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Contraccezione ormonale: evoluzione delle formulazioni
Francesco Maria PrimieroFrancesco Maria Primiero
Dipartimento di Scienze Ginecologico-Ostetriche Dipartimento di Scienze Ginecologico-Ostetriche e Scienze Urologichee Scienze Urologiche
Sapienza Università di RomaSapienza Università di Roma
Ospedale San Pietro Fatebenefratelli, RomaOspedale San Pietro Fatebenefratelli, Roma
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10 giugno 1957: la FDA approva la commercializzazione di Enovid per irregolarità mestruali, comprendenti amenorrea, dismenorrea, menorragia, endometriosi, infertilità (the “Rock rebound effect”).
F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
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1960: la FDA approva la commercializzazione di Enovid con indicazione contraccettiva.
F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
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L’evoluzione chimica dei progestinici
F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
Charles R. Darwin, 1809 - 1882
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Levonorgestrel
Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes
Norpregnanes
Nomegestrol ac.
Nestorone
Chlormadinone ac.
Cyproterone ac.
Trimegestone
Norethisterone
Ethinodiol d. Lynestrenol
Dienogest
Norgestrel
Norgestimate
Desogestrel
Gestodene
Drospirenone
C21 derivatives 19 Nor derivativesC21 derivatives 19 Nor derivatives
Norgestrienone
Megestrolo ac.
Medrogestone
Progesterone Dydrogesterone
Medroxyprogesterone ac.Medroxyprogesterone ac.
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Levonorgestrel
Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes
Norpregnanes
Nomegestrol ac.
Nestorone
Chlormadinone ac.
Cyproterone ac.
Trimegestone
Norethisterone
Ethinodiol d. Lynestrenol
Dienogest
Norgestrel
Norgestimate
Desogestrel
Gestodene
Drospirenone
C21 derivatives 19 Nor derivativesC21 derivatives 19 Nor derivatives
Norgestrienone
Megestrolo ac.
Medrogestone
Progesterone Dydrogesterone
Medroxyprogesterone ac.Medroxyprogesterone ac.
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Levonorgestrel
Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes
Norpregnanes
Nomegestrol ac.
Nestorone
Chlormadinone ac.
Cyproterone ac.
Trimegestone
Norethisterone
Ethinodiol d. Lynestrenol
Dienogest
Norgestrel
Norgestimate
Desogestrel
Gestodene
Drospirenone
C21 derivatives 19 Nor derivativesC21 derivatives 19 Nor derivatives
Norgestrienone
Megestrolo ac.
Medrogestone
Progesterone Dydrogesterone
Medroxyprogesterone ac.Medroxyprogesterone ac.
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Levonorgestrel
Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes
Norpregnanes
Nomegestrol ac.
Nestorone
Medroxyprogesterone ac.Medroxyprogesterone ac.
Chlormadinone ac.
Cyproterone ac.
Trimegestone
Norethisterone
Ethinodiol d. Lynestrenol
Dienogest
Norgestrel
Norgestimate
Desogestrel
Gestodene
Drospirenone
C21 derivatives 19 Nor derivativesC21 derivatives 19 Nor derivatives
Norgestrienone
Megestrolo ac.
Medrogestone
Progesterone Dydrogesterone
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Levonorgestrel
Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes
Norpregnanes
Nomegestrol ac.
Nestorone
Medroxyprogesterone ac.
Chlormadinone ac.
Cyproterone ac.
Trimegestone
Norethisterone
Ethinodiol d. Lynestrenol
Dienogest
Norgestrel
Norgestimate
Desogestrel
Gestodene
Drospirenone
C21 derivatives 19 Nor derivativesC21 derivatives 19 Nor derivatives
Norgestrienone
Megestrolo ac.
Medrogestone
Progesterone Dydrogesterone
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Levonorgestrel
Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes
Norpregnanes
Nomegestrol ac.
Nestorone
MAP
Chlormadinone ac.
Cyproterone ac.
Trimegestone
Norethisterone
Ethinodiol diac. Lynestrenol
Dienogest
Norgestrel
Norgestimate
Desogestrel
Gestodene
Drospirenone
C21 derivatives 19 Nor derivativesC21 derivatives 19 Nor derivatives
Norgestrienone
Megestrolo ac.
Medrogestone
Progesterone Dydrogesterone
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Levonorgestrel
Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes
Norpregnanes
Nomegestrol ac.
Nestorone
MAP
Chlormadinone ac.
Cyproterone ac.
Trimegestone
Norethisterone
Ethinodiol diac. Lynestrenol
Dienogest
Norgestrel
Norgestimate
Desogestrel
Gestodene
Drospirenone
C21 derivatives 19 Nor derivativesC21 derivatives 19 Nor derivatives
Norgestrienone
Megestrolo ac.
Medrogestone
Progesterone Dydrogesterone
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F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
ProgestinsAnti-
estrogenicEstrogenic Androgenic Anti-androgenic Glucocorticoid Anti-mineralocorticoid
Chlormadinone acetate + - - + + -
Cyproterone acetate + - - ++ + -
Dienogest +/- +/- - + - -
Drospirenone + - - + - ++Etonogestrel (3-keto-desogestrel)
+ - + - - -
Gestodene + - + - +/- +
Levonorgestrel + - + - - -Medroxyprogesterone acetate + - +/- - + -
Nomegestrol acetate + - - +/- - -
Noresthisterone + + + - - -
Norgestimate + - + - - -
Progesterone + - - +/- + +
Profilo farmacologico dei progestinici
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4030
2010
100
Ciproteroneacetato
Dienogest Drospirenone Clormadinoneacetato
Progesterone
Attività antiandrogenica relativa di diversi progestinici
Valutata col test di Hershberger (rodent seminal vesicle hypertrophy test)
F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
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10035
800
20
Spironolactone Progesterone Drospirenone Gestodene
Attività antimineralcorticoide relativa
di diversi progestinici
Losert et al, 1985Losert et al, 1985F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
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Ulteriori parametri di caratterizzazionedel progestinico
• Emivita• Interazione con le proteine vettrici• Sensibilità agli enzimi catabolici• MOID (minimal ovulation inhibiting dose)• Isterotropismo
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Emivita di diversi progestinici
5
11
16
2021
24
37
4042
46
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Norethisterone Dienogest Norgestimate Gestodene Desogestrel Levonorgestrel Chlormadinoneacetate
Drospirenone Cyproteroneacetate
Nomegestrolacetate
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Emivita del drospirenone e farmacocinetica interciclica
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Days
DR
SP
leve
l
3 extra days of DRSP
Cycle 2
28-day presence™
Cycle 1
Extends into the
4-day HFI
1. Blode H, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:256–64
DRSP T/2 = 30.9 – 32.5 hrs 1
F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
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Interazione dei progestinici con le proteine vettrici
• Effetti sulla sintesi epatica• Affinità di legame
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Oettel. Drugs of Today 1995; 31: 499–516; Dati in archivio
0.3 0.7 1.0 1.2 1.5
4.0 4.0 4.4
6.8
17.0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
NET
LNG
NET
AcGSD
DSGCPA
DRSPNGS
CMA
DNG
Indi
ce u
tero
trop
ico†
Attività uterotropica di diversi progestinici
F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
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Variazione mediana nella MBL – dati pooled
–400
–350
–300
–250
–200
–150
–100
–50
0E2V/DNG Placebo
–343 mL
–62 mL
Vari
azi
on
e m
ed
ian
a d
ell
’ M
BL
(m
L)
P<0.0001
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Range of half-lives of elimination for Range of half-lives of elimination for norethisteronenorethisterone
20
16
12
8
4
0 4 6 8 10 12
Half-life (h)(After Fotherby K, 1985))
Num
ber
of s
ubje
cts
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20
16
12
8
4
0 20 40 60 80 100
Num
ber
of s
ubje
cts
Range of bioavailability (area under the Range of bioavailability (area under the serum concentration – time curve) for serum concentration – time curve) for
norethisteronenorethisterone
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Progestinico Dose minima inibente l’ovulazione
mg/die p.o.
Progesterone 300
Didrogesterone >30
Medrogestone 10
Medrossiprogesterone acetato 10
Clormadinone acetato 2
Ciproterone acetato 1
Noretisterone 0.5
Noretisterone acetato 0.5
Linestrenolo 2.0
Etinodiolo diacetato 2.0
Levonorgestrel 0.05
Desogestrel 0.06
Gestodene 0.03
Norgestimate 0.2
Dienogest 1.0
Drospirenone 2.0
Promegestone 0.5
Nomegestrolo acetato 5.0
Trimegestone 0.5
Il concetto di Il concetto di minima dose minima dose inibente stabilmente inibente stabilmente l’ovulazionel’ovulazione
Il concetto di Il concetto di minima dose minima dose inibente stabilmente inibente stabilmente l’ovulazionel’ovulazione
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EP e tipo di estrogenoEP e tipo di estrogeno
Etinilestradiolo (EE)
Etinilestradiolo (EE)
Estradiolo valerato (E2V)
Estradiolo valerato (E2V)
Estradiolo (E2)Estradiolo (E2)
Estrogeni naturaliEstrogeni naturali
Estrogeno di sintesiEstrogeno di sintesi
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Estradiolo
Etinilestradiolo
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0
10
20
30
40
50
Media 1–7
1 2 3 4 5 6 7
Ciclo
E2V/DNTG® EE/LNG
Don
ne c
on
ass
en
za d
i em
orr
ag
ia d
a s
osp
en
sion
e (
%)
P<0.0001 per ogni ciclo
E2V/DNG:Assenza di emorragia da sospensione
Ahrendt et al, 2009F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
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E2/NOMAC: Assenza di emorragia da sospensione
Ahrendt et al, 2009F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
43%43%
21%21%
9%9%
22%22%
5%5% Bleeding frequency
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La pillola come strumento di evoluzione
Riproduzione incessante
Ovulazione incessante
Pillola, ovvero la gravidanza fittizia
F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
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Risk of death among ever and never users of OCs*
Hannaford PC et al, 2010
Cause of death Adjusted RR 95% CI
All causes 0.88 0.82 – 0.93
All cancers 0.85 0.78 – 0.93
All circulatory dis. 0.86 0.77 – 0.96
All digestive dis. 0.95 0.71 – 1.27
Violence (suicide) 1.26 0.73 – 2.18
All other dis. 0.84 0.74 – 0.97
* 46112 women observed for up to 39 years and more than 1000000 wy; more than 4600 deaths.
F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
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Hannaford PC et al, 2010
Cancer Adjusted RR 95% CI
Endometrium 0.43 0.21 – 0.88
Ovary 0.53 0.38 – 0.72
Main gynaecol. 0.63 0.49 – 0.82
CNS - pituitary 0.84 0.47 – 1.50
Site unknown 0.88 0.67 – 1.15
Other cancers 0.83 0.70 – 1.00
* 46112 women observed for up to 39 years and more than 1000000 wy; more than 4600 deaths.
Risk of death among ever and never users of OCs*
F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
![Page 31: Contraccezione ormonale: evoluzione delle formulazioni Francesco Maria Primiero Dipartimento di Scienze Ginecologico-Ostetriche e Scienze Urologiche Sapienza](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062322/5542eb69497959361e8d57f8/html5/thumbnails/31.jpg)
Hannaford PC et al, 2010
Cancer Adjusted RR 95% CI
Colon/rectum 0.62 0.46 – 0.83
Gallbladder/liver 0.65 0.30 – 1.39
Lung 1.22 0.96 – 1.53
Melanoma 0.73 0.33 – 1.61
Breast 0.90 0.74 – 1.08
Invasive cervix 1.34 0.74 – 2.44
* 46112 women observed for up to 39 years and more than 1000000 wy; more than 4600 deaths.
Risk of death among ever and never users of OCs*
F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
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Hannaford PC et al, 2010
Circulatory dis. Adjusted RR 95% CI
Ischaemic heart dis. 0.43 0.21 – 0.88
Other heart dis. 0.53 0.38 – 0.72
Cerebrovascular dis. 0.63 0.49 – 0.82
Other circulatory dis. 0.84 0.47 – 1.50
* 46112 women observed for up to 39 years and more than 1000000 wy; more than 4600 deaths.
Risk of death among ever and never users of OCs*
F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
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0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
Diffusione della contraccezione ormonale in Italia
e nei paesi europei
F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
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Diffusione della contraccezione ormonale nelle diverse regioni italiane
30,3%
23,0%
20,1%
18,8%
18,6%
18,5%
18,0%
17,8%
16,6%
15,6%
16,2%
14,3%
14,0%
12,7%
11,7%
10,8%
9,1%
8,7%
8,6%
7,4%
7,2%
SARDEGNA VALLE D'AOSTA
LIGURIA PIEMONTE
LOMBARDIA EMILIA ROMAGNA
TOSCANATRENTINO ALTO ADIGE
FRIULI VENEZIA GIULIA. VENETO
TOTALE ITALIA LAZIO
UMBRIA MARCHE
ABRUZZO SICILIA PUGLIA MOLISE
CALABRIA BASILICATA
CAMPANIAF.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
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B NL F P D DK GB SF S A IRL E I GR
ME
DIA
29,7
Diffusione della contraccezione ormonale in Italia
e nei principali paesi europei
44,5
16,7
F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
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Indice di fecondità in Italia
e in alcuni paesi europei
BF DSF S I
1.65
1.96
1.41
1.731.67
1.39
F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
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Tasso di abortività volontaria in Italia
e in alcuni paesi europei
BF DSFS I
9.2
17.4
7.1
10.6
20,8
10.1
F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012
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Diffusione della contraccezione ormonale, tasso di natalità e tasso di abortività volontaria nelle diverse
macro-regioni italiane
0
10
20
Nord
Centro SudIso
le
Contraccezioneormonale (%)
Tasso dinatalità
Tasso diabortivitàindotta
(‰)
(‰)
F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012