03/06/2014 - autismo burgos · 2014-06-05 · 03/06/2014 1 etiopatogenia de los tea r. caballero....
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03/06/2014
1
Etiopatogenia de los TEA
R. Caballero.
Prof. Titular psiquiatria
Unidad de investigacion TEA
Departamento de Psiquiatria
En los 80 se asocia autismo a cuadros cromosomopaticos que tenian asociados rasgos autistas en su expresión clinica
Provoca estudios familiares y de gemelos que determino complejidad del trastorno. Por la técnica genética y por el diagnostico
La unificación de diagnostico permitió las búsquedas de genes candidatos. :
1. estudios de asociación genética
2.estudios de linkage del genoma.
3. estudios de variación en numero de copias (CNV) permite conocer mutaciones y nuevos loci.
Actualmente conocemos:
1. mutaciones definidas
2.sindromes genéticos
3. variaciones de Novo
Dificultades:
1 asociación en un 1-4% con retraso mental
2.las causas no explican mas allá del 30%
3.solapamiento de distintos síndromes del neurodesarrollo que no tienen afectación especifica pero si muchas mutaciones.
SI SE HAN DEFINIDO ALTERACIONES CLARAS
1. ALTERACION DE LA FUNCION SINAPTICA
2.ALTERACION CONECTIVIDAD CEREBRAL
HAY UNA HETEROGENEIDAD DE LOS MECANISMOS PERO NO SABEMOS LA CAUSA PRIMARIA
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
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Trastornos del Espectro Autista: Endofenotipos
¿Que se hereda?
Genes
proteínas
Desarrollo Mantenimiento
Circuitos neuronales
Neuronas Neuronas Neuronas Neuronas
Expresión conjunto de genes
Producción de proteínas especificas
Regulación neurotransmisión Funciones
Hipótesis neurobiológicas
Disfunción celular
1.-Afectacion de la sinapsis principalmente.
determina Alteraciones comportamentales y no cognitiva principalmente.
2.Neurotransmision glutaminergica
3.defecto en la inhibicion
4.neurotransmision serotoninergica
5.afectacion de la regulacion de iones de calcio en membrana
Puede haber una sola explicacion molecular?
Anomalias histologicas. (no son constantes)
1. cerebelo
2 Reduccion asimetria interhemisferica
3. problemas con actividad neuronas espejo
4.alteraciones conectividad
Multiples aproximaciones paralelas para avanzar en el conocimiento de TEA.
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
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Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
Etiología
Genética mayor grado de convergencia entre investigadores -Riesgo familiar en hermanos 25 veces mayor que en población
general
-Los aspectos geneticos y de heredabilidad ha sido establecido en
-Estudios familiares y gemelares . La concordancia en MZ es de
(40-96%) y en DZ de(0-36%). Los resultados sugieren influencias
Geneticas en un 73%-93%.
- El modelo explicativo es multiplicativo. Las mutaciones o variaciones
estructurales en muchos genes pueden aumentar el riesgo a la enfermedad
ya que Se codifican alteraciones sutiles en las proteinas que participan
en redes neuronales reguladoras.
-los hermanos y padres de los niños afectos tienen mas probabilidad de presentar
rasgos cognitivos y conductuales sutiles que son cualitativamente similares en otras
muestras (BAP) rasgos subclinicos en las familias.
-Muhn(2004) Cowan(2002)Plomin (2003) Gottesman I.(2005)
-Abraham and gestchwind (2008) Halmboue K (2014)
Bases de datos genéticas
SFARI GENE Home
A Modular Database for Autism Research
ICCG - Improving Clinical Genomics
through Data Sharing and Collaboration
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Bernie Devlin , Stephen W Scherer
Current Opinion in Genetics & Development, Volume 22, Issue 3, 2012, 229 - 237
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
Actividad neuronal
Modificación de moléculas sinápticas
Síntesis de proteínas en dendritas
Activación transcripción de genes
Función sináptica
Circuitos neuronales
experiencia
Actividad reguladora y diferenciadora
Autismo . Desequilibrio entre la actividad
inhibitoria y excitatoria neuronal en un
cerebro en desarrollo Ebert D.H. Greenber M (2013)
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
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5
Nature review
e
b
e
r
g
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Jared J. Schwartzer 2013
Anticuerpos contra proteinas
37/37Kda
en plasma de madres
De niños con TEA
Rossi y fuentes 2014
Wills 2009
Brauschweig 2012
Croen 2008
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Genes candidatos en trastornos Autistas
1p22 DPYD, DPD
2q21-33 (Locus AUTS5) cAMP-GEFII, AGC1
3q25-27 (Locus AUTS2) GAT1, OXTR
6q21 GRIK2
7p HoxA1, HoxB1,
7q21-35 (Locus AUTS1) NRCAM, LABM1, RELN, HLA-DRb1, WNT2, CNTNAP2
13q13 (locus AUST3) NBEA
15q11-13 GABRb3, GABRa5, GABRg3, UBE3A
16p13 NMDA receptor, TSC2
17q 5HTT transportador
Xq (AUSTX1, AUSTX2, AUSTX3, ASPGX1, ASPGX2) MAOa, NLGN3, NLGN4, MECP2
Newschaffer y col. Epidemiology Review 2002;foldstein review 2005.
FUNDACIÓN IMABIS. HOSPITAL CARLOS HAYA
Trastornos Generalizados del Desarrollo: Endofenotipos
FUNDACIÓN IMABIS. HOSPITAL CARLOS HAYA
Marcadas en rojo las regiones cromosómicas Ligadas al Autismo
Trastornos del Espectro Autista: Endofenotipos
ABRAHAMS AND GESHWIND 2008
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PICOS DE UNION (LINKAGES PEAKS) EN ESTUDIOS INDEPENDIENTES
ABRAHAMS AND GESHWIND 2008
Trastornos del Espectro Autista: Endofenotipos
ABRAHAMS AND GESHWIND 2008
Trastornos del Espectro Autista: Endofenotipos
Sindromes genéticos con caracteristicas similares al autismo
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IGF-I/PI3K/AKT/mTOR is involved in multiple cell
functions, such as protein synthesis, cell survival,
metabolism, etc. This diagram summarizes only IGF-
I/PI3K/AKT/mTOR signaling pathway and other related
molecules mentioned in this review that are involved in
the regulation of autism spectrum disorders. The
redarrows represent inhibition, and the green arrows
represent activation. (For interpretation of the references
to color.
Summary of the IGF-I/PI3K/AKT pathway in Rett
syndrome. The red arrows represent inhibition,
and the green arrows represent activation. (For
interpretation of thereferences to color
J. Chen et al. / Int. J. Devl Neuroscience 35 (2014) 35–41
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
Kagan and Hagerman 2012
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Trastornos Generalizados del Desarrollo: Endofenotipos
¿Que se Necesita?
1.- Busqueda generalizada de Polimorfismos asociados a la enfermedad
2.- Genes candidatos. Mutaciones en genes que se supone participan
en la fisiopatología de la enfermedad.
¿Cómo ?
Buscando índices cuantitativos de desventaja, vulnerabilidad, o riesgo
A la enfermedad que predicen la probabilidad de desarrollar una patologia
,
Trastornos Generalizados del Desarrollo: Endofenotipos
Los endofenotipos son características cuantificables asociadas al
trastorno y que no son obvias sin el uso de instrumentos.
1.-La caracteristica se asocia a la enfermedad en la población.
el endofenotipo es heredable
2.-el endofenotipo es independiente del estado de la enfermedad
( esta presente aun cuando la enfermedad no esta activa).
3.-Se segrega junto con la enfermedad en la familia
4.-el endofenotipo tambien esta presente en miembros no afectados
de la familia en una proporcion mayor al de la poblacion general
(Gottesman 2003)
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gen
Proteina
Sistema celular
Disfunción del sistema neuronal
Disfunción cognitiva
Síntoma
síndromes
E
N
D
O
F
E
N
O
T
I
P
O
S
Canon y Keller 2006
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
Trastornos Generalizados del Desarrollo: Endofenotipos
-Medidas neurofisiológicas
-Bioquímicas
-Endocrinológicas
-Neuroanatómicas
-Cognitivas
-neuropsicológicas
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2011
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
serotonina
Hiperserotoninemia en plaquetas. Hranilovic 2008
Cross 2008
Genes TRH2 IT6BB singh chandra 2013
Inplicados en otros cuadros psiquiatricos ansiedad, agresion,
deficit atencion, dif.control wailer 2011
Aumento de conductas repetitivas coon 2005
Patrones repetitivos conductuales yang 2012
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Nivel de serotonina en grupos diferenciados: autistas, asperger y hermanos sanos Caballero y cols 2014
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
5-9 10-14 +15
ng
ser/m
g p
ro
t
Grupos de edad
Serotonina en pellet de plaquetas
AUTISTAS
ASPERGER
CONTROLES
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
5-9 10-14 +15
ng s
er/m
g p
rot
Grupos de edad
Serotonina en pellet de plaquetas
AUTISTAS
ASPERGER
CONTROLES
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
Estrés oxidativo
Los niveles de reaccion oxidativa exceden la capacidad
Antioxidante de la celula. Feng 2013, al Yafee 2011
Aumento peroxidacion lipidica en TEA Caballero R. (2013)
Aumento peroxidacion proteica en TEA y S Xfragil Y de Diego
(en press).
Tratamiento antioxidantes tocoferol y ac.ascorbico ..Y de Diego
Disregulacion oxitocina en RN.
Niveles bajos en plasma por alteracion sintesis de este neuro
Peptido. Puede provocar alt.metilacion DNA . Gialloreti2014
Tratamiento con oxitocina mejoran dif social ?? Bartz 2008
muestras pequeñas Guastella
2010
benvenutto 2013
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Estudios Familiares
Alteraciones cognitivas
Gemelos Más en MZ que en DZ Szatmari, zwaigenbaum y Brysson
(2004) Deficit cognitivos Boutin 1997
Fombonne 1997
Foldstein 1999
Hughes 1999
Ozonoff 1993
Piven 1997
Szatmari 1993
Afectación más
en el área verbal
CIV <
Gillberg 1992
Happe 2001
Pilowsky 2003
Foldstein 1999
No relación
Si relación
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
Estudios Familiares
Alteraciones Lenguaje
Área pragmática
Área semántica
Sintáctica fonológica
Kfelgaard 2001
Lord 1997
Teger 2000
Alteracion Función ejecutiva
Planificación
Memoria de trabajo Murphy 2000.
Mari 2003
Delome 2007
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
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Estudios Familiares
Trastornos psiquiátricos
Ansiedad PIVEN 1999, SMALLEY 1995
Depresion
Abuso de sustancias BOLTON 1998
POR
ESTRES
T.O.C. MURPHY Y COLS 2000 NO ESTRES
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
Estudios Familiares
Personalidad y T. Personalidad
Rasgos T. personalidad esquizoide Piven 1997
Evitativos
Dificultad social Constantino 2003
Mayor tensión Tsuang faraone 2002
No exclusivos
TEA
Ansiedad social Bolton 1999
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
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Estudios Familiares
RASGOS DE TEA FENOTIPO AUTISTA EXTENDIDO
Alteración comunicación social
Retraso en el lenguaje
Intereses restringidos
Pensamientos estereotipados
Brikman ,happe&Frith 2001
Dowson,schellemberg 2002
Szatmari Mclean 2000
Wilcox 2003
Bolton 1999
Piven 1997
Murphy 2000
Singularidad social
Problemas de comunicación
Dificultad reciprocidad social
Rigidez
Hipersensibilidad a la critica
ansiedad
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
FENOTIPO AUTISTA EXTENDIDO
Fenotipo Autista Extendido (BAP)
Ozonoff (2014)
17% de los hermanos desarrollan rasgos de TEA,
28% ralteraciones en el desarrollo de otras areas: motoras visomotoras
Atencionales , conductuales , lenguaje comprension o expresion)
Son detectables desde los 12 meses de edad.
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
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En el fenotipo autista extendido se señalan dos aspectos fundamentales:
1. variante autista
2. Variante esquizoide y esquizotipica
familias asperger autista
FH of Asperger syndrome 3 (5%) 1 (2.5%)
FH of autism 2 (3.4%) 4 (10.2%)
FH of BAP 17 (29%) 8 (20.5%)
FH of schizophrenia 9 (15.5%) 4 (10.2%)
FH of depression 35 (60.3%) 20 (51.2%)
Ghaziuddin (2005)
Asperger…y autismo like presentan más base genetica que el autismo
29% en familias de asperger frente a un 18% en familias de autistas
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
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1.-Inconsitencia en resultados de RMN
2.- Metodologías de análisis diferentes
3.- Diferencias clínicas en las muestras
4.-Diferentes edades
5. Diferentes Protocolos
NEUROIMAGEN
Müller 2007
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
Macrocefalia
Percentil > 97% solo en el 6% de los casos
1er año 59% de los niños diferencia en 2 DT comparado con controles 6%
Este aumento no esta en el nacimiento, antes de los 3 años .
Correlacion diametros cefalico con volumen cerebral en menores de 12 años.
Volumetrias:
2-3 años mayores que controles
No si
Lotspeich (2004) courchesne (2001)
Carper (2005)
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
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Diferencias.
1.El aumento es en base a distintas estructuras:
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
NEUROIMAGEN
Tamaño
Cerebelo, hipocampo y amigdala Otsuka 1999
Talamo Tsatsanis 2003
Cuerpo calloso Vidal (2006)
Ganglio basal Hollander (2005)
Corteza frontal inferior Herbert (2005)
Ventriculos alargados Piven 1995
Lobulos parietales Courchesne 1998
área cingular Hazmeder 1997
Densidad
Lobulo medial temporal Weley 2002
Amigdala Palmer 2004
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
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NEUROIMAGEN
Aumento sustancia gris Falta poda sinaptica
Aumento sustancia blanca alteracion proceso mielinización
rapida postnatal
Niños 2-4 años
A partir de los 10 años disminuye Sparkest 2002
Hazlett 2005
Mediado por genes
Müller 2007
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
Trastornos Generalizados del Desaurrollo :Neuroimagen
Aum.Sustancia Blanca lob.frontales
Aumento de sustancia blanca en lobulos parietales Carper 2002
Aumento sustancia blanca lob. temporales
Aumento de sustancia Gris Courchesne 2006
No diferencias Lostpeich (2004)
Diferencias por edad Diferencias por sexo
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Trastornos Generalizados del Desaurrollo :Neuroimagen
Diferencias morfometricas entre niños y niñas hasta los dos años de edad
(Durston 2001)
Diferencias por sexo en Autismo :
Correlacion positiva entre edad y Volumen sustancia blanca cerebral
(frontal, parietal y occipital) en niñas autistas frente a control.
Los niños austistas tienen el mismo patrón que el control.
Las diferencias en niños/niñas normales tienen relación con la mielinización ,
Esta aparece antes en las niñas, favorecida por la presencia de progesterona.
Diferencias :
2. Correlación anatómica y funcional
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
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Regiones cerebrales Implicadas:
1.- Teoria de la mente:
- cortex orbito-frontal
-cortex temporal inferior
-amigdala
-union temporoparietal
2. Comprender e Imitar:
Neuronas espejo:
-parte del lobulo parietal inferior
-Parte del girus frontal
-
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
Disminucion de sustancia gris … ………….dism. CI manipulativo (autistas Alto Fun AAF)
Aum sust.blanca en lobulo frontal (orbitoF) Dism.CI verbal (edad dependiente)
conducta social y repetitiva.
Aum. Volumen talamico………………. Dism CIV / dif. Conductas adaptativas.
Alteración en la anatomía y conectividad en el área límbico estriatal ……a-social
Aumento volumen caudado ………Aumento conductas repetitivas.
Aumento vol. Amígdala………………..severidad deficit social
Aumento de Volumen hipocampo………..mayor severidad del trastorno.
Hollander, hadsjikhani 2006, Rojas 2005,2006, Chacus 1995,2001,Nacewiz 2006
Groen 2010
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
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Neuroimagen funcional Pet
R.M.F
Percepcion de caras
Fijacion de miradas
Trabajos mentalistas Disminucion actividad Normal
Shultz 2000
Pierce 2001
Hubl 2003
Greloti 2005
Critchley 2000
Hall 2002
Piggot 2004
Giro fusiforme Hadjikhani 2004
Pierce 2004
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
Teoría de la amígdala en autismo
Volumen No
Palmen 2006
Si
Sluuman 2004
Brambilla 2003
Activación
amigdala Pierce 2004
Piggot 2004
Baron cohen 1999
Critcheley 2000
Relación directa volumen amigdala ---desarrollo relaciones socioemo
Dziobeck 2006
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
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Neuronas espejo Afectacion inicial
Corteza
STS
Amigdala
Deficit social
Iaconi 2000
Mazziota 2007
Field 2001
Ingersoll 2007 Willians 2001
Relacion directa con severidad
De la enfermedad Lecobni 2005
Deficit lenguaje
Corteza prefrontal izqda Castelli 2005
En humanos en l. parietales
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
El área 18 de Broadmann
las vias oculomotoras
corticomesencefálicas implicadas en los
movimientos de seguimiento ocular lento.
control
asperger autismo
Sustancia gris
Caballero R.
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Sustancia Blanca
el girus temporal inferior
relacionado con procesamientos visuales y
memoria de reconocimiento, conecta las
áreas visuales y el circuito límbico
dificultades en la conectividad en el
grupo asperger y el grupo autista frente
al grupo control.
control
autismo asperger
Caballero en press
•Parietal Sup. Right (BA 5: Somatosensory Association Cortex
Sustancia Blanca
su función es recibir e integrar
modalidades sensitivas comparandolas
con la experiencia previa,
autismo
control asperger
Caballero en press
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Girus fusiforme inferior y medio del
lobulo temporal
l.
.
Conectan áreas visuales y con el circuito límbico, de igual modo que el área de
Brodman 20., sin embargo en esta
área cerebral las diferencias son especificas para el grupo de autismo
, siendo los Valores volumétricos mayores
que en el grupo asperger y el control.
asperger
autismo
control
Caballero en press
Postcentral Left (BA 2/3: Primary
Somatosensory Cortex)
constituyen la zona sensitiva primaria. Corresponde al cortex somatosensorial ,
una afectación en este área determinaría
dificultades para la nocicecion, la
termocepción y dificultades para
diferenciar los aspectos sensitivos que
deben ser interpretados en otras areas
cerebrales
control asperger autismo
Caballero en press
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.
Fijación de la mirada Dalton 2007
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
Activación amígdala ante reconocimiento de caras
Dalton 2007
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Activacion amigdala por el tiempo fijación mirada
Dalton 2007
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
CONCLUSIONES I
-Diferenciar edades en los estudios en el cerebro
-El cerebro es plástico
-Cambia según nuestros estímulos perceptivos
-Estos pueden llegar de forma anormal al cerebro por un deficit especifico
y pueden modificar estructuras.
-Las especializaciones funcionales en el cerebro emergen de
la interaccion de factores geneticos y epigeneticos, actividad del axón
y actividad en respuesta a estimulos ambientales es decir procesos que
estan presentes en el desarrollo
- Correlacionar los estudios de neuroimagen con pruebas psicometricas,
Bioquimicas y clinicas que faciliten comprender el proceso etiologico en los
TEA.
-La demanda de percepción puede exceder a la capacidad de
Procesamiento de la información al cerebro en el TEA.
Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos
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