immunoradioterapia nei linfomi cerebrali maria grazia morandi uoc oncologia medica p.o. san camillo...

IMMUNORADIOTERAPIA

NEI

LINFOMI CEREBRALI

Maria Grazia Morandi

UOC Oncologia MedicaP.O. San Camillo de Lellis Rieti

Linfomi Cerebrali Presentazione

• Secondari a LNH sistemici ( + frequenti )

• Primitivi (stadio I E)

• Occhio

• Linfomatosi intravascolare

• Rari

• 0.5 – 1.2 delle neoplasie del SNC

• < 1 % LNH extranodali

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL)Epidemiologia

Differenze

• Epidemiologiche

• Anatomopatologiche

• Cliniche

• Terapeutiche

Linfomi CerebraliImmunocompetenti / Immunocompromessi

• Picco di incidenza: 60-70 anni

• Rapporto ♂ : ♀ = 1.5 : 1

• Localizzazione sopratentoriale

• Localizzazioni multiple: 30 %

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Caratteristiche Cliniche

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Localizzazioni negli Immunocompetenti

Sem. di Ematologia Oncologica, anno 2, n° 3, 2005

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Caratteristiche Istologiche

• LNH diffusi a grandi cell B (90 % dei casi)

• Immunofenotipo e Genotipo uguale ai LNH sistemici

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Evoluzione Clinica

• Crescita rapida

• Comportamento biologico (aggressivi)

• Prognosi (infausta)

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL)“ Overall Survival “ a tre anni

• LNH sistemici: 50 %

• LNH cerebrali: 30 %

Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities,

Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Sopravvivenza

• Solo Terapia di supporto: < 3 mesi

• Chirurgia: 3 – 5 mesi(Scadente qualità di vita)

• Radioterapia + Steroidi: 12 – 18 mesi (Elevato tasso di RL)

• CT → RT panencefalica (WBRT): a 2 anni : 58-72 %

Sem. di Ematologia Oncologica, anno 2, n° 3, 2005 Sem. di Ematologia Oncologica, anno 2, n° 3, 2005 Sem. di Ematologia Oncologica, anno 2, n° 3, 2005

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Nuove Strategie Terapeutiche

• Nuovi farmaci (Temozolamide, Topotecan)

• CT alte dosi + Trapianto cellule staminali periferiche ( APBSCT)

• Interruzione BBB ( prima di farmaci ed Ab)

• Ab monoclonali: Coniugati / non Coniugati

• Risultati interessanti nel trattamento dei LNH sistemici con Ab monoclonali

(Rituximab)

• Il 90 % dei PCNSL esprimono CD 20

• Studi clinici su Rituximab e L. Cerebrali

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Ab Monoclonali

Anticorpi Monoclonali

• Alta affinità per cellule target

• Non interazioni con anticonvulsivanti, CT

• Barriera Emato Encefalica (BBB)

Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities,

Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

Limiti

Vantaggi

RituximabCaratteristiche

• Ab chimerico anti CD 20, PM 145 D

• Scarsa penetrazione BBB

• [ Liquor ] : 0.1 % di quella ematica

Rituximab

• Somministrazione: intratecale / intraventricolare (+ / -)

• Associazione con CT

• Associazione con Rituximab e.v.

Temozolamide come agente singolo usato nei Linfomi CNS

nel trattamento di salvataggio RC: 17 – 20 %

Monoclonal antibody therapy for central nervous system lymphomas: an emerging treatment paradigm.

Expert Opinion Pharmacotherapy 2005, 6(7): 1107-1114

New Chemotherapeutic agents and monoclonal antibodies

Sdudy (Reference)

Regimen No. ofPz.

Disease status Response rate

Fisher et al, 2004 (6) IV Topotecan (1.5 mg/m2 /d, d1 d5) 16 Recurr. PCNSL: n=6

Refrat. PCNSL: n=10

CR in 4 pz

PR in 2 pz

1y PFS: 13%

1y OS: 44%

Reni et al, 2004 (7) Oral Temozolamide (150 mg/m2/ d, d1 d5) 23 Recurr. PCNSL: n=20

Refrat. PCNSL: n=3

CR: 5 PZ

OR: 26 PZ

1y OS: 38 %

Schulz et al, 2004 (8) Intrathecal / intraventricular Rituximab (10-40 mg) + IV Rituximab (350 mg/m2 ): n=2

6 PCNSL: n= 4

Syst. NHL+CNS=2

-Clearance of meningeal Involvement

- No resp. of brain involvement

Wang et al., 2004 (9) IV Rituximab (350 mg/m2 )+

oral Temozolamide

(150 mg/m2/ d, d1 d5)

7 Recurr. PCNSL: n=3

PCNSL: n= 1

Recurr. NHL in CNS: n=3

CR: 5

PR: 2

Med. resp. Dur: 6m

Enting et al, 2004 (10) IV Rituximab (750 mg/m2)+

oral Temozolamide

(150 mg/m2/ d, d1 d5)

15 Recurr. or Refrat. PCNSL

OR: 53 %

Median OS: 14 m

New Treatment Approches in Primary Central Nervous System Lymphoma

Hematology / Oncology Clinics of North Ameriaca, 2005: 719-728

Radioimmunoterapia (RIT)Caratteristiche

Modalità di trattamento che utilizza

la combinazione dell’Ab monoclonale

più Radioisotopo

RadioisotopiCaratteristiche 90 Y / 131I

• Entrambi β emittenti (solo lo 131I anche )

• Tossicità diretta• “ cross-fire effect”• Tox sistemica accettabile• Tox midollare

•Differiscono per:– reperibilità– costo– emivita– raggio d’azione– protezionistica

Nuovi Ab monoclonali Radiomarcati

• 90Y IBRITUMOMAB TIUXETAN ( Zevalin R)

• 131I TOSITUMOMAB ( Bexxar R )

Ab monoclonali radiomarcatiSchedula di somministrazione

Fase “cold ”

Ab anti CD 20 “naked”

Fase ” hot “

Ab anti CD 20 * (biodistribuzioneUptake tissutale)

7 – 14 gg

Fase “cold ”

Ab anti CD 20 “naked”

Fase “ hot ”

Ab anti CD 20 * (trattamento)

Radioimmunoterapia nei LNH

90 Y IBRITUMOMAB: Due studi clinici multicentrici (197 pz.) con LNH follicolare a cell B ricaduti o refrattari al trattamento (anche con Rituximab) R.Globali dal 74 % all’ 83 %

131I TOSITUMOMAB: Risposte globali dal 57 % all’ 86 %

Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities

Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

131I-Tositumomab Therapy as Initial Treatment for Follicular LymphomaMark S. Kaminski, M.D. et al.

Methods :Seventy-six patients with stage III or IV follicular lymphoma received as initial therapy a single course of treatment with 131I-tositumomab therapy.

Results :Ninety-five percent of the patients had any response, and 75 percent had a complete response …

After a median follow-up of 5.1 years, the actuarial 5-year progression-free survival for all patients was 59 percent….

Volume 352:441-449 February 3, 2005 Numbe 5

Radioimmunoterapia nei PCNSL

L’uso degli Ab radiomarcati viene proposto come terapia di consolidamento,dopo CT a dosi intermedio-alte (Carbo / CTX) con l’obiettivo di ridurre le frequenti ricadute che si verificano anche in soggetti che hanno avuto una RC.

• Tyson RM et al. Leuk Lymphoma, 2003 Apr, 44 (4): 627-33

Nuovi Ab Monoclonali (1)

EPRATUZUMAB• Ab murino umanizzato anti CD 22• CD 22 espresso nel 75-80 % delle cellule B dei Linfomi• Densità variabile da cellula a cellula• Scarsamente efficace da solo (come Rituximab) nel CNS linfomi• Blandi effetti collaterali (astenia)• Potrebbe essere associato a CT (Temozolamide), ma anche con Radioisotopi (186°Re, 90Y )• Risultati interessanti ma preliminari

Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities

Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

Nuovi Ab Monoclonali (2)

ALEMTUZUMAB

• Ab umanizzato anti CD 52

• Espressione variabile su cellule B – T

• Potrebbe rimuovere le cellule T che supportano la viabilità delle cellule B nei CNS

• Indicazione LLC

• Necessari ulteriori studi per precisare l’indice terapeutico nei linfomi CNS

Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities

Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

Nuovi Ab Monoclonali (3)

NATALIZUMAB

• Ab umanizzato anti sub unità dell’Integrina in parte espressa sui Linfociti della zona mantellare

• Le Integrine mediano il traffico dei Linfociti e Monociti dal sistema circolatorio al cervello

• Potrebbero bloccare il passaggio dei linfociti B dal sangue al CNS

• Studi estremamente preliminari

Conclusioni (1)

• Il trattamento dei PCNLS è diverso da quello dei LNH sistemici

• Gli Ab monoclonali (Rituximab) hanno permesso miglioramenti nel trattamento delle forme sistemiche (Immunoterapia) ma non nelle forme cerebrali

• Un’adeguata modulazione della somministrazione (intratecale/intraventricolare) associata a farmaci di ultima generazione potrebbe essere promettente (Immunochemioterapia)

Conclusioni (2)

• L’associazione di Ab monoclonali con radioisotopi

(Radioimmunoterapia) ha portato dei risultati interessanti

nelle forme sistemiche con una tossicità limitata.

Ancora troppo preliminare parlarne nei linfomi cerebrali.

• In relazione al piccolo numero di pz. con tale patologia è

auspicabile la formazione di un gruppo multidisciplinare,

multicentrico, internazionale per meglio comprendere i

diversi aspetti della patologia dalla biologia alla terapia

"Non esiste vento favorevole per il marinaio che non sa dove andare" (Seneca)