variazione di risposta ai farmacitossicologia.disat.unimib.it/variazione di risposta ai...

Variazione di risposta ai farmaci

LA RISPOSTA “NORMALE “ AD UN FARMACOGli effetti di un farmaco sono l’insieme della sua attivitàterapeutica e degli effetti tossici o collaterali indesiderati che invaria misura si accompagnano al suo uso terapeuti ( il farmaco èuno Xenobiotico!)Limitandoci all’aspetto terapeutico ovviamente la rispostadipende dal parametro di misura preso in considerazione permisurare l’efficacia del farmaco. Se tale parametro e di tipograduale si può definire in maniera semplice una rispostanormale al trattamento in termine di dosi, vie e frequenza disomministrazione del farmaco in grado di produrre un effettofavorevole sul parametro misurato, in quanto lo fa rientrarenell’ambito dei valori normali della popolazione per quelparametro

I parametri graduali sono misure quantitative in scala numerica continua

Curva normale (gaussiana) rappresentante la distribuzione teorica della sensibilità agli effetti di un farmaco in una popolazione omogenea

La risposta al farmaco misurata con effetto graduale negli individui di una popolazione ha generalmente una distribuzione normale quindi il termine di risposta normale può coincidere con il termine statistico

Un effetto quantale determinato da un farmaco è definito anche come evento tutto-o- nulla

Nel caso di una risposta di tipo quantale non e possibile definire quale sia la risposta normale in un individuo.Si avranno piuttosto percentuali di risposta in una popolazioneSe però il numero delle popolazioni osservate e ampio i valori percentuali presenteranno una distribuzione normale gaussiana ( o normalizzabile) anche in tal caso quindi il termine normale coincide con il termine statistico.

Concentrazioni plasmatiche di isoniazide determinate 6 ore dopo la somministrazione orale di 9,8 mg/kg a 267 membri di 53 famiglie

Da Evans DAP e McKusick VP ,brit. Med. J.2:485,1960

Attualmente si ritiene che l’assetto genetico del individuo rappresenti la causa più importante di variabilità di risposta ai farmaci GENETICA

La variabililità nella risposta è causata dai polimorfismi nel patrimonio genetico dell’individuo.

Lo studio di questo fenomeno è la FARMACOGENETICA

Più recentemente dalla farmacologia genetica si è sviluppata la FARMACOGENOMICA

Su questa base si può fare una possibile classificazione delle cause di variabilità di risposta

Cause endogene o costitutive

Cause ambientali o acquisite:a. da alterata funzione

d’organob. da condizioni patologichec. da condizioni fisiologiched. da abitudini e stili di vita

Nel singolo soggetto un misto di fattori ambientali e genetici costitutivi deteminano l’entità di risposta in quel singolo individuo collocando quest’ultimoin un punto ben determinato della distribuzione gaussiana della risposta della popolazione

Una quota importante della variabilità di risposta può anche essere attribuita al Farmaco e alla modalità di somministrazione, singola o ripetuta nel tempo

Si può proporre anche una classificazione integrata con una grossa divisione in:1. Variabilità di risposta attribuibile al sistema biologico

(uomo o animale)2. Variabilità di risposta attribuibile al farmaco e alla

condizioni di somministrazione

Nel primo gruppo si collocano fattori di variabilità di risposta riscontrabili anche alla prima somministrazione :•Peso e massa corporea dell’individuo•Età•Genere•Caratteristiche ereditarie e farmacogenetiche•Idiosincrasie•Cause psicologiche

Nel secondo gruppo si collocano fattori di variabilità di risposta riscontrabili nello stesso soggetto nel corso di un trattamento ripetuto.Questi fenomeni possono essere distinnti in:1. Farmacoresistenza2. Tolleranza3. Tachifilassi

La tachifilassi è una tolleranza al farmaco che si instaura in seguito a trattamenti ravvicinati o per trattamenti molto brevi

Altre alterazioniInibizione enzimatica (può dare origine a tossicità)

Up regulation recettoriale

Risposte avverse ai farmaci (ADR)

Immuno allergia

Fig 35 A

Farmacoresistenza

Può essere dovuta a:•Induzione di enzimi inattivanti•Ridotta biodisponibilità intracellulare•Ridotta affinità di legame al sito bersaglio

Tolleranza

Può essere dovuta a1. Meccanismi farmacocinetici ( induzione metabolica,

interazione tra farmaci ecc.)2. Meccanismi farmacodinamici (down regulation recettoriale,

desesitizzazione ecc,)

Relazione tra dose ed effetto in condizioni di sensibilizzazione e tolleranza

da Annunziato L. e Di Renzo G. “Trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010

Le 3 possibili serie di eventi successive all’attivazione di recettori 7TMR da parte del ligando

da Annunziato L. e Di Renzo G. “Trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010

Reazioni allergiche

TIPO I : reazioni immediate e anafilatticheTIPO II : reazioni citotossiche dipoendenti da anticorpoTIPO III : reazioni con danno da immuno-complessiTIPO IV : reazioni cellulo-mediate

Classificazione delle reazioni allergiche ai farmacisecondo quattro meccanismi di base

da Annunziato L. e Di Renzo G. “Trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010

Reazioni avverse ai farmaci ADR

Classificazione delle ADR in base alla prevedibilità

TIPO A : reazioni abnormi, sono prevedibili, dose dipendenti hanno alta morbidità e bassa mortalitàSono soprattutto correlate all’azione farmacologia e si verificano in una discretamente alta percentuale di pazienti trattati

TIPO B: . reazioni bizzarre, non sono prevedibili sono indipendenti dalla dose, hanno bassa morbidità e alta mortalità, non sono correlate con la dose ma sono legate alla risposta individuale di soggetti predisposti (intolleranza, idiosincrasia , reazioni allergiche)