

NAFLD ve girişimsel olmayan yöntemler

Karar

Maliyet-etkinlik

Organizasyonel etki

Klinik etkiler:

Tanısal, Terapötik, Prognostik

Tanısal performans

Teknik performans

Clin Chem 2000; 46:8 p:1044

KANITA DAYALI TIP - TANISAL MODALİTE SEÇİMİNDE KARAR VERME SÜRECİ BİLEŞENLERİ