anticoagulación en ablación: resultados del estudio re-circuit · las recomendaciones en...

ay 2016D Dr. Julio Martí Almor

Servicio de Cardiologia Hospital del Mar

Anticoagulación en Ablación-FA:

resultados del estudio RE-CIRCUIT

1

La ablación por catéter está asociada a riesgo tromboembólico y a

cualquier tipo de sangrado

2

Global survey of 20 825 catheter ablation procedures in 16 309 patients

TIA, transient ischaemic attack

Cappato et al. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010

0

0.3

0.6

0.9

1.2

1.5

Majo

r com

plic

ations (

%)

Ictus

0.23

AIT

0.71

Taponamiento

1.31

La anticoagulación antes, durante y después de la ablación debe de manejarse con

precaución para minimizar el riesgo de ictus y de sangrado

Las recomendaciones en relación a la anticoagulación

periprocedimiento han cambiado en los últimos años

3 LMWH, low-molecular-weight heparin. Kirchhof P et al. Europace 2016; Sticherling C et al. Europace 2015;

Calkins H et al. Europace 2012; Calkins H et al. Europace 2007

2007

2012

2015

2016

En el pasado se recomendaban las

terapias puente…

Hoy en día las guías ya no

recomiendan realizar terapias puente

EHRA Position Paper ‘In patients receiving a VKA, the ablation should be

performed without interruption of VKA therapy’

ESC Guidelines ‘Continuation of oral anticoagulation with a VKA or

NOAC should be considered during the procedure,

maintaining effective anticoagulation’

HRS/EHRA/ECAS

Expert Consensus Statement

‘In patients who are not therapeutically anticoagulated

with warfarin at the time of AF ablation, LMWH or

intravenous heparin should be used as a bridge to

resumption of systemic anticoagulation with warfarin’

HRS/EHRA/ECAS

Expert Consensus Statement ‘LMWH or intravenous heparin should be used as a

bridge to resumption of systemic anticoagulation

following AF ablation’

En un metanalisis se observó que el tratamiento con warfarina de forma

ininterrumpida disminuía el ictus y el sangrado mayor vs. la interrupción de

warfarina

4 Nairooz et al. Int J Cardiol 2015

Ictus

Sangrado Mayor

Sangrado Menor

vs VKAs

vs

Ictus/ AIT

Warfarina no interrumpida vs interrumpida

7877 pacientes con warfarina

no interrumpida

9557 con warfarina

interrumpida y terapia puente

con heparinas

0.17 (0.08–0.35)

0.72 (0.54–0.95)

0.33 (0.21–0.52)

0.25 (0.10–0.62)

HR (95% CI)

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4

Favours uninterrupted Favours interrupted

¿Que dicen las guías actuales en relación a la anticoagulación en

ablación de FA?

5

ACT, activated clotting time

Kirchhof P et al. Europace 2016

• Los pacientes deberían de continuar el

tratamiento con AVKs durante la

ablación (INR 2–3) o ACOD

• Durante la ablación se deben de

administrar heparinas para mantener

ACT >300 s

• La anticoagulación debe de mantenerse

al menos durante 8 semanas después

de la ablación

• Después de la ablación deben de

seguirse las recomendaciones habituales

en relación a la anticoagulación

2017 HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE Expert

Consensus Statement on

Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation

6

Que teníamos en 2014? SEA presentación Martí-Almor

•10 estudios observacionales

•Solo dos multicéntricos

•Diferentes regímenes de anticoagulación

•Todos RF salvo uno que incluía pocos pacientes con Cryo

•Diferentes ACT óptimos

•Diferentes regímenes de parar y reiniciar NACOs

•Diferentes resultados (se desprende de los anterior)

Si no sabes la verdad: Metaanálisis

• Problemas: también hay varios!!!

• Resultados dispares, utilizando casi los mismos estudios!!!!

• El Colmo: Dan números de pacientes diferentes para un

mismo estudio

15

RESULTADOS DEL ENSAYO

RE-CIRCUIT

Safety and Efficacy of Uninterrupted Anticoagulation with

Dabigatran Etexilate versus Warfarin in Patients Undergoing

Catheter Ablation of Atrial Fibrillation: The RE-CIRCUIT™

Study

Hugh Calkins, M.D.,1 Stephan Willems, M.D., Atul Verma, M.D., Richard Schilling, M.D., Stefan H. Hohnloser, M.D., Ken Okumura, M.D.,

Ph.D., Kelly Guiver, M.Sc., Branislav Biss, M.D., M.B.A, Matias Nordaby, M.D.,

Edward P. Gerstenfeld, M.D.

On behalf of the RE-CIRCUIT™ Investigators

1Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD, USA.

March 19, 2017

10:45 am – 10:55 am

OFF LABEL INFORMATION

Objetivos y diseño del estudio

• El objetivo del estudio RECIRCUIT es investigar la seguridad y

eficacia de dabigatrán ininterrumpido vs warfarina ininterrumpido

en pacientes con FA sometidos a ablación por catéter

• Es un ensayo clínico prospectivo, randomizado y multicéntrico

que incluyo a 704 pacientes de104 centros, en 11 países entre

Abril 2015 y Julio 2016

• En el diseño del estudio se contó con un comité ciego de

adjudicación independiente y un comité de monitorización


Diseño del estudio

• Endpoint primario:

incidencia de

sangrado mayor por

ISTH hasta 8

semanas después

del a ablación †

• Endpoints

secundario: incluye

eventos

tromboembolicos

adjudicados hasta

después de 8

semanas post-

ablación †

Primary

endpoint Pacientes con FA no

valvular paroxística

o persistente con

ablación por catéter

programada *

0-2 semanas

de screening

Dabigatran no interrumpido

150 mg bid

Ablación

Foll

ow

-up

1 w

eek

R

4-8

semanas 8 semanas

Warfarina no interrumpida

(INR 2.0-3.0)

*And eligible for dabigatran 150 mg bid according to local prescribing information. †Primary end point assessed from the start of the ablation procedure and up to 8 weeks post-ablation.


Pacientes incluidos

AE, adverse event; DE, dabigatran etexilate.

8 prematurely discontinued:

• 4 AEs

• 3 refused continued medication

• 1 other

7 prematurely discontinued:

• 2 AEs

• 4 refused continued

medication

• 1 other

21 discontinued early:

• 10 AEs


medication

• 2 protocol

noncompliance

• 5 other

20 discontinued early:

• 3 AEs


medication

• 1 protocol

noncompliance

• 9 other

704 pacientes

reclutados

Randomizados

(N = 678)

26 no

randomizados

DE 150 mg bid

(n = 339)

Warfarina

(n = 339)

≥ 1 dosis de DE

(n = 338; treated set)

≥ 1 dosis de warfarina

(n = 338; treated set)

317 se les realizó ablación 318 se les realizó ablación


Características pacientes

Carcterísticas Dabigatran 150 mg bid

(n = 317)

Warfarian

(n = 318)

Mediana edad (desviación

estandar), años 59.1 (10.4) 59.3 (10.3)

Fibrilación auricular, n (%)

Paroxistica 213 (67.2) 219 (68.9)

Persistente 86 (27.1) 81 (25.5)

Persistente a largo plazo 18 (5.7) 18 (5.7)

CHA2DS2-VASc score, mediana 2.0 2.2

Historia médica, n (%)

Insuficiencia cardiaca

congestiva 31 (9.8) 34 (10.7)

Hipertensión 166 (52.4) 177 (55.7)

Diabetes mellitus 30 (9.5) 34 (10.7)

Ictus previo 10 (3.2) 9 (2.8)

Enfermedad arterial coronaria 32 (10.1) 48 (15.1)

Infarto de miocardio previo 10 (3.2) 15 (4.7)

Sangrado mayor previo o

predisposición 3 (0.9) 4 (1.3)

TTR durante estudio, %* – 66.4

TTR, time in therapeutic range of INR 2.0-3.0. *Based on treated set, n = 330.


0

2

4

6

8

Pati

ents

wit

h I

STH

majo

r b

leed

ing e

ven

ts,

%

1.6%

6.9%

n = 5

n = 22

Los pacientes tratados con Dabigatrán de forma ininterrumpida

presentaban menos hemorragias mayores de forma significativa vs

warfarina

Dabigatran

n = 317

Warfarina

n = 318

Diferecia del riesgo absoluto

-5.3%

(95% CI -8.4, -2.2)

P = 0.0009

Reducción del riesgo

relativo77.2%


22

Dabigatran Warfarin

Patients with ISTH MBEs, n 5 22

ISTH MBEs, n* 5 23†

Pericardial tamponade 1 6

Pericardial effusion 1 0

Groin bleed 2 2

Groin haematoma 0 8

GI bleed 1 2

Intracranial bleed 0 2

Pseudoaneurysm 0 1

Haematoma 0 2

Required medical action 4 21

Intervention/procedure 1 11

Los pacientes tratados con Dabigatrán de forma ininterrumpida

presentaban menos hemorragias mayores de forma significativa vs

warfarina

23

Cric Arr 2014 Michowitz et al

RE-CIRCUIT™ mostró menos eventos de sangrado mayor con

dabigatrán que con warfarina, particularmente durante los 7

primeros días después de la ablación

24 *Cox proportional hazard model and Wald confidence limits; Calkins et al. N Engl J Med 2017

HR=0.22 (95% CI=0.08–0.59)*

Time from ablation (days)

Pro

ba

bili

ty o

f e

ve

nt

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0.07

0.08

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

Dabigatran 150 mg BID

Warfarina

Patients at risk

D150

Warfarin

317

318

313

301

311

297

311

296

306

295

305

295

297

278

83

85

4

13

2

5

1

3

0

1

0

0

Eventos de sangrado mayor

RE-CIRCUIT™: Ocurrieron menos sangrados mayores y menos

eventos tromboembólicos en el brazo de Dabigatrán ininterrumpido

25

Dabigatran 150 mg BID

(n=317)

Warfarin

(n=318)

Minor bleeding event, n (%) 59 (18.6) 54 (17)

Thromboembolic events, n (%)

Stroke/SE

TIA

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1 (0.3)

Composite major bleeding and

thromboembolic events, n (%) 5 (1.6) 23 (7.2)

TIA, transient ischaemic attack; Calkins et al. N Engl J Med 2017

Resultados

• La ablación realizada de forma ininterrumpida con dabigatrán

mostró de forma significativa menores tasas de sangrado mayor

vs warfarina de forma ininterrumpida

• Se observó una reducción del riesgo absoluto del 5,3% y una

reducción del riesgo relativo del 77%

• No se observaron eventos tromboembólicos en ningún grupo y

solo un accidente isquémico transitorio en el grupo de warfarina

• Las tasas de sangrados menores fueron similares para ambos

grupos

• No se observaron muertes en ningún grupo


29

Información adicional sobre el estudio

Todos los pacientes se sometieron a un TEE antes de la ablación

El tipo de ablación se dejó a criterio de los investigadores siempre

se siguieran as guías. En cuanto a la técnica empleada en el

material complementario aparece la siguiente información:

Otro dato importante es que las bajas tasas de sangrados para los

pacientes tratados con dabigatrán se observaron

independientemente de cuando el paciente habia tomado la última

dosis de dabigatrán (pacientes clasificados como < 4 horas, 4-8

horas y > 8 horas)

Estudios con otros ACODs

30

VENTURE-AF evalua la seguridad del tratamiento ininterrumpido de

rivaroxaban vs warafrina en pacientes sometidos a ablación

31 ACT, activated clotting time; ICE, intracardiac echocardiography; R, randomization; TEE, transoesophageal

echocardiography; R, randomization; Cappato et al. Eur Heart J 2015; ClinicalTrials.gov: NCT01729871

Catheter ablation

IV heparin

(target ACT 300–400 s)

End of

treatment

Early strategy

Planned TEE

or ICE

Delayed

strategy

Rivaroxaban 20 mg OD

Uninterrupted VKA

(target INR 2.0–3.0)

Rivaroxaban 20 mg OD

Uninterrupted VKA

(target INR 2.0–3.0)

Catheter ablation

IV heparin

(target ACT 300–400 s)

End of

treatment

1–7 days 30±5 days

>3 weeks 30±5 days

Primary

endpoint:

major bleeding

after catheter

ablation

Adults with

NVAF

scheduled

for catheter

ablation

248 pacientes con seguimiento hasta los 30 días post-ablación

R

R

32 *Safety population, n=123 for rivaroxaban, n=121 for VKA ; †Per-protocol population, n=114 for rivaroxaban, n=107 for

VKA; Cappato et al. Eur Heart J 2015

Adjudicated outcome, n Rivaroxaban 20 mg OD

(n=124)

VKA

(n=124)

Any event 26 25

Any thromboembolic event 0 2

Ischaemic stroke 0 1

Vascular death 0 1

Any bleeding events* 21 18

Major bleeding 0 1

Non-major bleeding 21 17

Any other procedure-attributable events† 5 5

En el seguimiento post-ablación los eventos fueron similares. Resultados

descriptivos, pues no se observaron diferencias estadisticamente significativas

VENTURE-AF evalua la seguridad del tratamiento ininterrumpido de

rivaroxaban vs warafrina en pacientes sometido a ablación

Diferencias entre RE-CIRCUIT y VENTURE

33

Características RE-CIRCUIT VENTURE

Pacientes incluídos 704 248

Resultados

Diferencias de eventos

significativas validadas por HR

robusto

Nº eventos similares. Sin

resultados significativos.

Potencia estadística

límitada

Inicio seguimiento de

los eventos Se inicia desde la ablación Se inicia post-ablación

Evaluación Enpoint HM por ISTH HM por TIMI

Seguimiento 8 semanas 30 días

Mediana

CHASD2VASC2 2 1,6

Estudio de Vamos et al. metaanalisis

34

• Revisa 7400 pacientes incluidos en 15 estudios observacionales y uno randomizado (VENTURE AF) comparando el efecto de R frente a AVK en pacientes sometidos a ablación (1994 pacientes en el grupo R y 5406 en el grupo AVK).

• En este meta-análisis los autores concluyen que el riesgo de eventos tromboembólicos tiene una tendencia a ser menor con R (4/1954) que con AVK (19/5219;p=0,052).

• Las hemorragias mayores tendieron a ser iguales (23/1994 en el R frente a 90/5406 en los AVK; p=0,23). Los eventos menores tampoco mostraron diferencias entre ambas estrategias.

Vamos M, Cappato R, Marchlinski FE, Natale A, Hohnloser SH. Efficacy and safety of rivaroxaban compared with vitamin

K antagonists for peri-procedural anticoagulation in catheter ablation of atrial fibrillation: a systematic review and meta-

analysis. Europace 2016;18: 1787-1794.

Estudios en marcha para otros ACODs

35 1. Di Biase et al. Europace 2016; 2. ClinicalTrials.gov: NCT02227550; 3. ClinicalTrials.gov: NCT02608099;

4. ClinicalTrials.gov: NCT02942576

ELIMINATE-AF4

• Uninterrupted edoxaban vs VKA

• Estimated enrolment: 560

• Expected completion: November 2018

AXAFA-AFNET 51,2

• Uninterrupted apixaban vs VKA

• Investigator-initiated trial


• Expected completion: October 2017

Apixaban

AEIOU3

• Uninterrupted apixaban vs

interrupted apixaban


• Expected completion: April 2017

Edoxaban

CONCLUSIONES

48 AE, adverse event; Calkins et al. N Engl J Med 2017

Comparado con warfarina ininterrumpida, dabigatrán 150 mg

ininterrumpido se asoció con una menor incidencia de

sangrado mayor durante y hasta 2 meses después de la

ablación

1

No se obervaron eventos tromboembólico en pacientes

tratados con dabigatrán de forma ininterrumpida. Además

estos pacientes experimentaron menos EAs graves que los

pacientes tratados con warfarina ininterrumpida

2

Otra potencial ventaja del uso de dabigatrán en

periprocedimientos es la disponibolidad de idarucizumab, su

agente de reversión específico 3

anticoagulación en ablación: resultados del estudio re-circuit · las recomendaciones en...

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