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CONTRACCEZIONE ORMONALE, E’ RISCHIOSA?

1

2

Pro & contro della contraccezione ormonale

Risky minimized by prescribing safer ep to “safer” women and good monitoring

RISCHI

effetti collaterali

BENEFICI

soddisfazione della donna

3

Long-term follow-up and hormones

Venous and Arterial thromboembolism

▪ Deep venous thrombosis (TEV)

▪ Pulmonary embolism (PE)

▪ Acute myocardial infarction (AMI)

▪ Ictus ischemico

▪ Ictus emorragico

4

Nella definizione del rischio è fondamentale l’azione combinata dei diversi fattori di rischio

gravidanza

puerperio

chirurgia obesità

traumi

età

trombofilia

pregresso TEV

immobilizzazione

Profilo lipidico/ glicemico

disidratazione

fumo

5

Vascular diseases and sex disparity

Pregnancy, COC and HRT

Pregnancy

Vascular diseases and sex disparity

6

Pregnancy is an example of Virchow’s triad: hypercoagulability, venous stasis, and vascular damage

The Lancet 2010; 375:1777-1778 7

Globale: 1 : 1,000/anno Età < 45: 1 : 10,000/anno COC: 5 : 10,000/anno Gravidanza 1 : 1,000/anno Puerperio 7 : 1,000/anno

Rischio in gravidanza è il doppio rispetto OC users

14 volte nel puerperio rispetto OC users

Incidenza TEV

8

In gravidanza rischio di TEV di 4-6 volte più alto. In post-partum (6 settimane) il rischio è di 20 volte più alto

• 80% delle TEV è una trombosi venosa profonda (left)

• L’embolia polmonare è la più comune causa di morte nelle donne in gravidanza nei paesi sviluppati

• Tasso di mortalità: 1.1 per 100.000 parti

• 10% di tutte le morti materne

The Lancet 2010; 375:1777-1778 9

10

TEV e gravidanza: fattori di rischio

Incidenza TEV in PMA??

▪ Età materna (> 35 anni) ▪ Obesità ▪ Taglio cesareo (soprattutto in urgenza) ▪ Pregressa TEV ▪ Trombofilia

11

Vascular diseases and sex disparity

COC

12

Impact of Hormonal Contraception on Mechanisms of Cardiovascular Disease

J Am Coll Cardiol 2009;53:221–31

13

OC-Induced Difference for one Million in Prevalence and Mortality for CVD in Non Smokers

Farley et al HRU 1999

0

32,5

65

97,5

130

20-24 30-34 40-440

5

10

15

20

20-24 30-34 40-44MI

I Str

Prevalence Mortality

years years

VTE

H Str

MII Str

H Str

VTEMI

I Str

14 Farley et al HRU 1999

0

32,5

65

97,5

130

20-24 30-34 40-44

0

7,5

15

22,5

30

20-24 30-34 40-44

Prevalence Mortality

VTE

H Str

MI

I Str VTE

H Str

MI

I Str

years years

OC-Induced Difference for one Million in Prevalence and Mortality for CVD in Non Smokers

ESTROGENO (QUANTITATIVO)

PROGESTINICO

(QUALITATIVO)

Composizione

15

PRIMA GENERAZIONE: ESTRANI (1960) Noretisterone Noretinodrel Linestrenolo

SECONDA GENERAZIONE: GONANI (1970) Norgestimate (NGM) Levonorgestrel (LNG)

TERZA GENERAZIONE (1980-90) Gestodene Desogestrel

…la storia…

QUARTA GENERAZIONE ???? Drospirenone Dienogest

16

17

Rischio patologia arteriosa nelle COC users

Effetto progestinico

Effetto androgeno

Effetto estrogenico

Effetto anti-estrogenico

Effetto gluco corticoide

Effetto anti mineral

corticoide

Progesterone + - - + + +Diidrogesterone + - - + - -NOMAc +++ - - + - -MAP ++ - - + + -Levonorgestrel +++ ++ - +++ -/+ -Noretisterone ++ ++ + ++ + -Ciproterone ac ++ - - + + -Gestodene +++ - - ++ + -Desogestrel ++ + - + -/+ -Drospirenone ++ - - + - +++Etonogestrel (3-keto-desogestrel) + - + - - -

18

COC and Myocardial Infarction

IMA

OC users 1.40 (0.78-2.52)

II generation 1.10 (0.52-1.30)

III generation 1.96 (0.87-4.39)

III vs II generation 1.78 (0.66-4.83)

88% casi si è verificato in donne con fattori di rischio o fumatrici

MICA STUDY BMJ 1999; 318:1579-1583

NEJM 2001 345:1787-1793

IMA

OC users 2.0 (1.5-2.8)

II generation 2.5 (1.5-4.1)

III generation 1.3 (0.7-2.5)

19

Rischio relativo di Infarto del Miocardio e CO. Metanalisi

Spitzer et al., 2002

Ris

chio

rela

tivo

0

1

2

3

4

3rd 2nd 3rd vs 2nd

20 NEJM 2012;366:2257-66

Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormonal contraception (Lidegaard 2012)

stroke IMA

noretindrone 2.2 (1.5-6.2) 2.3 (1.3-3.9)

LNG 1.7 (1.4-2.0) 2 (1.6-2.5)

NGS 1.5 (1.2-1.9) 1.3 (0.9-1.9)

DSG 2.2 (1.8-2.7) 2.1 (1.5-2.8)

GSD 1.8 (1.6-2.0) 1.9 (1.6-2.3)

DRSP 1.6 (1.2-2.2) 1.7 (1.0-2.6)

stroke IMA

DSG 1.5 (1.3-1.9) 1.6 (1.1-2.1)

GSD 1.7(1.4-2.1) 1.2 (0.8-2.9)

DRSP 0.9 (0.2-3.5) 0.0

stroke IMA

transdermal 3.2 (0.8-12.6) 0.0

transvaginal 2.5 (1.4-4.4) 2.1 (0.7-6.5)

EE 30-40 µg: RR 1.3-2.3 EE 20 µg: RR 0.9-1.7

21

Rischio patologia arteriosa nelle COC users

Dosaggio estrogenico e scelta del progestinico ??

22

Rischio patologia arteriosa nelle COC users

Possibile minor rischio per i progestinici a minor impatto androgenico

Dati su associazioni con progestinico di 2°e 3°generazione

Dosaggio estrogenico < 30 mcg

Età, fumo, ipertensione, emicrania, profilo lipidico, diabete

POP / IUD LNG e no rischio arterioso

Nota informativa importante concordata con

l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) Gennaio 2014

Non vi è alcuna evidenza di differenze tra i COC a basso dosaggio (etinilestradiolo <50 µg) per quanto riguarda il rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)

23

24

Rischio tromboembolico venoso nelle COC users

Possibile minor rischio per i progestinici a maggior impatto androgenico (LNG)

Non ancora disponibili dati per associazioni con E2V ed E2

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La nota informativa in sintesi (II)

Il rischio di TEV associato con l'utilizzo di COC è più basso del rischio associato in gravidanza e durante il puerperio

Rischio di TEV con i contraccettivi ormonali combinati

1 Sono in corso o pianificati ulteriori studi per raccogliere dati sufficienti per stimare il rischlo per questi medicinali

26

Incidenza TEV

▪ Globale 1 : 1,000/anno ▪ Età < 45 1 : 10,000/anno ▪ COC 5 : 10,000/anno ▪ Gravidanza 1 : 1,000/anno ▪ Puerperio 7 : 1,000/anno

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OC use significantly increases VTE risk. The strength of this association, however, varies according to the generation of OC, type of outcome and

presence of a genetic mutation, with ORs ranging from 3 to 5

Oral Contraceptives and Venous Thromboembolism A Systematic Review and Meta-Analysis

Lomberto Manzoli, Corrado De Vito, Carolina Marzuillo, Antonio Boccia and Paolo Villari, Drug Saf. 2012 Mar 1;35(3):191-205

If the incidence rate of venous thrombosis in women using combined oral contraceptives

containing levonorgestrel is 6 per 10,000 exposure years, the vaginal ring is 11 per 10

exposure years, then 2000 women using the vaginal ring should shift to combined oral

contraceptives with levonorgestrel to prevent one event of venous thrombosis in one year

28

Effetto progestinico

Effetto androgeno

Effetto estrogenico

Effetto anti-estrogenico

Effetto gluco corticoide

Effetto anti mineral

corticoide

Progesterone + - - + + +Diidrogesterone + - - + - -NOMAc +++ - - + - -MAP ++ - - + + -Levonorgestrel +++ ++ - +++ -/+ -Noretisterone ++ ++ + ++ + -Ciproterone ac ++ - - + + -Gestodene +++ - - ++ + -Desogestrel ++ + - + -/+ -Drospirenone ++ - - + - +++Etonogestrel (3-keto-desogestrel) + - + - - -

Equilibrio coagulativo dipende dall’effetto androgenico ed anti-estrogenico esercitato dal progestinico

29

Etinilestradiolo

+++

Fattori della coagulazione

PROGESTINICI??

30

The changes in APC resistance ratios (APCsr) correlate with the changes in the levels of SHBG.

This suggests that COCs with higher hepatic “estrogenicity” cause more pronounced changes in the APCsr, which may explain their higher risk of venous thrombosis.

Correlation between the changes of the SHBG levels and of the APCsr (APC sensitivity ratio)

150

100

50

0

0 100 200 300

SHBG increase, %

APC

sr in

crea

se, %

SHBG & APC: two markers for the thrombotic risk

31

Progestinico in COC Aumento SHBG

LNG (COC monofasica) 50%

LNG (COC trifasico) 100%

DSG, GSD 200-300%

CPA 300-400%

NGS 150%

DRSP/DNG 250-300%

Etonorgestrel (transvaginal) 150%

Norelgetsromina (transdermal) 260%

32

33

SHBG e TVP

Tchaikowski SN & Rosing J. Mechanism of estrogen induced venous thromboembolism. Thromb Res 2010;126(1);5-11

Conclusioni: SHBG sono un marker di rischio trombotico

SHBG levels APCsr*

TVP

Misura “estrogenicità epatica”

dei COC

SHBG correlate con APCsr

APCsr correlata con TVP*APC sensitivity ratio

Conflicting results

Biases prescription

Confounders factors

Lack androgenicity or anti-androgenic properties of progestins

SHBG as a marker of predominant effect of potent estrogen in COCs and not as a marker of thrombotic risk

Hormonal contraception and thrombotic risk

34

35

Rischio assoluto TEV in associazioni con DRSP

Studio Anno DRSP /EE Lng / EE o altre

Studio prospettico EURAS (Dinger) 2007 9.1 / 10.000 8 / 10.000

Studio prospettico INGENIX (Seeger) 2007 15 / 10.000 15 / 10.000

Studio retrospettivo su Database nazionale Lidegaard et Al. 2009 7.8 / 10.000 4.5 / 10.000

Studio Caso/controllo su popolazione MEGA Study 2009 < 30 a 3.7 / 10.000

Studio Caso/controllo su popolazione (RR 6.2 per DRSP) 30-40 a 10.0 / 10.000

(RR 2.8 per Lng) 40-50 a 13.3 / 10.000

Studio Caso/controllo e di coorte Jick et Al. (BMJ) 2011 3.8 / 10.000 1.2 / 10.000

Caso controllo Parkin et Al ( BMJ) 2011 2.3 / 10.000 0.9 / 10.000

Rivalutazione studio precedente Lidegaard et Al 2011 10 / 10000

36 Lidegaard Ø et al BMJ. 2011 Oct 25;343:d6423

What is already known on this topic Studies have shown an increased risk of venous thrombosis (VTE) with use of combined oral contraceptives. The risk was higher with oral contraceptives containing the progestones desogestrel and gestodene than those containing levonorgestrel. Results on the risk from oral contraceptives with drospirenone have been conflicting. What this study adds Women using oral contraceptives with drospirenone are at similar risk of VTE to those oral contraceptives with desogestrel, gestodene, or cyproterone and higher than those using oral contraceptives with levonorgestrel. The risk of VTE was not reduced by using 20 µg cestrogen instead of 30 µg cestrogen in oral contraceptives with drospirenone. To prevent one event of VTE in one year about 2000 women should shift from using oral contraceptives with desogestrel, gestodene, or drospirenone to those with levonorgestrel.

Progestogen only products conferred no increased risk of venous thromboembolism

“Vaginal Ring Update: October 2011 FDA Study Finds Increased Risk Of

Pulmonary Embolism (PE) And Deep Vein Thrombosis (DVT)”

Anello vaginale un passo indietro?

37

38

Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception: follow-up study, Denmark 2001-10

BMJ 2012;344:e2990 (Published 10 May 2012)

Studio Danese: studio su database retrospettivo (2001-2010) con solo la all-user analisi. COC comparatori contenenti Levonorgestrel. Nessuna informazione su BMI, fumo, storia familiare.

Studio TASC: studio prospettico osservazionale di coorte: tutte le 33.000 donne incluse nello studio sono “new users”(starters e re-starters and recurrent users). Diversi COC comparatori. Informazioni su tutti i rilevanti fattori di rischio TEV.

Studio FDA: studio su database retrospettivo con new-user analisi (solo le starters, n=573,680) tra gennaio 2001 e dicembre 2007. COC a base di DRSP, Cerotto transdermico, Anello vaginale comparati con diversi COC di II generazione: nessuna informazione su BMI, fumo, storia familiare.

Differenze nel disegno degli studi epidemiologici

39

40

Tempo utilizzo

Report of a WHO Scientific group 1998. pp. 1–89

▪ Più alto nelle donne che fanno per la prima volta uso di COC

▪ Più alto nel primo anno di terapia con una riduzione del rischio del 50%

negli anni successivi

1 year, 7.0 -5.28 1–5 years, 3.6 -3.52 5 years, 3.1 Contraception 2002; 65:187–196, Drug Saf. 2012 Mar 1;35(3):191-205.

▪ Scompare con la sospensione del trattamento

Necessario fare un’analisi per new-users

OC1Introduzione nuovo contraccettivo

Tempo

Numero di eventi

T 0 T 6 mesi

Rischio TEV: inizio del trattamento, durata esposizione e discontinuazione del metodo

41

Immortal time: include esposizione 1995-2001, ma esclude i risultati

OC1 Introduzione di Anello vaginale: 2002

Time

Numero di eventi

Database start 1-1-2001

Immortal time bias

Rischio TEV: inizio del trattamento, durata esposizione e discontinuazione del metodo

42

43

Age

A van Hylckama Vlieg, BMJ, 2009

Obesity

44

Smoking increases the risk of venous thrombosis And acts synergistically with oral contraceptive use

Smoke

Pomp E. Am J Hematol. 200845

46

Necessario avere precise informazioni sui fattori di rischio

Fattori di rischio e TEV (età, storia familiare TEV obesità...)

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Differenze nel disegno degli studi epidemiologici

▪ Studio Danese: studio su database retrospettivo (2001-2010) con solo la all-user analisi. COC comparatori contenenti Levonorgestrel. Nessuna informazione su BMI, fumo, storia familiare.

▪ Studio TASC: studio prospettico osservazionale di coorte: tutte le 33.000 donne incluse nello studio sono “new users” (starters e re-starters and recurrent users). Diversi COC comparatori. Informazioni su tutti i rilevanti fattori di rischio TEV.

▪ Studio FDA: studio su database retrospettivo con new-user analisi (solo le starters, n=573,680) tra gennaio 2001 e dicembre 2007. COC a base di DRSP, Cerotto transdermico, Anello vaginale comparati con diversi COC di II generazione: nessuna informazione su BMI, fumo, storia familiare.

48

TASC, Transatlantic Active Surveillance on Cardiovascular Safety of Vaginal Ring

J. Dinger, S. Moehner, K. Heinemann. Obstetrics & Gynecology, Early online – September 9, 2013; Print – October 10, 2013

49

HR of Venous Disease of Vaginal Ring vs. COC(Ring user/anno; n=33.225)

Dinger et al., Obstet Gynecol 2013

Aggiustamento per TEV: età, BMI, durata di utilizzo dell’attuale metodo contraccettivo ormonale, storia familiare di TEV, fumo ed ipertensione arteriosa

L’Anello vaginale ha lo stesso rischio relativo dei contraccettivi orali contenenti LNG

0

0,5

1

1,5

2

VTE

vs. LNGvs. COCvs. COC no 3rd

HR

50

Differenze nel disegno degli studi epidemiologici

▪ Studio Danese: studio su database retrospettivo (2001-2010) con solo la all-user analisi. COC comparatori contenenti Levonorgestrel. Nessuna informazione su BMI, fumo, storia familiare.

▪ Studio TASC: studio prospettico osservazionale di coorte: tutte le 33.000 donne incluse nello studio sono “new users”(starters e re-starters and recurrent users). Diversi COC comparatori. Informazioni su tutti i rilevanti fattori di rischio TEV.

▪ Studio FDA: studio su database retrospettivo con new-user analisi (solo le starters, n=573,680) tra gennaio 2001 e dicembre 2007. COC a base di DRSP, Cerotto transdermico, Anello Vaginale comparati con diversi COC di II generazione: nessuna informazione su BMI, fumo, storia familiare.

51

Risultati dello studio FDA

▪ L'uso del cerotto transdermico e dell'anello vaginale non è associato ad un aumentato rischio di eventi tromboembolici o esiti trombotici rispetto ai COC di II generazione.

▪ L'uso dell’anello vaginale ha conferito un tasso di incidenza di 7,8 trombosi venosa confermate ogni 10.000 donne/anno di esposizione

Rischio assoluto basso (incidenza annuale 2-3 per 10.000), rischio relativo elevato

Rischio “acuto” (maggiore nel I anno, dopo un mese dalla sospensione il rischio di TEV è uguale alle donne non in trattamento)

Uso di EP e rischio di TEV

52

Rischio “maggiore” (?) in caso di EP di III-IV generazione, donne non precedentemente esposte ad altri fattori di rischio (es. gravidanza) e trombofilia

Uso di EP e rischio di TEV

53

54

Trombofilia

Ereditarie

▪ Deficit AT III

▪ Deficit Prot. C

▪ Deficit Prot. S

▪ APC Resistance (Mutazione V Leiden)

▪ Fatt II: Mutazione G20210A Protrombina

▪ Fatt VIII

▪ Omocisteina (?)

Acquisite

▪ Sindrome da Ab anti-fosfolipidi

▪ LLAC ▪ Ab anticardiolipina

▪ Beta 2 glicoproteina

55

Classification of risk groups

Consensus Statement Thrombophilia and Venous Thromboembolism, Inter. Angiology - 2005

Very high risk AT deficiency

High risk PC deficiency, PS deficiency, Homozygote VL,

Homozygote II mutation, Combined V e II mutations

Moderate risk Heterozygote V e II mutatations

L’assenza di un difetto biochimico o genetico non elimina il rischio di trombosi

Impatto psicologico e rischio di gravidanze indesiderate in caso di positività

Costi elevati ed implicazioni assicurative

Possibilità di errore di laboratorio

Motivi per non eseguire uno screening di trombofilia sistematico

56

57

Relatively poor performance of clinical laboratories for DNA analyses in the detection of two thrombophilic mutations

Nello studio, che non tiene probabilmente conto di errori pre- e post-analitici, vi sono stati in totale 12 errori su 177

analisi = 6.8% (è più della prevalenza di V Leiden e mutazione FII nella popolazione generale!)

La ricerca delle 2 mutazioni trombofiliche più frequenti non è immune da problemi, anche in laboratori “esperti”

Il clinico deve essere consapevole della possibile inaccuratezza delle indagini genetiche

(come di quelle biologiche)

Evitando la pillola in 10.000 donne, si stima di prevenire 25 episodi di TEV ogni anno

Per prevenire un episodio di TEV, è necessario proibire la pillola a circa 400 donne eterozigoti per il fattore V Leiden

Per evitare una morte da Embolia Polmonare dovremmo sottoporre a screening oltre 2 milioni di donne e sconsigliare l’EP a circa 90.000 di esse

Per individuare 400 portatrici eterozigoti di fattore V Leiden (con una prevalenza in Italia di circa il 4%) dobbiamo indagare circa 10.000 donne (NNS=number needed to screen)

E’ ragionevole negare l’uso della pillola?

Vandenbroucke et al, BMJ 199458

59

Applicare i criteri di eleggibilità OMS

World Health Organization - Medical eligibility criteria for contraceptive use. Fourth edition 2009. http://whqlibdoc.who. int/publications/2010/9789241563888_eng.pdf

Categorie di classificazione

Classe 1 Condizione in cui l’impiego del metodo contraccettivo non richiede alcuna limitazione

Classe 2 Condizione in cui i vantaggi del metodo contraccettivo prevalgono generalmente sui rischi teorici o dimostrati

Classe 3 Condizione in cui i rischi teorici o dimostrati prevalgono sui vantaggi del metodo contraccettivo

Classe 4 Condizione che comporta un rischio inaccettabile per la salute in caso di impiego del metodo contraccettivo

Any increase in incidence of, or mortality from, cardiovascular disease attributable to use of COCs is very low

Age-specific incidence of each cardiovascular condition (arterial/venous)

The strength of association between use of COCs and each cardiovascular disease

Presence of risk factors as smoking or hypertension

Making Informed choices about COCs

60

Tratto da Guillebaud and MacGregor, Contraception 6°edition 2013 Elsevier Ltd61

Grazie per l’attenzione

Tratto da Guillebaud and MacGregor, Contraception 6°edition 2013 Elsevier Ltd62