learning objectives · 2020. 8. 25. · 1,2% di tutti i tumori diagnosticati tra gli uomini 1,3%...
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Learning Objectives
Inquadramento del Mieloma Multiplo
Terapia del paziente alla diagnosi e in recidiva
Prospettive future
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MIELOMA MULTIPLO: Epidemiologia
E’ la seconda neoplasia ematologica dopo il Linfoma non Hodgkin
Rappresenta circa l’ 1% di tutte le neoplasie e il 2% delle morti per neoplasia
L’incidenza varia da paese a paese con la percentuale più bassa in Cina (1/100.000) e la
più alta nei paesi occidentali (4/100.000)
MIELOMA MULTIPLO: Epidemiologia
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1,2% di tutti i tumori diagnosticati tra gli uomini
1,3% tra le donne
Incidenza media annua:
9,5 casi ogni 100.000 uomini
8,1 ogni 100.000 donne.
Diagnosi di nuovi casi ogni anno:
2.315 fra i maschi
2.098 fra le femmine
MIELOMA MULTIPLO: Epidemiologia in Italia
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35%
37%
28%
65-74 anni 75- anni
65%
Epidemiologia
Età mediana alla diagnosi: 70 anni
Grafico1
36
37
27
Foglio1
36
37
27
Foglio1
Foglio2
Foglio3
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MGUS: Elettroforesi proteica
Alb α1 α2 β γ
Normale MGUS
Componente monoclonale
Alb α1 α2 β γ
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PARAPROTEINA=
MIELOMA?
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Discrasie plasmacellulari
Mieloma MultiploGammopatie monoclonali
Plasmocitoma Macroglobulinemia di Waldenstrom
Associate ad altre sindromi linfoproliferativeCrioglobulinemie
AmiloidosiForme associate ad altre malattie
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no aumentodella CM10% 12%
26%
52%morti non correlate
alla MGUS
discrasieplasmacellulari
CM > 3 g/dl
linfoma
macroglobulinemia
13% 11%8%
68%
mieloma multiplo
amiloidosi
Andamento delle MGUS
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Diagnosi
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ESAMI DIAGNOSTICI
Esami ematochimici e valutazione delle proteine
Esami radiologici
Esame del midollo
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Test alla Diagnosi
– Valori completi dell’emocromo
– Ematochimici
– ß2 microglobulina sierica (Sß2M);
Albumina sierica
– Proteina C-reattiva (CRP); LDH
– Quadro proteico elettroforetico
• Aspirazione/biopsia del midollo osseo
• Raggi X di tutto lo scheletro
* RNM; PET; CT/PET
* Catene leggere sieriche (FREELITE)
* Citogenetica/FISH
* Test moleclari: GEP; SNPs; proteomica; sequenziamento RNA/DNA
Test di base Test nuovi
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Dimopoulos et al. Blood 2011 117: 4701-4705
Valutazione delle proteine
SieroElettroforesi proteica, immunofissazionequantizzazione delle Ig
Identificazione e quantizzazione della CM
UrineElettroforesi proteica immunofissazione
Identificazione e quantizzazione della BJ
SieroMisurazione delle catene leggere libere
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MM: laboratorio
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MM micromolecolare: Bence Jones
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ESAMI DIAGNOSTICI
Esami ematochimici e valutazione delle proteine
Esami radiologiciRxTACRMPET
Esame del midollo
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Comparazione tra le tecniche radiologiche
TecnicaDose di
radiazioni(mSv)
Osso Massa tumoraleMonitoraggio trattamento
Tempo per l’esame
(min)
Rx 2-4 + 0 0 30-40
TC 4-7.5 ++ + + 10
PET-CT 17-25 ++ + ++ 120
RM 0 (+) ++ ++ 45
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ESAMI DIAGNOSTICI
Esami ematochimici e valutazione delle proteine
Esami radiologici
Esame del midollo
Morfologia/Immunoistochimica
Immunofenotipo
Citogenetica
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ASPIRATO MIDOLLARE
http://courses.nus.edu.sg/course/patleesh/morph/025.jpg
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L’iperdiploidia nel Mieloma Multiplo è generalmente caratterizzata dalla presenza di
trisomie a carico di differenti cromosomi
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Traslocazioni ricorrenti
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Qual è l’impatto delle differenti alterazioni citogenetiche?
Alto rischio Rischio standard
Qualunque alterazione evidenziata con il cariotipo convenzionale t(6;14)
t(4;14) t(11;14)
t(14;16) 5q amplificazione
del 17p- iperdiploide
1q gain Del 13 senza t(4;14)e/o del 17p-
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MM: frequenza delle manifestazioni cliniche iniziali
• Componente monoclonale siero e/o urine: 97%• Lesioni litiche, osteopenia, fratture: 79%• Anemia (Hb 2 mg/dl): 19%• Infezioni/sanguinamenti: 11 mg/dl): 13%• Perdita di peso: 12%• Sintomi neurologici: 5%• Febbre: 1%
Kyle RA. Mayo Clin Proc 2003; 78: 21
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Sintomi legati all’infiltrazione midollare
INSUFFICIENZA DEL MIDOLLO OSSEO
ANEMIA VERA GRANULOCITOPENIA PIASTRINOPENIA
•Pallore•astenia•tachicardia•dispnea
Infezioni recidivanti(anche per diminuita produzione di Ig normali)
Manifestazioni emorragiche(anche per interferenza della CM con i fattori
della coagulazione e della membrana piastrinica)
-
Sintomi legati alla componente monoclonale
emodiluizione
aumento della viscosità ematica
interferenza con i fattori della coagulazionee con la membrana piastrinica
deposito a livello dei parenchimi
anemiafalsa
MODERATO GRAVE
•Ipervolemia•vertigini•cefalea
Sindrome daiperviscosità
MANIFESTAZIONIEMORRAGICHE
DANNO GLOMERULARE
E TUBULARE
AMILOIDOSISECONDARIA
Insufficienzarenale cronica
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OSTEOPOROSILESIONI
OSTEOLITICHE
Fratture patologicheDolore osseo
SINTOMI LEGATI AL RIASSORBIMENTO OSSEO
Aumentato riassorbimento della matrice ossea
CROLLI VERTEBRALI
Compressione di strutture nervose
Sindromi spinaliSindromi radicolariNeuriti periferiche
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Malattia ossea nel MM
1960-1970 1985-1998
Nr pazienti 869 1027
Osteoporosi 6% 4%
Osteolisi 13% 27%
Fratture 60% 48%
Negativo 21% 21%
Kyle et al, Mayo Clinic Proceedings 1975 e 2003
Plasmacellule
Osteoblasti
Cellule stromali
Osteoclasti
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Bone Cell Stimulation in Malignancy
Osteoclasts Osteoblasts
Multiple Myeloma
Osteolytic solidtumors including
breast cancer
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International Myeloma Working Group: definizione di MM
Componente M Danno d’organo*?
CM < 3 g/dl AND BMPC <
10%
MGUS
Mieloma indolente (Smoldering)
MM attivo (sintomatico)
Si
No
Si
No
Esami di laboratorio
* Coinvolgimento d’organo
Calcio: > 1 mg/dl sopra il valore normale
Insufficienza Renale: creatinina > 1 mg sopra il valore normale
Anemia: 2 gr al di sotto del valore normale
Bones: lesioni litiche, osteoporosi, fratture
Altre: iperviscosità, amiloidosi, infezioni (> 2 in un anno)
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Terapia
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Evoluzione clonale in un microambiente permissivo
Irene M. Ghobrial, and Ola Landgren Blood 2014
osservazione
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Evoluzione clonale in un microambiente permissivo
Irene M. Ghobrial, and Ola Landgren Blood 2014
osservazione
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Evoluzione clonale in un microambiente permissivo
Irene M. Ghobrial, and Ola Landgren Blood 2014
Plasmacellule > 60%Catene leggere sieriche patologiche/normali > 1002 o più lesioni focali alla RMN o TAC
Trattamento
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• Una risposta iniziale è molto probabile (> 90%)• Ottenendo una risposta parziale, una remissione di
due o più anni è comune
• La durata della remissione e della sopravvivenza dipendono dai “fattori prognostici individuali”
• L’eradicazione della malattia non è necessaria per ottenere una lunga sopravvivenza
Risultati Attesi
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Profondità di risposta
Inizio deltrattamento
MR
PR
VGPRnCR
CRsCR
Tempo
La profondità delle risposte è correlata al TTP
Tempo alla Progressione
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Pattern of remission and relapse defines natural course of MM
MGUS, monoclonal gammopathy of unknown significance.Figure adapted from Durie BGM. Concise review of the disease and treatment options; Edition 2016. http://myeloma.org/pdfs/ConciseReview.pdf [Accessed July 2016]; Chung DJ, et al. Cancer Immunol Res 2016;4:61-71; Boland E, et al. J Pain Symptom Manage 2013;46:671-80; Bolli N, et al. Nat Commun 2014;5:2997.
ASYMPTOMATIC SYMPTOMATIC RELAPSING
1st -l
ine
ACTIVEMYELOMA
RELAPSED/REFRACTORY
FIRSTRELAPSE
Plateau remission
Smouldering myeloma or MGUS
100
50
20M-pr
otei
n le
vel (
g/L)
Duration of remission decreases with each line of therapy2n
d -lin
e
TimeBone marrow function
Cumulative treatment toxicity
Clonal evolution and drug-resistance
Median time 3-4 yrs
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MM paradigma di trattamento
Intensificazione
Induzione terapia continuativa
Consolidamento MantenimentoElegibilitrapianto
Diagnosi e stratificazione per
rischio
Crescita tumorale
Recidive
Induzione
Non elegibilitrapianto
-
CarfilzomibDesametasone
Algoritmo terapeuticoDiagnosi
VTD + ASCT+ mantenimentoMelphalan +Prednisone+ ThalidomideMelphalan +Prednisone + Bortezomib
Lenalidomide+Desametasone
RecidivaRd
BortezomibBortezomib-Caelyx
Bendamustina(+/- Velcade)
LenalidomideCarfilzomib
Desametasone
Lenalidomide *Ixazomib
Desametasone
Panobinostat Venetoclax
oggi
dom
ani
< 65/70 aa > 65/70 aa
Pdo
Daratumumab
LenalidomideElotuzumab
Desametasone
LenalidomideDaratumumabDesametasone
BortezomibDaratumumabDesametasone
Selinexor CAR-TCheckpointInhibitors
malattia high risk *
MoAb bispecifici
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Patient outcome in real-word practice
4997 patients diagnosed during 12 months in Belgium, France, Germany, Italy, Spain, Switzerland and the UK
Yong et al. Br J Haematol, 2016
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MM: Sopravvivenza più lunga utilizzando i nuovi farmaci
Sopravvivenza mediana a 5 anni
≤ 65 aa > 65 aa 2006-2010 73 % 56 %2001-2005 63 % 31 %
Mediana: 7.3 aa
Kumar SK, et al. ASH 2012. Abstract 3972.
1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1
0
Perc
entu
ale
dei s
opra
vvis
suti
100 1 2 3 4 5 6 7 8 9Follow-up dalla diagnosi (anni)
2006-2010
2001-2005
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Direttive future
Diagnosi relativamente sempliceNecessità di stratificare i pazienti
Appropriata gestione degli eventi avversi importante per assicurare ai pazienti una corretta terapia (durata e raggiungimento dei dosaggi
ottimali) e quindi ottenere prolungamento delle durate di risposta e sopravvivenza
Diapositiva numero 1Learning ObjectivesMIELOMA MULTIPLO: EpidemiologiaDiapositiva numero 4Diapositiva numero 5Diapositiva numero 6Diapositiva numero 7Diapositiva numero 8Diapositiva numero 9Diapositiva numero 10ESAMI DIAGNOSTICI Test alla DiagnosiValutazione delle proteineDiapositiva numero 14Diapositiva numero 15ESAMI DIAGNOSTICI Comparazione tra le tecniche radiologicheDiapositiva numero 18Diapositiva numero 19ESAMI DIAGNOSTICI Diapositiva numero 21Diapositiva numero 22Diapositiva numero 23Diapositiva numero 24Diapositiva numero 25Sintomi legati all’infiltrazione midollareSintomi legati alla componente monoclonaleDiapositiva numero 28Malattia ossea nel MMDiapositiva numero 30Diapositiva numero 31Diapositiva numero 32Diapositiva numero 33Diapositiva numero 34Diapositiva numero 35Diapositiva numero 36Diapositiva numero 37Pattern of remission and relapse defines natural course of MMMM paradigma di trattamentoDiapositiva numero 40Patient outcome in real-word practiceDiapositiva numero 42Direttive future
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