antibioticos que inhiben la síntesis proteica. antimicóticos

Antibióticos que inhiben la Antibióticos que inhiben la síntesis proteica.síntesis proteica.

Antimicóticos. Antimicóticos.

Dr. Nicolás F. VinelliMédico Pediatra

Hospital General de Niños Dr. Pedro de Elizalde

(ex-Casa Cuna)

3ª Cátedra Farmacología Universidad de Buenos Aires

Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas...

Que actúan sobre la subunidad 30S del ribosoma:Aminoglicósidos: ej. Estreptomicina, Neomicina, Kanamicina, Gentamicina, Tobramicina, AmikacinaTetraciclinas: ej. Doxiciclina, Tetraciclina

Que actúan sobre la unidad 50S del ribosoma:CloranfenicolMacrólidos: ej. Eritromicina, Azitromicina, ClaritromicinaLincosamidas: ej. Clindamicina

Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas...

Aminoglucósidos.Aminoglucósidos.

ESTREPTOMICINAGENTAMICINATOBRAMICINANEOMICINAAMIKACINANETILMICINAKANAMICINA

OrígenesOrígenes1939-1943: Streptomyces griseus

(actinomiceto presente en la tierra) producía una sustancia antimicrobiana.

1944: Estreptomicina (-) proliferación del bacilo TBC, y diversos gram (+) y gram (-)

GeneralidadesContienen aminoazúcares ligados

a un anillo de aminociclitol por enlaces glucosídicos.

Mecanismo de acciónMecanismo de acción

Interfieran con la síntesis proteica (subunidad 30s) de las bacterias sensibles...◦Sin embargo son bactericidas

Bactericida rápido, la lisis bacteriana depende de la concentración.

Mecanismo de acciónMecanismo de acciónPresentan efecto postantibiótico,

cuya duración depende de la concentración: ttos. de una sola dosis diaria.

Difunden por canales acuosos formados por porinas y el transporte depende de energia y de oxígeno.

Mecanismos de Mecanismos de resistenciaresistencia

El más frecuente: disminución de la permeabilidad.

Disminución de afinidad del compuesto por el ribosoma.

Inactivación enzimática.Resistencia natural: bacterias

anaerobias estrictas

Actividad antimicrobianaActividad antimicrobianaGentamicinaTobramicinaKanamicinaNetilmicinaAmikacina

Bacilos garm (-) aerobios

Cocos garm (+):

Estreptomicina o gentamicina: en combinación con un compuesto con actividad contra la pared bacteriana como Penicilina o Vancomicina, presentan acción contra Enterococos y Estreptococos (sinergismo de accion).

AbsorciónAbsorción

Son compuestos muy polares, por lo que no se absorben vía oral.

IM: las concentraciones máximas se observan 30 a 90 min luego de su administración. Disminuye en pacientes en shock.

IV

DistribuciónDistribución

De los aminoglucósidos, sólo la estreptomicina se une a la albúmina, y sólo concentran bien en corteza renal y endolinfa y perilinfa del oido interno = ototoxicidad.

La inflamación aumenta la penetración del antibiótico en pericardio y peritoneo.

Los niveles alcanzados en SNC son subterapéuticos.

Atraviesan barrera placentaria.

EliminaciónEliminación

Se eliminan casi totalmente por filtración glomerular.

La mayor parte se excreta en las primeras 24hs.

Vidas medias 2-3 hs (con f(x) renal normal). Pueden prolongarse significativamente en el neonato.

Se eliminan también por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Efectos adversosEfectos adversos

Ototoxicidad: Inicialmente reversible.

Toxicidad vestibular: Nistagmo y desequilibrio posturalTinnitus (1er síntoma coclear)

Nefrotoxicidad: Proteinuria leve con cilindros hialinos y Granulosos, dismunye la FG.Raramente hay NTA ( se vé aumento de Creatininemia)Raramente hay de Ca**, K, P

Es casi siempre REVERSIBLE

Efectos adversos IIEfectos adversos II

Bloqueo neuromuscular: Comienzo agudo Puede llegar a apnea

NO dar con otros bloqueantes neuromuscularesni en pacientes con Miastenia Gravis.

Disfunción del nervio óptico:

Parestesias peribucales

EscotomasAumento del punto ciego

ConsideracionesConsideraciones

Tratar de usar una sola dosis diaria.Ajustar la dosis en pacientes con IRTratar de no usar en embarazadas.No administrar concomitantemente

con: cisplatino, vancomicina, ciclosporina, anfotericina B, cefalotina, furosemida.

Usar siempre otras drogas asociadas para tratar tuberculosis.

ESTREPTOMICINAESTREPTOMICINA

Se administra intramuscular profundo o intravenosa.

Cubre bacilos gram (-) aerobios.Se utiliza para tratar la tuberculosis

SIEMPRE asociado con otras drogas.Para endocarditis bacteriana se

asocia con penicilina.Otras indicaciones: tularemia,

peste.

GENTAMICINAGENTAMICINAEs el aminoglucósido de primera

elección para tratar bacilos gram negativos aerobios.

Es de bajo costo.Se usa en neonatos con infecciones

severas.Se da intramuscular, intravenosa o

tópica en crema.En meningitis, peritonitis y sepsis se

asocia a otro antibiótico.

TOBRAMICINATOBRAMICINA

Tiene las mismas vías de administración de la gentamicina, y ademas gotas oftálmicas.

AMIKACINAAMIKACINA

Tiene el espectro más amplio de todo el grupo.

Sirve para cepas resistentes a tobramicina y gentamicina, en especial en infecciones intrahospitalarias por bacilos gram (-)

NETILMICINANETILMICINA

Puede ser activo contra bacterias gentamicina-resistentes.

Es activo contra Enterobacteriaceae.

KANAMICINAKANAMICINASu uso disminuyó en los últimos

tiempos por su espectro limitado y por su mayor toxicidad en comparación con otros de su grupo.

Puede administrarse VO e IM.Se usa para TBC en combinación

con otros fármacos y como coadyuvante en casos de coma hepático.

NEOMICINANEOMICINA

Activa contra E.coli, Klebsiella, Enterobacter y Proteus; entre los gram (+), activa contra S.aureus, E.faecalis y M.tuberculosis.

Se utiliza en forma local y oral. También en solución para lavado vesical o preparación quirúrgica intestinal.

Puede causar malabsorción intestinal (diarrea y esteatorrea).

TetrciclinasTetrciclinasTetraciclinaDemeclociclinaDoxiciclinaMinociclinaMetaciclina

GeneralidadesGeneralidadesActivas contra :Bacterias gram (+) y gram (-),

aerobias y anaerobias. RickettsiasMicoplasmas y clamidias. Micobacterias atípicas.Plasmodios.

Amplio espectro

FarmacodinamiaFarmacodinamiaMecanismo de acción:Inhibición de la síntesis proteica

(subunidad 30s).Ingresan a la célula bacteriana por

difusión pasiva (porinas) y por transporte activo dependiente de energía.

Son bactriostáticas

Resistencia a tetraciclinasResistencia a tetraciclinasMediada por plásmidos:1.Menor acumulación del ATB (menor

permeabilidad o vía de salida dependiente de energía)

2.Menor llegada al ribosoma por presencia de proteínas que lo protegen.

3.Inactivación enzimática.

Principal causa de disminución en su uso

FarmacocinéticaFarmacocinéticaBaja absorción VO. IV. Local

(oftálmica).Amplia distribución, con

acumulación en hígado, bazo, MO, huesos y dientes. Atraviesan barreras hematoencefálica y placentaria.

Eliminación: principalmente renal. También excreción biliar.

IndicacionesIndicacionesLinfogranuloma venéreo.PsitacosisBrucelosisTracomaUretritisRickettsiasisInfecciones por clamidias y

micoplasmas.

Efectos adversosEfectos adversosToxicidad digestivaToxicidad hepáticaToxicidad renalFotosensibilidadPigmentación en dientesHipertensión endocraneanaHipersensibilidadColitis pseudomembranosa.

CloranfenicolCloranfenicol

FarmacodinamiaFarmacodinamiaUnión reversible a subunidad 50S

del ribosoma bacteriano, inhibiendo síntesis proteica.

Penetra a las bacterias por difusión facilitada.

Acciones antimicrobianasAcciones antimicrobianasAmplio espectroGeneralmente bacteriostático.Bactericida: H.influenzae,

S.pneumoniae, N.meningitidis.

Resistencia:Mediada por plásmidos:

acetiltransferasa específica que inactiva el fármaco.

FarmacocinéticaFarmacocinéticaVO (prodroga y droga).IV e IM.Vida media: 4 horas.Metabolismo hepático (ácido

glucurónido), excreción renal.

Espectro.Espectro.

Anaerobios (potente).Cocos gram (+) (Clostridium spp).Bacilos gram (-) (B.fragilis).Bacterias aerobias (H.influenzae,

N.meningitidis, N.gonorrhoeae, S.typhi, Brucella spp, B.pertusis).

Rickettsias, chlamydias, mycoplasmas, espiroquetas.

Usos.Usos.

Fiebre tidoidea.Infecciones SNC.Infecciones por anaerobios.Rickketsiasis.

Efectos adversosEfectos adversos

Anemia, leucopenia, trombocitopenia: por acción tóxica dependiente de la dosis.

Anemia aplásica: semanas a meses postratamiento, no relacionado a dosis.

Sindrome del niño gris: En neonatos. Distensión abdominal, vómitos, cianosis progresiva, respiración irregular, flacidez, colapso circulatorio.

Hipersensibilidad (raro).

MacrólidosMacrólidos

EritromicinaClaritromicinaAzitromicina

Eritromicina: mecanismo de Eritromicina: mecanismo de acciónacciónBacteriostáticoInhibición de síntesis proteicaUnión reversible al dominio del ARN

ribosómico de la subunidad 50S.Determina bloqueo de la

translocación durante la elongación de la cadena polipeptídica.

Interfiere con la unión del cloranfenicol al sitio de acción.

ESPECTRO de los ESPECTRO de los Macrólidos.Macrólidos.

Cocos Gram positivos: Streptococcus, Staphylococcus

Gram negativos: Moraxella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp., H.influenzae.

Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp. , etc

La mayoria de los bgn son resistentes, muchas veces por impermeabilidad de la pared.

Farmacocinética.Farmacocinética.Absorción incompleta. Se retrasa por la presencia de

alimentos. Azitromicina: absorción más rápida.Claritromicina: Efecto primer paso a nivel hepático.Distribución: amplia. Unión a proteínas: +- 70%.

Azitromicina: secuestro en varios tejidos.Excreción/eliminación biliar.Claritromicina 30% eliminación urinaria.Vidas medias: Eritromicina: 1,6 h. Claritromicina: 3-

7hs (droga + metabolito activo). Azitromicina: 68 hs

MECANISMOS DE RESISTENCIA MECANISMOS DE RESISTENCIA ADQUIRIDOS A MACROLIDOSADQUIRIDOS A MACROLIDOS

ALTERACION SITIO BLANCO

EFLUJO ACTIVO

INACTIVACIONANTIBIOTICA

Usos terapéuticosUsos terapéuticosInfecciones por Mycoplasma pneumoniaeEnfermedad de los legionarios.Infecciones por Chlamydia: genitourinairas

y respiratorias.DifteriaCoquelucheInfecciones por estreptococos: faringitis,

escarlatina, erisipela, neumonías. Habitualmente en alérgicos a penicilina.

Micobacterias atípicas. Tétanos.

Efectos adversosEfectos adversosHepatitis colestásica.Intolerancia digestiva.Arritmias.Hipoacusia.

Interacciones: potencian a astemizol, carbamazepina, corticoides, ciclosporina, digoxina, valproato, warfarina.

EspectinomicinaEspectinomicina

EspectinomicinaEspectinomicinaEs un aminociclitol Inhibe la síntesis proteica por

unión a la subunidad 30s.Rápida absorción IM.Eliminación por orina (Vida media

1-2 días).Usos: N.gonorroeae en individuos

con contraindicaciones para otros fármacos.

ClindamicinaClindamicina

Mecanismo Acción.Mecanismo Acción.

Inhibe síntesis proteica uniéndose a la subunidad 50s ribosomal.

Mismo sitio de acción que cloranfenicol (antagonistas)

FarmacocinéticaFarmacocinética

Vida media: 2,7 horasAmplia distribución (excepto LCR).

Acumulación en PMN, macrófagos alveolares, abscesos.

Metabolismo hepático. Excreción urinaria.

Circulación enterohepática

Espectro.Espectro.

Anaerobios.Cocos y bacilos gram (+)

(Actinomyces spp, Propionibacterium spp, neumococo, S.viridans, S.aureus meticilina-sensibles, clostrium excepto C. difficile).

Bacilos gram (-) (Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas, Fusobacterium excepto F. varium).

Usos.Usos.

Infecciones pélvicas e intraabdominales

Infecciones pulmonares por anaerobios.

Alternativa en alérgicos o no respondedores a penicilina

Pie diabético, úlceras decúbito.Vaginosis bacteriana (crema).Acné, rosacea (tópico).

Efectos adversosEfectos adversos

Diarrea por C.difficile (aún en uso tópico).

Otros trastornos gastrointestinales.Hipersensibilidad: fiebre, eosinofilia,

anafilaxis.Neutropenia, trombocitopenia (raros).Depresión de la contractilidad

muscular.

AntimicóticosAntimicóticos

Micosis sistémicas:

Anfotericina BFluconazolFlucitosinaItraconazolKetoconazol

Micosis superficiales:

ClotrimazolEconazolGriseofulvinaMiconazolNistatinaKetoconazol

AZOLES AZOLES IMIDAZOLES:

◦Ketoconazol, clotrimazol, miconazol

TRIAZOLES:◦Itraconazol, fluconazol y voriconazol◦Metabolismo más lento◦Menos afinidad por esteroles de

células humanas (menos efectos secundarios e interacciones)

AZOLES AZOLES MECANISMO DE ACCIÓN:

◦Inhibición del sistema CYP450 del hongo el cual es usado para la síntesis del ergosterol para la membrana lo que inhibe el crecimiento del hongo

RESISTENCIA:◦Alteraciones en la CYP450 del hongo

AZOLES AZOLES KETOCONAZOL:

◦Buenas concentraciones en piel, y fluido vaginal y 1% en el LCR

◦Metabolismo hepático◦Tratamiento de las micosis

profundas◦Pobre efectividad en pacientes

inmunocomprometidos y meningitis

AZOLES AZOLES KETOCONAZOL:

◦EFECTOS SECUNDARIOS (uso sistémico) Náuseas, anorexia, vómito (40% pacientes) Rash y prurito (4%) Inhibición de esteroidogénesis de hormonas

sexuales (ginecomastia, impotencia, atrofia testicular, disminución de la libido, irregularidades menstruales)

Hepatotoxicidad (10%) Teratogénico

AZOLES AZOLES KETOCONAZOL:

◦EFECTOS SECUNDARIOS (uso tópico) Eritema, irritación local, prurito, ardor

◦GERMENES SENSIBLES: Dermatofitos (epidermophyton,

microsporum, trichophyton), Candida albicans, Pytirosporum ovale y orbiculare

AZOLES AZOLES ITRACONAZOL:

◦Actualmente ha reemplazado al ketoconazol en la mayoría de sus indicaciones

◦Uso oral e IV

AZOLES AZOLES ITRACONAZOL:

◦EFECTOS SECUNDARIOS: Gastrointestinales Hepatotoxicidad Rash y prurito

AZOLES AZOLES ITRACONAZOL:

◦ESPECTRO DE ACCIÓN: Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitides Aspergillus fumigatus Coccidioides inmitis Paracoccidioides braziliensis Criptococo neoformans Sporothrix schenckii Candida spp. Dermatofitos

AZOLES AZOLES ITRACONAZOL:

◦USOS: Infecciones por Histoplasma capsulatum,

Blastomyces dermatitides, Sporothrix schenckii

Candidiasis orofaríngea y esofágica. Onicomicosis. Dermatofitosis.

AZOLES AZOLES FLUCONAZOL:

◦Excelente absorción VO, independiente del pH o de los alimentos

◦Excreción renal 90%◦Vida media de 24 horas◦Mínimo efecto sobre las enzimas

hepáticas, con mejor perfil de seguridad, menos interacciones

AZOLES AZOLES FLUCONAZOL:

◦Muy buena biodisponibilidad, excelente ingreso a SNC

AZOLES AZOLES FLUCONAZOL:

◦USOS: Infecciones sistémicas por Criptococo

neoformans, Coccidioides inmitis. Infecciones sistémicas por Cándida Candidiasis vulvovaginal, orofaríngea,

esofágica. Dermatomicosis. Pitiriasis versicolor. Onicomicosis.

AZOLES AZOLES AZOLES PARA USO TOPICO

◦CLOTRIMAZOL◦BIFONAZOL◦ISOCONAZOL◦MICONAZOL◦TIOCONAZOL

AZOLES AZOLES AZOLES PARA USO TOPICO

USOS Tiña corporis Tiña pedis Tiña cruris Tiña versicolor Candidiasis cutánea y vaginal

Candidiasis oral

Candida vulvovaginalBalanitis por candida

Pitiriasis versicolor

Tiña capitis

Tiña corporis

Tiña facial

Tiña unguium

Tiña pedis

Tiña cruris

Dermatitis seborreica

ANFOTERICINA BANFOTERICINA BMolécula anfipáticaDerivada del hongo

Streptomyces nodosum (río Orinoco)

Hidrosoluble

Liposoluble

ANFOTERICINA BANFOTERICINA BMECANISMO DE ACCIÓN:

◦Unión al ergosterol, facilitando la formación de poros, que permiten la entrada y salida de iones y macromoléculas, llevando a la muerte celular.

◦Unión a algunas membranas celulares humanas produciendo toxicidad.

ANFOTERICINA BANFOTERICINA BRESISTENCIA:

◦Daño a la molécula de anfotericina.◦Disminución en la cantidad de

ergosterol de la membrana del hongo.

ANFOTERICINA BANFOTERICINA BFARMACOCINÉTICA:

◦Pobre absorción del TGI◦Alto ingreso y fijación a los tejidos

(hígado, bazo, pleura, peritoneo inflamados, y muy pobre al SNC)

◦Vida media de +/- 15 días

ANFOTERICINA BANFOTERICINA BEFECTOS SECUNDARIOS:

◦Fiebre, escalofrío, broncoespasmo (infusión)

◦Nefrotoxicidad Dosis dependiente 80% de los pacientes Transitoria o definitiva Uso concomitante de otros nefrotóxicos

◦Anemia, hipokalemia

ANFOTERICINA BANFOTERICINA BUSOS:

◦Infecciones micóticas que amenazan la vida, por gérmenes susceptibles, como terapia inicial, luego se continua con azoles.

◦Neutropenia febril.

ANFOTERICINAS LIPIDICASANFOTERICINAS LIPIDICAS

Todas causan menos nefrotoxicidad. Menos reacciones febriles.

No consenso definitivo en su utilización como tratamiento de primera línea.

Indicaciones (FDA):◦ Creatinina > 2,5 mg/dL◦ Toxicidad grave o persistente refractaria a la

premedicación.◦ Progresión de la enfermedad después de la

administración de 500 mg de deoxicolato.

FLUCITOSINAFLUCITOSINAAnálogo de citosinaEs fosforilado por enzima del

hongo (citosina deaminasa), e incorporado al RNA y DNA, pero bloqueando la timidilato sintasa

Solo actúa en células del hongoSinergismo con anfotericina B

FLUCITOSINAFLUCITOSINAEFECTOS SECUNDARIOS:

Aumento de transaminasas Alergias Efectos teratogénicos en el embarazo

◦Uso asociado con anfotericina B Leucopenia, trombocitopenia, anemia Náuseas, vomito, diarrea Nefrotoxicidad

GRISEOFULVINA GRISEOFULVINA MECANISMO DE ACCIÓN:

◦Inhibición de los microtúbulos, impidiendo la mitosis del hongo

◦Se deposita en las células precursoras de la queratina, y permanece en ellas cuando se diferencian impidiendo la unión del hongo

GRISEOFULVINA GRISEOFULVINA ESPECTRO DE ACTIVIDAD:

◦Epidermophyton◦Tricophyton ◦Microsporum◦Inefectivo contra cándida y

pytirosporum y hongos oportunistasVida media de 1 día

GRISEOFULVINA GRISEOFULVINA EFECTOS SECUNDARIOS:

◦Náuseas, vomito y dolor abdominal◦Fotosensibilidad◦Anemia, granulocitopenia,

hepatotoxicidad (control mensual de pruebas hepáticas y hematológicos)

◦CI en embarazo, hombres deben esperar 6 meses y mujeres 1 mes para la concepción luego de recibir el fármaco

GRISEOFULVINA GRISEOFULVINA INTERACCIONES:

◦Efecto disulfiram◦Disminuye niveles de warfarina◦Reacción alérgica cruzada en

alérgicos a la penicilina

GRISEOFULVINA GRISEOFULVINA USOS: Dermatofitosis

◦De elección para el tratamiento de tiña capitis en niños y adultos 1 mes de tratamiento

◦Onicomicosis

TERBINAFINA TERBINAFINA Inhibe la síntesis del ergosterol

alterando la síntesis de la pared del hongo

Activo contra dermatofitos, no para cándida

Vida media de 12 horasAlcanza la uña luego de una

semana de tratamiento

TERBINAFINA TERBINAFINA EFECTOS SECUNDARIOS:

◦Necrólisis epidérmica tóxica◦Steven Johnson◦Fotosensibilidad ◦Hepatotoxicidad ◦Anemia y granulocitopenia (control

mensual de pruebas hepáticas y hematológicos)

TERBINAFINA TERBINAFINA Se acumula en piel, uñas y grasaMetabolismo hepático y

excreción renalIndicada para el tratamiento de

las dermatomicosis y onicomicosis

NISTATINA NISTATINA Familiar de la anfotericina BIgual mecanismo de acciónSolo para uso tópico (oral,

vagina)Mínima absorción sistémicaSolo activo contra cándida

GraciasGracias