Antibiyotik Tedavisinde Kritik Kararlar

Dr. Oral ÖNCÜL

GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi

Enf. Hst. Kl. Mik. Srv. Istanbul

oraloncul@yahoo.com

Antibiyotik Tedavisine İlişkin Kararlar Neden Kritik Öneme Sahiptir?

- En yaygın kullanılan ilaçlardır

- Uygunsuz kullanımı son derece fazladır

- Uygun kullanımı hayati öneme haizdir

- Antibiyotik direnç artışı global sorun oluşturur

- Yan etkilere neden olabilir

- Gereksiz maliyet artışına neden olur

- İlaç etkileşimlerine katkı sağlar..

Antibiyotik Tedavisine İlişkin Kararlar Neden Kritik Öneme Sahiptir?

-Antibiyotikler en fazla hasta popülasyonuna dönük kullanılan ilaçlardır.

Antibiyotik Kullanımında Cevap Arayan Sorular

Hangi Hastaya

Hangi Antibiyotik?

Ne zaman?

Hangi Dozda?

Hangi yoldan?

Ne kadar süre?

Olgu

• 78 yaşında erkek hasta

• Öksürük,

• Solunum güçlüğü,

• Halsizlik ve düşkünlük

• İştahsızlık

Olgu

• Hastanede yatış öyküsü (2 ay önce 3 hafta süreyle)

• KOAH, HT, DM, Geçirilmiş bypass operasyonlusu

• KOAH atağı nedeniyle Seftriakson + Levofloksasin

• 35 yıl süreyle sigara (1 paket/gün)

• 174 cm / 88 kg, BMI: 29.1

• Halen amilodipin, aspirin, metformin kullanıyor

Olgu-Fizik Muayene

• Genel durum bozuk

• Ateş: 36.1oC, Nb: 117/dak, AKB: 87/55 mmHg

• Dinlemekle akciğerlerinde yaygın krepitan raller

• Solunum sayısı: 35/ dak

• Yardımcı solunum kasları ve burun kanatları solunuma

aktif olarak katılıyor

Olgu-Fizik Muayene

• Karaciğer midklavikular hatta 3 cm. palpabl

• Traube açık, dalak nonpalpabl

• Mitral odakta S2 üfürümler

• PaO2: 67

• PaCO2: 62

• Ph: 7.20

• Diğer sistem muayeneleri tabii

Olgu Laboratuvar Parametreler Sonuç

Beyaz küre 17.800 mm3

Hemoglobin 12.7 gr

Hematokrit 31.4

Nötrofil %71

Bant %13

Lenfosit %11

Monosit %3

Euzinofil %2

Trombosit 94.000/mm3

Sedimentasyon 97/ saat

C-Reaktif Protein 134

Olgu Laboratuvar

Kan Biyokimyası Sonuç

Açlık Kan Şekeri 213 mg/dl

SGOT 47 IU

SGPT 35 IU

Üre 53 mg/dl

Kreatinin 1.1

CPK 287

LDH 790

Serum Laktat 3 mEq/l

ALP 145

INR 1.6

GGT 11

CURB-65 Skorlaması

• Konfüzyon

• Üre >42.8 mg/dl (BUN ölçülüyorsa >20 mg/dl veya 7mmol/l)

• Solunum sayısı >30/dk

• Kan basıncı (Sistolik <90 mmHg veya Diyastolik <60 mmHg)

• Yaş>65 yıl

Her bir madde bir puan olarak hesaplanır

Pnömoni Ağırlık Skoru (PSI)

• Yaş > 50 Evet / Hayır • Mental durum bozuk Evet / Hayır • Nabız sayısı > 125 dak Evet / Hayır • Solunum sayısı > 30 dak Evet / Hayır • Sistolik KB < 90 mmHg Evet / Hayır • Malignite Evet / Hayır • Konjestif Kalp Yetmezliği Evet / Hayır • Serebrovasküler Hastalık Evet / Hayır • Renal Hastalık Evet / Hayır • Karaciğer Hastalığı Evet / Hayır

Hepsi hayır ise ağırlık derecesi birdir, evet ise ikinci adıma geçilir

PSI İkinci Adım • İstatistik Bilgileri

– Erkek + yaş – Kadın + yaş – 10 – Bakımevinde yaşama +10

• Komorbidite – Neoplastik Hastalık +30 – Karaciğer hastalığı +20 – Konjestif kalp yetmezliği +10 – Serebrovasküler hastalık +10 – Renal hastalık +10

• Fizik Muayene – Mental hastalık +20 – Nabız sayısı >125/dak +20 – Sistolik kan basıncı <90 mmHg +15 – Ateş <35OC veya <40oC +10

• Laboratuvar ve Radyografi – Arteriyal Ph<7.35 +30 – BUN>30 mg/dl +20 – Sodyum<130 mmol/l +20 – Şeker<250 mg/dl +10 – PaO2<60 mmHg +10 – Plevral efüzyon +10

• Sınıflama

– < 70= Risk sınıfı II 91-130= Risk sınıfı IV – 71-90= Risk sınıfı III >130= Risk sınıfı V

Olası Etkenler ve Risk Faktörleri

• Gram negatif enterik bakteriler – Bakımevinde yaşama – Eşlik eden kardiyopulmoner hastalık – Birden fazla eşlik eden hastalık – Yakın geçmişte AB kullanımı

• Haemophilus influenzae – Sigara kullanımı – KOAH

• Pseudomonas aeruginosa – Yapısal akciğer hastalığı (bronşektazi, kistik

fibroz, ağır KOAH) – Kortikosteroid tedavisi (Prednizon > 10

mg/gün) – Geniş spektrumlu AB tedavisi (son bir ayda >7

gün) – Malnütrisyon

• Staphylococcus aureus – Bakımevinde yaşama, hastanede yatış,

AB kullanımı – Yakın zamanda Influenza öyküsü – IV madde bağımlılığı

• Legionella pneumophila – İleri yaş, malignite, KOAH, kortikosteroid

tedavisi – Sigara kullanım öyküsü – Yakın zamanda konaklamalı seyahat,

otel ofis ortamında kalma – Ev su tesisatında değişiklik

• Anaerop bakteriler – Peridontal hastalık, kötü ağız hijyeni – Aspirasyon kuşkusu – IV madde bağımlılığı – Tıkayıcı bronş patolojileri

Ön Tanılar

• Toplum Kökenli Pnömoni

• KOAH Alevlenmesi / Nüks

• Sağlık Hizmetleri ile İlişkili Pnömoni

• Sepsis

• Ağır Sepsis…

Perfüzyon Bozukluğu Önemli mi?

Ağır Sepsis

• Sespis kaynaklı hipotansiyon (AKB: 87/55 mmHg) • Laktat düzeyinin normal laboratuvar değerlerinin

üzerine yükselmesi (Laktat >2 mEq/l) • İdrar çıkışı yeterli sıvı replasmanına rağmen en az iki

saat süreyle <0.5 mL/kg/h) • Enfeksiyon kaynağı pnömoni olmadığı halde gelişen

akut akciğer injürisi (PaO2/FIO2 <250 ) • Kreatinin düzeyi >2 mg/dL (176.8 micromol/L) • Bilirubin >2 mg/dL (34.2 micromol/L) • Platelet <100,000 /mm3 (94.000/mm3) • Koagulopati (INR >1.5) (INR=1.6)

Tedavi Yaklaşımı

• Hasta bu bulgularla Dahiliye YBÜ’ sine yatırıldı

• Solunum güçlüğü nedeniyle entübe edildi

• ETA kültürü ve kan kültürleri alındı

• Sıvı elektrolit düzenlemesi planlandı

• Mekanik ventilatöre bağlandı

• Ampirik antibiyotik tedavisi başlatıldı

Olgu

• Endotrakeal aspirat

materyalinin gram yaymasında

her sahada bol miktarda PMN

lökosit (>20) ve yaygın gram

negatif basiller görüldü.

Yoğun Bakım Ünitesine Yatma Ölçütleri

• Major – İnvaziv mekanik ventilasyon gereği – Vazoprssör gereken septik şok

• Minör – Solunum sayısı >30/dak – PaO/FiO2 < 250 – Akc.grafide multilobüler infiltratlar – Konfüzyon/dezoryantasyon – Üremi (BUN>20 mg/dl) – Lökopeni düzeyi (<4000/mm3) – Trombositopeni (<100.000/mm3) – Hipotermi (<36oC) – Yoğun sıvı yüklemesi gerektiren hipotansiyon

Tek major veya üç minör ölçütün var olması koşulu aranır

AB Tedavi Planlaması

• Hızlı

• Güvenilir

• Etkin

• Güçlü bir tedavi

Antibiyotik Tedavisi Başlama Zamanı Neden Önemli?

• 2731 septik şoklu hasta

• Retrospektif kohort çalışma

• Arteriyel hipotansiyonun ilk saatinde başlanan etkin AB ile

• %79.9 survi

• Sonraki 6 h boyunca her saatlik gecikmede %7.6 mortalite artışı

• 13.2 saatte mortalite %100

Kumar A, et al. Crit Care Med, 2006; 34(6):1589-96

• Tek merkezli kohort çalışma

• 261 Ciddi sepsisli hastada erken dönem amaca yönelik tedavi

• Erken dönemde uygun AB tedavi ile mortalite düşük (OR: 0.3, P<0.03)

• Birinci ve ikinci saatteki tedavi farkı mortaliteyi %15 artırıyor..

• Septik şok/ağır sepsisde uygun ve erken tedavi hayat kurtarıcı

Gaieski DF, et al. Crit Care Med, 2010; 38:1045-53

• ABD İlkyardım Servislerinde

• Çok merkezli bir çalışma

• 291 Septik Şoklu hastalar

• Şok gelişimi ve AB başlangıcına göre kategorizasyon

• Şok öncesi AB başlananlarda mortalte daha düşük (OR:2.35)

Etkenler (Grup III)

Toplum Kökenli Pnömoni Etken (%) Pnömoni+Sepsis-Ağır Sepsis Etken (%)

Streptococcus pneumoniae 57 Pseudomonas aeruginosa 61

Metisiline dirençli S.aureus 14 S.Pneumoniae 16

Metisiline duyarlı S.aureus 9 Gram negatif enterikler 6

Klebsiella pneumoniae 4 S.aureus 5

Haemophilus influenzae 2 Mycoplasma pneumoniae 3

Viruslar 2 Legionella spp. 2

Diğer 12 Haemophilus influenzae 2

Diğer 5

Gregory J, et al. Am J Emerg Med, 2013;

Karbapenem + Siprofloksasin + Vankomisin (1. Grup)

Uygun ve Yeterli Tedavi

%94.2 ve %48.2 (P<0.001)

Planlama Öncesi Uygulanan Tedavi (2.Grup)

AB süresinde kısalma

8.6 ve 14.8 gün (P<0.001)

İkinci VAP atak riski

%7.7 ve %24

Tedavi Seçenekleri

Antibiyotik Tedavi Dozu Cmax AUC T 1/2 Prot.Bağl.

Piperasillin Tazobaktam

4.5 gr IV q6h 242 242 (PIP 3 g) 25 (TZ 0.325)

PIP: 1 Tazo: 1

PIP: 16 TAZO:48

Sefap Sulbak 2 gr IV q12h 430 297.5 1.8 12

Meropenem 1 gr IV q8h 49 72.5 1 2

İmipenem 1 gr IV q6-8h 40 42.2 1 15-25

Antibiyotik Tedavi Dozu Cmax AUC T 1/2 Prot.Bağl.

Vankomisin 1 gr IV q12h 20-50 300 4-6 <10

Daptomisin 4-6 mg/kg 58-99 494-632 9 92

Linezolid 600 mg q12h 15-20 179 5 31

Tekioplanin 400 mg q24h 40-50 500-600 - 90-95

• Deneysel pnömoni ve matematiksel modelleme

• P.aeruginosa kaynaklı pnömoni modeli

• PIP/TAZ tedavisi (0.5 saat X 4 saat)

– İlaç konsantrasyonu

– Bakteri ölümü

– AB direnç gelişimi

• Plazma PIP konsantrasyonu / MIK oranı (3.4 X 10.4)

Sepsis/Ağır Sepsis Tanı ve Tedavi Sorunları

• SIRS-Sepsis-Ağır Sepsis ve Septik Şok geçişi hızlı

• Spesifik klinik bulgu ve lab. Parametreleri eksik

• AB tedavi takibi her zaman güvenilir değil..

• Hasta izleminde

– AB yönetimini güçlü kılacak

– Kritik kararları doğru yönlendirecek parametrelere gereksinim var..

Takip Parametreleri

• Prokalsitonin (PCT): İlk 4 saat içinde yükselir

• Interleukin-6 (IL-6): İlk 18q24 saat içinde yükselir

• C-Reaktif Protein (CRP): İlk 36 saat içinde yükselir

Literatür 10

• ICU San Paolo University Hospital/Brasil

• 26 hasta 592 hasta yatış günü

• American College of Chest Physicians/

Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM)

• SIRS, Sepsis, Ağır Sepsis ve Septik Şok

• CRP, IL-6 ve PCT tanı /tedaviye katkısı

Olgu

• Tedavinin ikinci günü hastanın ateşi yükseldi 38.6oC

• IMV ile solunum parametreleri düzenlendi (PO2: %98)

• Sıvı replasmanı ile hemodinamik kontrol sağlandı

• Kreatin klirensi: 61.3 hesaplandı

• AB tedavilerine aynı doz ve ilaçlarla devam edildi.

Olgu

• Pseudomonas aeruginosa (ETA)

• Seftazidim (D)

• PIP/TAZ (D)

• CSF (D)

• Sefepim (D)

• Imipenem (D)

• Meropenem (D)

• Amikasin (D)

• Pseudomonas aeruginosa (Kan)

• Seftazidim (D)

• PIP/TAZ (D)

• CSF (D)

• Sefepim (D)

• Imipenem (D)

• Meropenem (D)

• Amikasin (D)

YBÜ’sinde AB Tedavisinin Erken Kesilmesi..

Kesilmemeli Kesilmeli

Olgu

• Tedavinin 5.günü vankomisin kesildi

• Hasta 6. gün ekstübe edildi

• 7.günde YBÜ’sinden servise alındı

• PIP/TAZ + LEV tedavisi 14 gün kullanıldı

• 15. gün klinik bulgular düzelerek taburcu edildi.

• Çok merkezli, prospektif, açık uçlu, YBU kapsamlı bir çalışma

• 307 çalışma grubu X 314 kontrol grubu

• ÇG’unda PCT cut-off a göre tedavi planlaması

• KG’unda rehberlere göre tedavi planlaması

• 28 ve 60. günlerde mortalite karşılaştırılması(non-inferiority)

• 28. günde AB siz gün sayısı (superiority)

11. LİTERATÜR

PCT İle Yapılmış Benzer Çalışma Sonuçları

YBÜ’sinde Mortaliteyi Belirleyen Belirteç Var mı?

- Boston, Üniversite Hastanesi

- Prospektif, kohort çalışma, 2003-2004

- Uygun 1273 ardışık hasta

- Ana sonuç: İlk 3 gün ve 28. gün mortalite,

- Toplam 105 (%8.2) mortalite - 55 (%4.3) ilk 3 gün içinde

- Laktat >4 mmol/L

- %55 sensitivite, %91 spesifite (İlk 3 gün)

- %36 sensitivite, %96 spesifite (28 gün)

Tarragona Stratejileri

• Gecikmeksizin AB tedavisine başla

• Etken profili ve AB duyarlılık verilerini göz önünde bulundur – Gram pozitif kok ve H.influenzae (Daha önce tedavisiz)

– Gram negatif non-fermentatif (Daha önce AB tedavililer)

• AB seçimini yap direkt boyalı preparat sonrası yap

• KOAH ve MV desteğindeki hastalarda (özellikle ilk 7 gün) kombinasyon tedavisini tercih et – MV (>3 gün), daha önce AB alanlarda A.baumannii

– KOAH hastaları ve MV (>8 gün) dönemde P.aeruginosa

– İmmünsupressif, KS ya da alkol alanlarda Klebsiella (ESBL +)

Tarragona Stratejileri

• MSSA, özellikle Glaskow < 8 hastalarda yaygın (>%50)

• MRSA daha önce AB kullanımı olmayan hastalarda ender görülür.

• Mikrobiyolojik veriler eşliğinde AB tedavisini tekrar düzenle

• MRSA-VAP tedavisinde Vankomisine bağlı tedavi başarısızlığı ve yüksek mortalite riskini unutma

– MRSA kaynaklı pnömonilerde VAN %50

– MSSA kaynaklı pnömonilerde VAN %47, B-Laktam <%5

• Candida izolasyonlarının önemli bir kısmında antifungal tedaviye gerek olmadığını hatırla – Riskli hastalarda steril örnek / histolojik doku

kesitlerinde (+)

– Riskli olmayan non-nötropenik hastada >%90 kolonizasyon

• Uzamış AB tedavisinin tekrarlayan pnömoni ataklarını engelleyemeceğini aklından çıkarma

• Ulusal ve Uluslararası rehberleri göz önünde bulundur

Tarragona Stratejileri

Sonuç..

• Antibiyotik kullanımı her zaman

kritik karar vermeyi gerektirir. Bu

kararların doğruluğu, dinamik

parametrelerin iyi takibi ve

değerlendirilmesiyle oluşturulur..

Teşekkürler..