tumor immunit ás, transzplantáció, terhesség t úlérzékenység
DESCRIPTION
Tumor immunit ás, Transzplantáció, Terhesség T úlérzékenység. Dr. Falus András egyetemi tanár. protoon k og ének. tumor s z uppress z or g é ne k. egészséges állapot. Mut ációk. tumor s z uppress z or g ének ( eg. p53). protoon k og én e k. o n k og ének ( eg. ras ). v í rus. tumor. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Tumorimmunitás,
Transzplantáció,
Terhesség
Túlérzékenység
Dr. Falus Andrásegyetemi tanár
protoonkogének tumor szuppresszor gének
egészséges állapot
onkogének (eg. ras)
tumor szuppresszor gének (eg. p53)
Mutációk
protoonkogének
tumor
vírus
Tumorok
1. Carcinoma (ectodermális vagy entodermális)
2. Sarcoma (mesodermális)
3. Leukemia (csontvelői hematopoieticus sejtekből kiinduló izolált sejtes tumor)
4. Lymphoma (szolid tumor, lymphoid eredetű)
Normális sejt
Tumorsejt
Megnőtt osztódási ráta
megmenekülés az apoptózistól
A differenciálódás hiánya
Az öregedés hiánya
A tumor kifejlődéseA tumor kifejlődése
Tumor cell
Tumor antigének
Tumor-specifikus (TSA)
(pl. melanoma Ag)
Virális Ag
pl. HTLV-1, EBV, HepB, HPV
Tumor-asszociált (TAA)
(pl. CALLA)
Differenciációs Ag
pl. CEA, AFP
tumor
tumor sejt
CTL
Tumor ellenes immunválasz
1
Citotoxikus T sejt tüdőráksejteken
1. Tumor elleni citotoxikus T-sejt 1. Tumor elleni citotoxikus T-sejt válaszválasz
Normál sejt Apoptotikus sejt
Apoptosis
tumor
tumor sejt
CTL
Tumor ellenes immunválasz
1Fas
FasL
tumor
tumor sejt
TNF-
CTL
Tumorellenes immunválasz
1Fas
FasL
tumor
tumor sejt KIR
TNF-
CTL
NK
Tumorellenes immunválasz
1
2
Fas
FasL
(killing inhibitor receptor MHC I-et ismeri fel)
NK-sejt mediálta sejtpusztulás
tumor
tumorKIR
TNF-
CTL
NK
O2 gyökökenzimekTNF-
makrofág
Tumorellenes immunválasz
1
3
2
3
Fas
FasL
TNF Fertőzéseket követően egyes tumorok növekedése lassul
Streptococcus pyogenes baktérium közvetlenül a tumorba
Első betege 16 éve fiú, nagy hasi tumorral, melyet négynaponta infiltrált.
A fiú meggyógyult, esetét publikálta. Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200
Roger, G.H. Séances et Mém Soc de Biol Paris 1890;2:573-580
Beutler B Nature. 1985 Aug 8-14;316(6028):552-4. Identity of tumour necrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin.
1985: TNF és cachectin azonos
Carswell EA Proc Natl Acad Sci U S A. 1975 Sep;72(9):3666-70. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors.
1975: TNF
tumor
tumor
FasL
KIR
vedlés
TGF-fokozó antitestek
TNF-
CTL
NK
O2 gyökökenzimekTNF-
makrofág
Tumor túlélési mechanizmusok Anti-tumor immune response
1
3
2
1
4
3
2
5
3 MHC hiánya
Fas
FasL
Murphy, NEJM 345, 833, 2001
A tumorsejt által termelt faktorok fizikailag szigetelik a tumort az immunrendszertől
Pl. véralvadási faktorokra kialakuló fibrinháló takarja el: az immunsejtek nem látják a célpontot
Fizikai barrierek
Blokkoló antitestek
1. Elfedik a Tc elől az antigéneket
2. Indukálják a fagocitózist : antigénszegény tumorvariánsok kialakulását segítik
tu
1. Kemoterápia (citosztatikus kezelés)
Sugárkezelés
2. TIL (tumor infiltráló lymphocyták) in vitro IL-2 stimuláció LAK sejtek visszaoltása
(lymphokine activated killers)
3. Citokin terápia (IFN-, IL-2)
Tumor terápia
Antitest terápia: “bűvös lövedékek” (toxin, izotóp konjugátumok)
Dendritikus sejtek transfektálása B7-tel,
a tumor sejtek transzfektálása IL-4-gyel, GMCSF-fel
Tumor terápia (2)
tumor
Tumor terápia
Genomikai predikció-MHC- peptid kapcsolódás
Transzplantációs immunológia
Ugyanazon személyen
belülEgypetéjű ikrek
Fajok között
Egyazon faj különböző egyedei között
Host versus graft reakció
T sejtek (CD4, CD8), makrofágok, NK sejtek
Hiperakut, komplement-inhibítorokkal gátolható
Vasculáris
Krónikus
GRAFT KILÖKŐDÉS (REJEKCIÓ) (hyperacute, acute, chronic)
1. MHC
2. Minor H antigének (bármely polimorf fehérje)
HLA-A3
HLA-A1
HLA-B27
HLA-B12
HLA-C3HLA-C1
HLA-DR2
HLA-DR4
HLA-DP3 HLA-DP4
HLA-DQ2
HLA-DQ3
Immunszuppresszió – CSA
Graft immunogenitás csökkentése
CORNEA TRANSZPLANTÁCIÓ
SZÍV TRANSZPLANTÁCIÓ
CSONTVELŐ TRANSZPLANTÁCIÓ
HAJÁTÜLTETÉS (AUTOGRAFT)
A magzat allotranszplantátumnak tekinthető
TH2 eltolódás
CD8+ cells PIBFProsztagl. Ind. blokk faktor
IL-10
NK
Blokkoló antitestek (aszimmetrikus, védő)
HLA-G
hCG: immunoszupresszív
Immunológiai változások terhesség alatt
Treg sejtek
Magzati trophoblast sejtek MHC expressziója felismerhető az anyai T sejtek számára. HLA-G MHC-I szerű, nem polimorf
Rh vércsoport
+ negatív feedbackB sejteken
B-sejt
antigén
FcR
IgG
Osztódás megáll
NEGATÍV KOSTIMULÁCIÓ
Antitest-feedback Fc-receptor
Túlérzékenységi reakciók
Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet
I. Azonnali típusú, percek alatt kialakul (IgE közvetíti)
II. Sejtfelszínhez kötött IgG által közvetített, 4-6 óra
III. Szolubilis antigén-IgG komplexek (immunkomplexek) által közvetített, 2-8 óra
IV. Késői típusú, 2-3 nap, T sejtek (Th1, néha Tc, Th2) által közvetített
Túlérzékenységi reakciók (I-IV)
I. Típusú túlérzékenységi reakció (azonnali)
• perceken belül
• IgE közvetíti
IL-4, IL- 13
FcRI receptor (IgE)
IgE
hízósejt, bazofil
Az antigénnel történő első találkozás
IgE
IgE-FcRI keresztkötése az antigén által a bazofilek és hízósejtek felszínén
Hisztamin és lipid mediátorok
citokinek
ér és simaizom: azonnali válasz gyulladás: késői
válasz
IgE-FcRI keresztkötése az antigén által a bazofilek és hízósejtek felszínén
Hisztamin és lipid mediátorok
citokinek
ér és simaizom: azonnali válasz gyulladás: késői
válasz
Szisztémás anafilaxis: ha az Ag bejut az érpályába vagy gyorsan felszívódik és eléri az érpályát (az érközeli kötőszöveti hízósejtek testszerte aktiválódnak)
Anafilaxiás sokk: általános érfal permeabilitás, vérnyomás, légútak összehúzódása
Allergén bőrpróba
rovarcsípés
Figure 12-4
Parlagfű
A poratka székletének DER p1 molekulája képes áthatolni a légúti hámon
szénanátha
asztma
Normál bronchiolus
Asthmás bronchiolus
Táplálkozási allergiák
Figure 12-9
A Th1 eltolódást segíti elő:
•Idősebb testvérek a családban
•Korai bölcsőde, óvoda
•Tbc, májgyulladás
•Nehéz szociális körülmények
A Th2 eltolódást segíti elő:
• Az antibiotikumok elterjedt használata
•A nyugati társadalmak körülményei
•Városi környezet
•Poratka, csótány
Védő immunitás
Allergia,
asztma
Az öröklődés vizsgálataEredmények
• Egypetéjű ikrek esetén az asztma konkordanciája: 26-75%
II. Típusú túlérzékenységi reakció
4-8 óras
Sejtfelszínhez kötött IgG közvetíti
komplement aktiváció lízis
ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)
II. Típusú túlérzékenység
Membrán receptor elleni autoantitestek
•gátló
•serkentő
IgG
MAC
lízis
Komplement aktiváció
Inkompatibilis vérátömlesztés
AB0 vércsoport antigének
RH-inkompatibilitás
I. pregnancy
+
Gyógyszerallerhgiák (pl. Penicillin)
komplement aktiváció lízis
ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)
II. Típusú túlérzékenység
Membrán receptor elleni autoantitestek
•gátló
•serkentő
ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)
Neu
Eo
NK
makrofág
komplement aktiváció lízis
ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)
II. Típusú túlérzékenység
Membrán receptor elleni autoantitestek
•gátló
•serkentő
Myasthenia gravis: gátló antitestek az Ach-R ellen
Autoimmun thyroiditis: serkentő antitestek a TSH-R ellen
izom
pajzsmirigy hámsejt
3. Autoimmun megbetegedések:
+
-
Myasthenia gravis
Myasthenia gravis + Hashimoto thyroiditis
III. Típusú túlérzékenység
Szolubilis antigén-antitest komplexek (immunkomplexek)
közvetítik2-8 óra
Vérlemezke aggregáció, komplement aktiváció, chemotaxis, makrofág aktiváció szövetkárosodás (ér, vese, ízületek)
Érfal gyulladás: vasculitis
SLE (Systemic lupus
erythematosus)
ér: vasculitis
Vese: nephritisÍzület: arthritis
(autoimmun megbetegedés)
IV. típusú, késői túlérzékenység (delayed type hypersensitivity, DTH)
T sejtek közvetítik
(Th1, Tc, Th2)
2-3 nap
Leukocita adhézió, makrofág aktiváció, chemotaxis, fibroblaszt aktiváció, angiogenezis, helyi gyulladás
Mantoux próba
Ni által indukált kontakt dermatitis
Cr által indukált kontakt dermatitis
Mérges szömörce (USA)