antibiotic concentrations serum vs. tissue concentrations · t>mic 25% vid dosering 1g x 2 8 %...
TRANSCRIPT
Antibiotika
Farmakokinetik/Farmakodynamik
Professor Inga Odenholt
Infektionskliniken, Malmö
Optimal antibiotikadosering
Kostnader
EffektToxicitet
Resistens
Farmakokinetik
• Absorption
• Biotillgänglighet
• Distribution
• Serum koncentration
• Vävnadskoncentration
• Proteinbindning
• Elimination
Log konc
Tim
Cmax
AUC= Ytan
under konc.
kurvan
Distribution
Elimination
Absorption
Biotillgänglighet
Fraktionen (%) av läkemedlet som når blodbanan
I oförändrad aktiv form
AUC p.o x100
AUC i.v.
0
0.5
1
1.5
2
2.5
0 6 12 18 24
tid (h)
ko
nc
AUC
I.V
P.O
Misförstånd 1
Höga vävnads-
koncentrationer är lika med
bättre antibakteriell effekt
Vad är en vävnad?
Var finns bakterierna?
20%
Extracellular fluid
Cells
1
10
100
0 15 30 60 90 120 150
Serum
Muscle
Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v.M
g/L
Time (h)
1
10
100
0 15 30 60 90 120 150
Serum
Interstitial
fluid
Muscle
Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v.M
g/L
Time (h)
Totala
vävnadskoncentrationer
Har en tveksam klinisk relevans
eftersom de representerar en
blandning av olika
koncentrationer
(extra/intracellulärt)
Vävnadskoncentrationer
• Vattenlösliga antibiotika (ß-laktam
antibiotika) penetrerar enbart in i
extracellulär rummet och kommer att ha en
“låg” vävnadspenetration även om
penetrationen till extracellulär rummet är
100%
Tissue concentrations
• Makrolider, tetracykliner och kinoloner som
accumulerar in i cellerna kommer att ha en
“hög” vävnadspenetration men är bakterien
belägen I extracellulär rummet kommer den
koncentrationen vara missledande
Vävnadskoncentrationer
Missförstånd 2
Den totala koncentrationen
jämförs med bakteriens MIC
värde
Protein binding
Bound
drug Bound
drug
SerumTissue fluid
Free (non protein bound) drug
Konklusion
• Den fria (ej proteinbundna) serum
koncentrationen korrelerar väl till den
koncentration som uppnås i vävnadsvätskan
• Det är denna koncentration som ska
jämföras med bakteriens MIC värde
Huvudsakligen renal elimination
• De flesta beta-laktam antibiotika (undantag
ceftriaxone)
• Aminoglykosider
• Glykopeptid antibiotika
Huvudsakligen metabolism
• Kloramfenikol
• Makrolider/azalider
• Klindamycin
• Fusidinsyra
• Rifampicin
• Nitroimidazoler
Många går via P450 cytokromsystemer och har ofta interaktioer med andra läkemedel
Blandad elimination
• Ciprofloxacin
• Doxycyklin
• Trimetoprim
• Sulfonamider
Farmakodynamik
Bakteriologiska failures
(pneumokocker)vid otitis media
(double tap)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
MIC<0.1 0.125-0.25 0.5-1.0
Cefuroxime-axetil
cefaklor
Failure rate %
P<0.001
Koncentrationsberoende vs.
tidsberoende avdödning
Concentration dependent killing of grepafloxacin against S. pneumoniae ATCC 6306
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 3 6 9 12 15 18 21 24h
log
10 c
fu/m
l
2xMIC
4xMIC
8xMIC
16xMIX
32xMIC
Control
Tidsberoende avdödning av penicillin mot S. pyogenes
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 3 6 9 12 15 18 21 24 h
log
10
cfu
/ml
2xMIC
4xMIC
8xMIC
16xMIC
64xMIC
Control
Koncentrationsberoende vs.
tidsberoende avdödning
Generellt• ß-laktam antibiotika och glykopeptider har
en tidsbereonde avdödning
• Kinoloner och aminoglycosider har en
koncentrationberoende avdödning
Intergration between
pharmacokinetics/
pharmacodynamics (PK/PD)
Log konc
Tim
MIC
Cmax
T>MIC
AUC= Ytan
under konc.
kurvan
PK/PD parametrar
Cmax/MIC
AUC/MIC
T>MIC
ß-laktam antibiotika
• Effekten beroende på T>MIC
Humana studier
Tympanocentesis
Culture
Days of treatment
1 4–5 10 17
‘Double Tap’ study: methodology
Relationship Between Time Above MIC90 and Bacteriologic
Cure for S. pneumoniae (pink) & H. influenzae (blue)
0 20 40 60 80 1000
20
40
60
80
100B
acte
riolo
gic
Cure
(perc
ent)
Time Above MIC (percent)
SinusitisOtitis Media
Bensylpenicillin
• Spektrum MIC-värden (nativa)mg/L
• ß-hemolytiska
• streptokocker grupp A 0.008-0.032
• S. pneumoniae 0.008-0.032
• Enterokocker 0.5-4
• P. multocida 0.016-0.125
• Meningokocker 0.016-0.125
MIC-gränser
• Icke-artrelaterade MIC-gränser: 0.25/2
• Artrelaterade MIC-gränser: streptokocker
(0.25/0.25), pneumokocker (0.06/2),
enterokocker, H. influenzae (IE)
MIC gränser
S IR
Dosering T>MIC;
MIC=0.03 mg/L
T>MIC;
MIC=0.25 mg/L
T>MIC;
MIC=4 mg/L
1g x 3 100% 50% 12.5 %
1g x 4 100% 67% 17%
3g x 3 100% 69% 31%
3g x 4 >100% 92% 42%
Tazocin
• Spektrum MIC-värden (nativa)mg/L
• ß-hemolytiska
streptokocker gr. A 0.016-0.064
• pneumokocker 0.008-0.032
• H. influenzae 0.016-0.064
• S. aureus 0.25-1
• E. faecalis 1-8
• E. coli 0.5-4
• Klebsiella 0.5-8
• P. mirabilis 0.125-1
• Enterobacter spp. 0.5-8
• P. aeruginosa 1-8
• Acinetobacter 1-16
• B. fragilis 0.5-8
MIC-gränser
• Icke-artrelaterade MIC-gränser: 8/16
• Artrelaterdae MIC-gränser:
Enterobacteriacae 8/16 Pseudomonas 16/16
S
R
Dosering T>MIC;
MIC=1 mg/L
T>MIC;
MIC=4 mg/L
T>MIC;
MIC=16 mg/L
4g x 3 69% 47% 25%
4g x 4 92% 63% 33%
Cefotaxim
• Spektrum MIC-värden (nativa)mg/L
• ß-hemolytiska streptokocker 0.008-0.032
• pneumokocker 0.004-0.032
• H. influenzae 0.008-0.032
• M. catarrhalis 0. 032-0.125
• S. aureus 0.5-4
• E. faecalis 2->64
• E. coli 0.016-0.125
• Klebsiella 0.016-0.125
• P. mirabilis 0.008-0.032
• Enterobacter spp. 0.064-0.5
• Acinetobacter 0.5-8
MIC-gränser
• Icke-artrelaterade MIC-gränser: 1/2
• Artrelaterade MIC-gränser: streptokocker,
pneumokocker, H. influenzae,
Enterobacteriaceae (1/2).
S I R
T>MIC för Kåvepenin vid olika doseringar
1g ger Cmax =10 mg/l, proteinbindning=80%, dvs 2mg/l fritt.
T1/2= 30 min.
MIC=0.03 för S. pyogenes och S. pneumoniae
MIC=0.03 mg/L MIC=0.5 mg/L
T>MIC
25% vid dosering 1g x 2 8 %
29% vid dosering 2g x 2 12.5 %
38% vid dosering 1gx3 12.5%
44% vid dosering 2gx3 18.7 %
50% vid dosering 1gx4 16.6%
• Ju sjukare patient desto viktigare att T>MIC
är 100%
• Dosering till neutropena patienter med feber
– Tazocin 4g x 4
– Tienam/Meronem 1g x 4
– Fortum 1g x 4
– Maxipim 1gx 4
När kan man tänka sig
kontinuerlig infusion?
Piperacillin/tazobaktam var 6 tim eller 4 tim
infusion var 8:e tim
Lodise CID 2007
• Patienter med APACHE score > 17
14-dagars mortaliteten var signifikant lägre
hos patienter som fått kontinuerlig infusion
12.2 vs 31.6% (p=0.04)
Falagas et al. Metaanalys mellan kontinuerlig
(extended) och korttidsinfusion
• 14 studier var inkluderade
• Mortaliteten var signifikant lägre i gruppen
som fick kontinuerlig infusion RR=0.59
CI0.41-0.83
• Pat med pneumoni i gruppen som fick
kontinuerlig infusion hade lägre
mortaliteten RR=0.50 CI 0.26-0.96
Antibiotika beroende av T>MIC
• Penicilliner
• Cefalosporiner
• Karbapenemer
• Monobaktamer
• Makrolider
• Klindamycin
• Oxazolidinoner
Kinoloner och aminoglykosider
• Effekten är beroende på peak/MIC och
AUC/MIC
Aminoglycosides: Pharmacodynamics in vivo
Gram-negative bacteraemiaMoore et.al. J Infect Dis 149: 443, 1984
Initial serum peak level
Died
Survived
< 5 mcg/ml
9 (21%)
34 (79%)
> 5 mcg/ml
1 (2%)
40 (98%)
P < 0.01
Relationship Between 24-Hr AUC/MIC and
Efficacy of Ciprofloxacin in 64 Patients with
Serious Bacterial Infections
0
20
40
60
80
100
0-62.5 62.5-125 125-250 250-500 >500
Per
cen
t E
ffic
acy
Clinical
Microbiologic
Antibiotika beroende på
AUC/MIC eller peak/MIC
• Kinoloner
• Aminoglykosider
• Azitromycin time-dependent killing+
• Tetracykliner
• Vancomycin lång PAE (PA SME)
• Ketolider
• Streptograminer
• Glykocylcykliner
Aminoglykosider
• Till svårt sjuka/IVA patienter. Första dosen
oavsett njurfunktion:
Gentamicin/tobramycin 7 mg/kg x 1.
• Koncentration tas efter 8 timmar och ska då
vara mellan 1.5 och 4 mg/L.
Vancomycin
• Normaldosering: 1 g x 2 iv.
• Vid svårare infektioner och med MIC värde över > 2mg/L ge 15mg/kg x 3 eller 30 mg/kg/dygn i kontinuerlig infusion (laddningsdos på 25-30 mg/kg ska ges).
• Ta koncentration före 3:e dosen. Koncentrationen ska då ligga på 15-20 mg/L
• Glesa ut doseringsintervallet om koncentrationen ligger för högt.
Antibiotikadosering vid obesitas
61
Aminoglykosider
– Bäst studerad farmakokinetik vid fetma
– Funnit en korrektionsfaktor för excess-vikten
• ABW = IBW + 0,4 x (TBW-IBW)
IBW=Idealvikt=0.91x (längd-152.4)+45.5 för kvinnor och 0.91x (längd-152.4)+50 för män.
vilken bör ersätta faktisk kroppsvikt vid mer korrekt skattning av krea CL och fingervisning om dosintervall liksom distributionsvolym och val av laddningsdos.
Koncentrationsmätningar starkt rekommenderade!
62
Ciprofloxacin
Mycket begränsat med data som antyder likheter med
aminoglykosider beträffande farmakokinetikförändringar vid
obesitas
Föreslaget att dos i mg/kg bör anpassas efter
• ABW= IBW + 45% av (TBW-IBW), och inte TBW
63
Vankomycin
– Studier antyder att CL ökar i proportion till till ökning av
TBW
– Med andra ord kan dos ges i mg/kg TBW
– Ökat clearance kan kräva tätare dosering
– Koncentrationsmätningar starkt rekommenderat
64
Beta-laktam antibiotika
– Dåligt studerat
– Möjligen ett behov av högre doser än ordinärt,
men en studie av meropenem visar ingen betydande
påverkan på halveringstid då både Vd och CL ökar
– Andra data på cefotaxim antyder att ökningen i dessa
parametrar är mer proporptionell mot kroppsyta än TBW
– Vid kirurgiprofylax finns data som antyder bättre effekt av
dubbel dos till patienter med morbid fetma