tumor immunit ás, transzplantáció, terhesség t úlérzékenység

Tumorimmunitás,

Transzplantáció,

Terhesség

Túlérzékenység

Dr. Falus Andrásegyetemi tanár

protoonkogének tumor szuppresszor gének

egészséges állapot

onkogének (eg. ras)

tumor szuppresszor gének (eg. p53)

Mutációk

protoonkogének

tumor

vírus

Tumorok

1. Carcinoma (ectodermális vagy entodermális)

2. Sarcoma (mesodermális)

3. Leukemia (csontvelői hematopoieticus sejtekből kiinduló izolált sejtes tumor)

4. Lymphoma (szolid tumor, lymphoid eredetű)

Normális sejt

Tumorsejt

Megnőtt osztódási ráta

megmenekülés az apoptózistól

A differenciálódás hiánya

Az öregedés hiánya

A tumor kifejlődéseA tumor kifejlődése

Tumor cell

Tumor antigének

Tumor-specifikus (TSA)

(pl. melanoma Ag)

Virális Ag

pl. HTLV-1, EBV, HepB, HPV

Tumor-asszociált (TAA)

(pl. CALLA)

Differenciációs Ag

pl. CEA, AFP

tumor

tumor sejt

CTL

Tumor ellenes immunválasz

1

Citotoxikus T sejt tüdőráksejteken

1. Tumor elleni citotoxikus T-sejt 1. Tumor elleni citotoxikus T-sejt válaszválasz

Normál sejt Apoptotikus sejt

Apoptosis

tumor

tumor sejt

CTL

Tumor ellenes immunválasz

1Fas

FasL

tumor

tumor sejt

TNF-

CTL

Tumorellenes immunválasz

1Fas

FasL

tumor

tumor sejt KIR

TNF-

CTL

NK

Tumorellenes immunválasz

1

2

Fas

FasL

(killing inhibitor receptor MHC I-et ismeri fel)

NK-sejt mediálta sejtpusztulás

tumor

tumorKIR

TNF-

CTL

NK

O2 gyökökenzimekTNF-

makrofág

Tumorellenes immunválasz

1

3

2

3

Fas

FasL

TNF Fertőzéseket követően egyes tumorok növekedése lassul

Streptococcus pyogenes baktérium közvetlenül a tumorba

Első betege 16 éve fiú, nagy hasi tumorral, melyet négynaponta infiltrált.

A fiú meggyógyult, esetét publikálta. Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200

Roger, G.H. Séances et Mém Soc de Biol Paris 1890;2:573-580

Beutler B Nature. 1985 Aug 8-14;316(6028):552-4. Identity of tumour necrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin.

1985: TNF és cachectin azonos

Carswell EA Proc Natl Acad Sci U S A. 1975 Sep;72(9):3666-70. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors.

1975: TNF

tumor

tumor

FasL

KIR

vedlés

TGF-fokozó antitestek

TNF-

CTL

NK

O2 gyökökenzimekTNF-

makrofág

Tumor túlélési mechanizmusok Anti-tumor immune response

1

3

2

1

4

3

2

5

3 MHC hiánya

Fas

FasL

Murphy, NEJM 345, 833, 2001

A tumorsejt által termelt faktorok fizikailag szigetelik a tumort az immunrendszertől

Pl. véralvadási faktorokra kialakuló fibrinháló takarja el: az immunsejtek nem látják a célpontot

Fizikai barrierek

Blokkoló antitestek

1. Elfedik a Tc elől az antigéneket

2. Indukálják a fagocitózist : antigénszegény tumorvariánsok kialakulását segítik

tu

1. Kemoterápia (citosztatikus kezelés)

Sugárkezelés

2. TIL (tumor infiltráló lymphocyták) in vitro IL-2 stimuláció LAK sejtek visszaoltása

(lymphokine activated killers)

3. Citokin terápia (IFN-, IL-2)

Tumor terápia

Antitest terápia: “bűvös lövedékek” (toxin, izotóp konjugátumok)

Dendritikus sejtek transfektálása B7-tel,

a tumor sejtek transzfektálása IL-4-gyel, GMCSF-fel

Tumor terápia (2)

tumor

Tumor terápia

Genomikai predikció-MHC- peptid kapcsolódás

Transzplantációs immunológia

Ugyanazon személyen

belülEgypetéjű ikrek

Fajok között

Egyazon faj különböző egyedei között

Host versus graft reakció

T sejtek (CD4, CD8), makrofágok, NK sejtek

Hiperakut, komplement-inhibítorokkal gátolható

Vasculáris

Krónikus

GRAFT KILÖKŐDÉS (REJEKCIÓ) (hyperacute, acute, chronic)

1. MHC

2. Minor H antigének (bármely polimorf fehérje)

HLA-A3

HLA-A1

HLA-B27

HLA-B12

HLA-C3HLA-C1

HLA-DR2

HLA-DR4

HLA-DP3 HLA-DP4

HLA-DQ2

HLA-DQ3

Immunszuppresszió – CSA

Graft immunogenitás csökkentése

CORNEA TRANSZPLANTÁCIÓ

SZÍV TRANSZPLANTÁCIÓ

CSONTVELŐ TRANSZPLANTÁCIÓ

HAJÁTÜLTETÉS (AUTOGRAFT)

A magzat allotranszplantátumnak tekinthető

TH2 eltolódás

CD8+ cells PIBFProsztagl. Ind. blokk faktor

IL-10

NK

Blokkoló antitestek (aszimmetrikus, védő)

HLA-G

hCG: immunoszupresszív

Immunológiai változások terhesség alatt

Treg sejtek

Magzati trophoblast sejtek MHC expressziója felismerhető az anyai T sejtek számára. HLA-G MHC-I szerű, nem polimorf

Rh vércsoport

+ negatív feedbackB sejteken

B-sejt

antigén

FcR

IgG

Osztódás megáll

NEGATÍV KOSTIMULÁCIÓ

Antitest-feedback Fc-receptor

Túlérzékenységi reakciók

Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

I. Azonnali típusú, percek alatt kialakul (IgE közvetíti)

II. Sejtfelszínhez kötött IgG által közvetített, 4-6 óra

III. Szolubilis antigén-IgG komplexek (immunkomplexek) által közvetített, 2-8 óra

IV. Késői típusú, 2-3 nap, T sejtek (Th1, néha Tc, Th2) által közvetített

Túlérzékenységi reakciók (I-IV)

I. Típusú túlérzékenységi reakció (azonnali)

• perceken belül

• IgE közvetíti

IL-4, IL- 13

FcRI receptor (IgE)

IgE

hízósejt, bazofil

Az antigénnel történő első találkozás

IgE

IgE-FcRI keresztkötése az antigén által a bazofilek és hízósejtek felszínén

Hisztamin és lipid mediátorok

citokinek

ér és simaizom: azonnali válasz gyulladás: késői

válasz

IgE-FcRI keresztkötése az antigén által a bazofilek és hízósejtek felszínén

Hisztamin és lipid mediátorok

citokinek

ér és simaizom: azonnali válasz gyulladás: késői

válasz

Szisztémás anafilaxis: ha az Ag bejut az érpályába vagy gyorsan felszívódik és eléri az érpályát (az érközeli kötőszöveti hízósejtek testszerte aktiválódnak)

Anafilaxiás sokk: általános érfal permeabilitás, vérnyomás, légútak összehúzódása

Allergén bőrpróba

rovarcsípés

Figure 12-4

Parlagfű

A poratka székletének DER p1 molekulája képes áthatolni a légúti hámon

szénanátha

asztma

Normál bronchiolus

Asthmás bronchiolus

Táplálkozási allergiák

Figure 12-9

A Th1 eltolódást segíti elő:

•Idősebb testvérek a családban

•Korai bölcsőde, óvoda

•Tbc, májgyulladás

•Nehéz szociális körülmények

A Th2 eltolódást segíti elő:

• Az antibiotikumok elterjedt használata

•A nyugati társadalmak körülményei

•Városi környezet

•Poratka, csótány

Védő immunitás

Allergia,

asztma

Az öröklődés vizsgálataEredmények

• Egypetéjű ikrek esetén az asztma konkordanciája: 26-75%

II. Típusú túlérzékenységi reakció

4-8 óras

Sejtfelszínhez kötött IgG közvetíti

komplement aktiváció lízis

ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)

II. Típusú túlérzékenység

Membrán receptor elleni autoantitestek

•gátló

•serkentő

IgG

MAC

lízis

Komplement aktiváció

Inkompatibilis vérátömlesztés

AB0 vércsoport antigének

RH-inkompatibilitás

I. pregnancy

+

Gyógyszerallerhgiák (pl. Penicillin)

komplement aktiváció lízis

ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)

II. Típusú túlérzékenység

Membrán receptor elleni autoantitestek

•gátló

•serkentő

ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)

Neu

Eo

NK

makrofág

komplement aktiváció lízis

ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)

II. Típusú túlérzékenység

Membrán receptor elleni autoantitestek

•gátló

•serkentő

Myasthenia gravis: gátló antitestek az Ach-R ellen

Autoimmun thyroiditis: serkentő antitestek a TSH-R ellen

izom

pajzsmirigy hámsejt

3. Autoimmun megbetegedések:

+

-

Myasthenia gravis

Myasthenia gravis + Hashimoto thyroiditis

III. Típusú túlérzékenység

Szolubilis antigén-antitest komplexek (immunkomplexek)

közvetítik2-8 óra

Vérlemezke aggregáció, komplement aktiváció, chemotaxis, makrofág aktiváció szövetkárosodás (ér, vese, ízületek)

Érfal gyulladás: vasculitis

SLE (Systemic lupus

erythematosus)

ér: vasculitis

Vese: nephritisÍzület: arthritis

(autoimmun megbetegedés)

IV. típusú, késői túlérzékenység (delayed type hypersensitivity, DTH)

T sejtek közvetítik

(Th1, Tc, Th2)

2-3 nap

Leukocita adhézió, makrofág aktiváció, chemotaxis, fibroblaszt aktiváció, angiogenezis, helyi gyulladás

Mantoux próba

Ni által indukált kontakt dermatitis

Cr által indukált kontakt dermatitis

Mérges szömörce (USA)