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ANÁLISIS DE LA PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD

DEL SÍNDROME DE LYNCH

EN LA COMUNIDAD VALENCIANA

Dra. Adela Castillejo

Hospital General Universitario de Elche

• SÍNDROME DE LYNCH

37%

33%

19%

7%

3% 1% MLH1

MSH2

MSH6 P

MS

2

EP

CA

M

ML

H1 m

et

n= 150

08/2014

ELCHE

EXPRESIVIDAD

Grado o intensidad de expresión del genotipo en un individuo • Tipo de tumor, localización, agresividad, etc.

Riesgo a desarrollar cáncer en portadores de mutación

• Síndrome de Lynch: 70-80%

PENETRANCIA

Introduction to Genetic Analysis, Tenth Edition, W.H. Freeman and Company,

2012

EXPRESIVIDAD

Grado o intensidad de expresión del genotipo en un individuo • Tipo de tumor, localización, agresividad, etc.

Riesgo a desarrollar cáncer en portadores de mutación

• Síndrome de Lynch: 70-80%

PENETRANCIA

Introduction to Genetic Analysis, Tenth Edition, W.H. Freeman and Company,

2012

HIPÓTESIS

El SL es un síndrome hereditario heterogéneo tanto genética como clínicamente. Se han observado diferencias en la frecuencia de mutaciones en los genes MMR y en las manifestaciones del síndrome en las distintas poblaciones.

Una caracterización más precisa de la penetrancia y la expresividad en nuestro entorno más cercano puede tener repercusiones en la práctica clínica, tanto en el diagnóstico, como en el seguimiento de los pacientes afectados y de los portadores sanos de mutación de los genes MMR.

OBJETIVOS

Conocer la penetrancia y el espectro de tumores asociados al síndrome de Lynch en nuestro medio.

• Analizar comparativamente la penetrancia según gen MMR mutado y tipo de mutación. • Analizar comparativavamente la expresividad según gen MMR mutado y tipo de mutación.

209 individuos

35 familias con diagnóstico en SL en las UCGCs de la CV (2005-2013)

Mutaciones recurrentes en al menos 3 familias

SUJETOS A ESTUDIO

Sexo, edad, portador (o no), sano/afecto. Gen MMR, tipo mutación, criterio diagnóstico.

Edad diagnóstico, número y tipo tumores.

Variables clínicas, patológicas y moleculares

209 individuos

35 familias con diagnóstico en SL en las UCGCs de la CV (2005-2013)

Mutaciones recurrentes en al menos 3 familias

209 35

SUJETOS A ESTUDIO




Criterios de Ámsterdam II

Criterios de Bethesda

SUJETOS A ESTUDIO




General

Por gen MMR

• MLH1 51,1%

• MSH2 47,5%

• MSH6 44,4%

Por tipo de mutación

• Nonsense 68,7%

• Splicing 54,5%

• Frameshift 38,9%

48,5%

• PENETRANCIA

• FRECUENCIA DE PORTADORES DE MUTACIÓN

General

Por gen MMR

• MLH1 51,1%

• MSH2 47,5%

• MSH6 44,4%


• Nonsense 68,7%

• Splicing 54,5%

• Frameshift 38,9%

51,9

48,5%

• PENETRANCIA

• FRECUENCIA DE PORTADORES DE MUTACIÓN

83%

43,4

39,6

Frameshift vs splicing (p=0,048)

Por sexos (p=0,162) Por gen MMR (p=0,164)

Mayor

penetrancia para

las mutaciones

de tipo splicing

No diferencias

significativas de

penetrancia en SL

en función del sexo

ni gen MMR mutado

Por tipo de mutación (p=0,067)

PENETRANCIA

41,7%

59,5% MLH1

MSH2

MSH6

Nonsense

Frameshift

Splicing

Frameshift

Splicing

PENETRANCIA EN SÍNDROME DE LYNCH Riesgo acumulado de CCR a los 70 años

Escocia

Dunlop et al., 1997

74%

30%

GeneReviews, 2014 52-82% CCR

51,2%

22,6% España

Comunidad Valenciana, 2014

Finlandia

Aarnio et al., 1999

82%

Finlandia

Hampel et al., 2005

69% 52%

Paises bajos

Quehenberger et al., 2005

27% 22%

Australia

Jenkins et al., 2006

45% 38%

Francia

Alarcon et al., 2007

47% 33%

Inglaterra

Barrow et al., 2009

54% 46%

Estados Unidos

Stoffel et al., 2009

66%

43%

Canadá

Choi et al., 2009

60% 47%

Francia

Bonadona et al., 2011

38% 31%

Hombres

Mujeres

MLH1 y MSH2

MLH1, MSH2 y MSH6

MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

nonsense frameshift splicing


0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

MLH1 MSH2 MSH6

CM

CSN

CP

CTU

CID

CO

CG

CE

CCR

Por gen MMR mutado

0

10

20

30

40

50

60

70

CCR CE CG CO CID CTU CP CSN CM

Fre

cue

nci

a re

lati

va (

%)

Tipo de tumor

62,3%

21,7%

No diferencias significativas

de expresividad

en SL

CCR Cáncer colorrectal CE Cáncer de endometrio CG Cáncer gástrico CO Cáncer de ovario CID Cáncer de intestino delgado CTU Cáncer de tracto urinario CP Cáncer de páncreas CSN Cáncer de Sistema Nervioso Central CM Cáncer de mama

EXPRESIVIDAD

p>0,05

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

CCR CE CG CO CID CTU CP CSN CM

Fre

cue

nci

a re

lati

va (

%)

Tipo de tumor

Varones

Mujeres

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

MLH1 MSH2 MSH6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

MLH1 MSH2 MSH6

CM

CSN

CP

CTU

CID

CO

CG

CE

CCR

Por gen MMR mutado

EXPRESIVIDAD

p>0,05 91,6%

46,7%

33,3%

CONCLUSIONES

Una mejor caracterización de la asociación genotipo-fenotipo permite un manejo más eficiente de los individuos a riesgo en familias con SL.

1. Existe una mayor penetrancia en el SL para las mutaciones de splicing en comparación con las de frameshift en nuestra serie de pacientes. 2. En mujeres los tumores extracolónicos son más frecuentes que el cáncer colorrectal.

Riesgo individualizado

Protocolos de seguimiento y/o tratamiento personalizados

Disminuir la mortalidad por cáncer

CONCLUSIONES

Una mejor caracterización de la asociación genotipo-fenotipo permite un manejo más eficiente de los individuos a riesgo en familias con SL.

1. Existe una mayor penetrancia en el SL para las mutaciones de splicing en comparación con las de frameshift en nuestra serie de pacientes. 2. En mujeres los tumores extracolónicos son más frecuentes que el cáncer colorrectal.

Dra. Adela Castillejo Hospital General Universitario de Elche Laboratorio de Genética Molecular [email protected]

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