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Viernes 27 de Marzo, Primer Bloque Antihipertensivos 2015FARMACOLOGA CARDIOVASCULAR

Frmacos antihipertensivosSon una clase importante de frmacos, junto con aquellos para tratar las dislipidemias, debido a la gran cantidad de gente que sufre de hipertensin arterial y colesterol alto.

Hipertensin arterial: Elevacin mantenida de la presin arterial.La presin debe medirse bajo ciertas condiciones: la persona debe estar en reposo sin haber fumado dentro de los ltimos 30 minutos ni tomado nada.Cifras tensionales diastlicas y sistlicas por encima de 90 mmHg y 140 mmHg respectivamente.La hipertensin es el factor de riesgo ms importante y la principal causa de morbimortalidad en las enfermedades cardiovasculares. Esto implica que cualquier paciente con hipertensin debe ser tratado; el riesgo de muerte asociado a patologas cardiovasculares en personas con hipertensin es 3 veces mayor que el riesgo que presenta una persona sin ella. Bajar las cifras tensionales significa bajar el riesgo de muerte de una persona.La hipertensin se considera la segunda causa de discapacidad, pero en realidad son las patologas asociadas a este factor de riesgo lo que la causan.Aproximadamente de la poblacin mundial tiene hipertensin, y adems la incidencia se concentra en un grupo etreo particular: personas mayores de 50 aos. La incidencia de la hipertensin va en aumento y se estima que en el 2025 involucre a un 30% de la poblacin. 1 de cada 2 personas sobre 60 aos tiene hipertensin 3 de cada 4 personas sobre 70 aos tiene hipertensinLas consecuencias mdicas de no tratar la hipertensin se manifiestan en el mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. La hipertensin arterial es una condicin esencial, lo que significa que no se sabe por qu se produce, por lo que no se puede atacar la causa. Sin embargo, la buena noticia es que es posible tratar la enfermedad y que este tratamiento es efectivo.

Segn el Comit Nacional de Prevencin JNC 7 y la Sociedad Europea de Hipertensin, se puede clasificar la hipertensin segn las cifras tensionales.

Hay mucha controversia respecto a si la prehipertensin debe ser tratada o no. Farmacolgicamente no se trata porque se produce prdida de efectividad y tolerancia a los frmacos, pero al menos se considera un llamado de atencin y se debe controlar con cierta frecuencia.Se dice que una presin sistlica elevada es ms peligrosa, sin embargo, cualquiera de las cifras tensionales elevadas es un factor de riesgo. Tambin es riesgoso no tener diferencias entre ambas cifras.

Aqu hay un cuadro resumen de las caractersticas de la hipertensin como factor de riesgo. Las flechas simples indican que se puede generar por hipertensin. Las flechas dobles significan que cualquiera de las dos puede ser causa o efecto.Hay que evaluar permanentemente la presencia de dao renal ya que eventualmente puede llevar a hipertensin o viceversa. Lo importante desde el punto de vista de la farmacologa general es que se requiere de la integridad de la actividad glomerular para la eliminacin. Recordar que 3 de cada 4 personas sobre 70 aos tiene hipertensin, y de ellos la mitad tiene dao renal, por lo que hay que regular muy bien el uso de los frmacos. Tratamiento de la hipertensinLos frmacos no hacen magia. Si la persona es hipertensa, sedentaria, diabtica, fumadora, consumidora de alcohol y drogas, obesa y con una mala alimentacin, si slo le doy un antihipertensivo no pasar prcticamente nada. El tratamiento necesariamente involucra modificaciones de los estilos de vida, particularmente en los casos recin mencionados. Si no se hace la probabilidad de tener patologas cardiovasculares sigue siendo alta, incluso con cifras tensionales relativamente bajas. Adems, es mucho ms difcil bajar las cifras tensionales de un paciente que no modifica sus estilos de vida. Ojo: Modificar los estilos de vida no es fcil, la gente no deja de hacer las cosas as como as. No es simplemente prohibir el consumo de tabaco o el consumo de sal, sino que se deben dar soluciones, dar un programa, recomendar terapias. Se debe mejorar la capacidad de convencimiento con el fin de evitar que se produzcan ms problemas.

El tratamiento farmacolgico tiene que ser capaz de modificar el curso natural del estado hipertensivo y prevenir las complicaciones de la hipertensin. En trminos generales los frmacos hipertensivos tienen que dar lugar finalmente a una reduccin del gasto cardiaco y/o una disminucin de las resistencias perifricas. Todos los frmacos hipertensivos hacen una de las dos cosas, y en los casos ms ideales logran ambos efectos simultneamente.Analoga: Si estamos regando y tapamos la punta de la manguera con el dedo, el agua saldr con ms presin. Si mantenemos el dedo apretado pero cerramos un poco la llave bajar la presin (se reduce el gasto cardiaco). Si soltamos el dedo, el agua tambin saldr con menor presin (se reducen las resistencias perifricas).

Existen 5 grandes grupos de frmacos utilizados en el tratamiento de la hipertensin arterial. Diurticos Bloqueantes beta-adrenrgicos Antagonistas de Calcio Bloqueantes alfa-adrenrgicos perifricos Inhibidores (antagonistas) de las acciones de la Angiotensina IIEn las guas clnicas del MINSAL del 2014 los esquemas primarios de tratamiento involucran el uso de diurticos, antagonistas de calcio e inhibidores o antagonistas de las acciones de la Angiotensina II.Buena parte de estos frmacos tienen otras indicaciones y se utilizan para otras patologas (particularmente, patologas cardiacas como insuficiencia cardiaca, angina, arritmias). Las acciones de estos frmacos modifican el funcionamiento cardiovascular de tal manera que tienen utilidad en muchas patologas, y muchas veces la hipertensin est acompaada de otras enfermedades cardiacas donde el mismo medicamento es capaz de mejorar todo.

DiurticosLos diurticos se conocen hace aproximadamente 60 70 aos y todava no sabemos bien cmo generan su efecto antihipertensivo, pero en trminos generales, estimulan la excrecin renal de agua y cloritos. Si se reduce el volumen de cualquier cuerpo se reducir la presin, por lo cual esta es la idea principal del mecanismo de funcionamiento de los diurticos en el tratamiento de la hipertensin, sin embargo, hay una serie de otros mecanismos que contribuyen a la reduccin de la presin asociados al uso de los diurticos que an no conocemos cmo se producen.Los diurticos estimulan la eliminacin de orina (excrecin renal de agua y cloritos) como consecuencia de una alteracin en el transporte inico a lo largo del nefrn, por lo tanto, el conocimiento de la fisiologa renal es fundamental para comprender los mecanismos de accin de los diurticos.No todos los diurticos sern mencionados, sino slo los ms importantes y los de mayor utilizacin como antihipertensivos. Existen otros antidiurticos con mecanismos de accin similares a los que sern vistos, pero que actan en distintas porciones del tubo. La interferencia del transporte inico y de la recaptacin provoca la eliminacin de ms agua de lo habitual. Esta interferencia puede llevarse a cabo en uno o varios sitios del recorrido tubular. Es importante a nivel de qu lugar del tbulo se tendrn los efectos, ya que la magnitud de los efectos diurticos va a depender de esto. En las zonas ms proximales es donde se produce la mayor parte de la reabsorcin de agua y de electrolitos, por lo tanto, se tiende a pensar que si se acta en esta zona se logran mejores efectos diurticos, pero el tbulo tiene la capacidad de compensar, por lo que si se bloquea el transporte y la recaptacin de sodio en las zonas proximales inicialmente se elimina mucho sodio, y por lo tanto mucha agua, pero este sodio se empezar a reabsorber en las zonas ms distales y se desencadenarn mecanismos que contraarrestan la accin inicial. Finalmente los diurticos que tendrn mayor efecto desde el punto de vista clnico sern aquellos que actan en zonas ms distales del tubo, o directamente en el asa o cerca del tbulo colector.

Cada segmento del nefrn posee epitelios y mecanismos de recaptacin de sodio y agua. Son especializados para cada segmento. En el asa se tiene un tipo de transportador, la parte proximal tendr otro tipo y las zonas ms distales poseern otros. Los tipos de transportadores, al fin y al cabo, son protenas que captan sodio, intercambian sodio por potasio, entre otras acciones. Dependiento del tipo de protena que sea depender la accin del frmaco.

Este esquema muestra los sitios de accin de los distintos diurticos. En generalmente los diurticos que actan muy cercanos al glomrulo son poco usados debido a que, como fue mencionado anteriormente, no son muy eficaces. Los diurticos clnicamente preferidos tienen acciones a nivel del asa y a niveles ms cercanos al tbulo colector.

Diurticos del asaSe denominan diurticos del asa a frmacos que son capaces de interferir con el transporte de electrolitos, fundamentalmente sodio, cloruro y potasio, a nivel del asa de Henle. En el asa de Henle se reabsorbe aproximadamente entre el 25% y el 35% del sodio que se ha liberado hacia la orina, esto es menos que las porciones ms proximales al glomrulo, sin embargo en esta zona son los ms efectivos.

FurosemidasLas furosemidas son diurticos ampliamente utilizados. Su lugar de accin es en el asa de Henle. Hay otros diurticos derivados de la furosemida como la torasemida.A nivel del asa inhiben un transportador, es decir, una protena que se encuentra en la membrana de la clula epitelial que da hacia el tbulo (membrana luminal del segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle). Esta protena transporta hacia el interior de la clula sodio, potasio y cloruro; por lo que se denomina transportador de Na+-K+-2Cl-. El transportador se lleva 1 sodio, 1 potasio y 2 cloruros hacia el interior de la clula en cada ciclo de actividad enzimtica, y eventualmente estos pasan hacia el resto del organismo ya que la clula tiene intercambiadores en el otro lado de la membrana que permiten el paso de estos iones hacia la circulacin. Si se bloquea la actividad de este intercambiador no se reabsorber el sodio y se quedar en la orina. El sodio es un ion con una alta actividad osmtica y se quedar en el tbulo junto con el agua, pero adems se quedarn 2 cloruros y el potasio. Tambin se aumenta la eliminacin urinaria de sodio, cloruro, potasio adems de calcio y magnesio.La furosemida tiene una unin a protenas mayor al 95%, por lo que, de todo lo que se administra, slo el 5% queda libre. Este 5% es el que ejerce los efectos (bloquear transporte de sodio, potasio y cloruro).Es un excelente diurtico, altamente eficaz; pero tiene un problema: la actividad del diurtico se va reduciendo luego de administraciones prolongadas. Como la hipertensin arterial es una condicin crnica y los tratamientos farmacolgicos deben ser crnicos, se va perdiendo la efectividad del frmaco.Dentro de los efectos secundarios ms importantes est la hipokalemia. Un paciente con riesgo cardiovascular que adems sufre de una hipokalemia puede ser an ms vulnerable. Por lo general se asocia el tratamiento a diurticos ahorradores de potasio, los cuales actan casi al final del tbulo, casi al lado del tbulo colector, y permiten intercambiar potasio por sodio.La furosemida va a ser muy utilizada, particularmente en situaciones crticas de hipertensin y en situaciones de edema (todo tipo), pero la prdida de su eficacia en tratamientos crnicos hace que no sean el diurtico de primera eleccin en el tratamiento a largo plazo.La unin de protenas en todos los casos es alta. Por lejos, el diurtico ms utilizado es la furosemida.

En general los diurticos son bien tolerados y tienen pocos efectos adversos. En general los diureticos son bien tolerados (a diferencia de los betabloqueadores) porque son especficos para los transportadores y estos se encuentran en el rion, no hay muchos tejidos orientados a la retencin de agua y electrolitos. Por lo tanto, la accin de estas proteinas transportadoras de iones, normalmente esta restringida a esta zona (aunque igual hay proteinas transportadoras en otras partes). Presentan pocos efectos secundarios asociados a la accin sobre otros tejidos. Los efectos secundarios fundamentalmente tienen que ver con la capacidad de eliminar los iones como hipomagnesemia, hiponatremia y por lejos, la ms complicada, la hipokalemia. La posibilidad de producir una alta eliminacin de potasio, baja concentracin de potasio en sangre, puede tener consecuencias en todos los procesos que requieren la excitabilidad de las celulas, pero es particularmente complejo a nivel cardiaco. Si dan diureticos, ojo con los niveles de potasio. Ototoxicidad es la toxicidad a nivel auditivo, aunque no est claro por qu los diureticos del asa pueden generar toxicidad a nivel del oido. Esto se manifestara tanto en sus aspectos auditivos como de equilibrio. Se revierte cuando se deja de tomar el medicamento.Los diureticos del asa, son buenos, efectivos y los ms acogidos, pero en tratamientos crnicos no son los ms utilizados. Los ms utilizados son los que funcionan en porciones ms distales del tbulo, y las drogas ms utilizadas son del grupo de las Tiazidas.

TiazidasLas tiazidas, la ms utilizada es la hidroclorotiazida, tambin bloquean la accin de transportadores de Na y Cl, actuan desde la superficie luminal de la clula epitelial en la porcin inicial del tubulo contorneado distal donde inhiben el cotransportador de Na+-Cl-, por lo tanto producen un aumento de la concentracin de sodio y cloruro a nivel del continuo del tbulo. Es decir, tienen que eliminar a la orina en el tbulo, y desde el interior del tbulo es que se produce el bloqueo del transporte.La accin diurtica no es tan eficaz como la accin de los diurticos del asa: la fraccin final eliminada de sodio es de 5 10%, porque en las zonas ms distales del tbulo la capacidad de reabsorcin de iones y agua es menor, porque la mayor parte se reabsorbe en las porciones ms proximales entonces al final del tbulo solo se absorbe lo que va quedando. Por eso, si bloqueo esta reabsorcin no se generar un gran impacto en lo que se elimina. Sin embargo, tiene una accin muy eficaz, en trminos farmacolgicos, en relacin a la disminucin de la presin arterial. Aumenta notablemente la eliminacin de K+, por una accin indirecta que est ms o menos esquematizada con los transportadores que estn al otro lado de la clula, finalmente se acumula el potasio dentro de la clula y la gradiente de concentracin lo tira hacia el tubulo y se logra eliminar mucho. La hipokalemia es el principal efecto secundario de la tiazidas, afectando la capacidad de excitacin de los hipertensos. A diferencia de los diureticos de asa, reducen la eliminacin urinaria de Ca2+ por un mecanismo no bien conocido, por lo que no tendremos riesgo de hipocalcemia pero ojo, si el paciente adems presenta probabilidad de clculos renales y eso afecta la funcin renal, hay que considerar esto.Presentan un alta unin a protenas plasmticas, sobre un 85%... Lo que pasa con los frmacos antihipertensivos es que normalmente se utilizan en pacientes sobre 60 aos, que adems toman muchas otras cosas y ah el unin a protenas puede comenzar a complicar. El rango teraputico de la furosemida y hidroclorotiazida es relativamente amplio, es decir, si se desplaza con otra droga y se dobla o triplica la concentracin de frmaco libre, puede tener un mayor efecto diurtico pero no tan exagerado. El problema es si el otro frmaco se desplaza.

Supongamos que tenemos un paciente que es HTA y tuvo un IAM, un ACV o un TVP. Sin duda est siendo tratado con anticoagulantes y, para disminuir el riesgo de otro ACV, trata la HTA con diurticos. El diurtico se une fuertemente a protenas, puede desplazar el anticoagulantes (que tambin tiene una alta unin a protenas), se generar ms frmaco libre, si el anticoagulante se va a la circulacin y dobla su concentracin libre en sangre, podemos tener riesgo de hemorragia. Los diurticos son sper bien tolerados, eficaces y son la eleccin de primera lnea para tratamiento de HTA, pero siempre OJO con las tiazidas y los diurticos del asa que se unen altamente a protenas. Y cuando hay tratamiento con otros frmacos al mismo tiempo y adems su rango teraputico es estrecho, puedo tener complicaciones.

La excrecin, la llegada al interior del tbulo, de las tiazidas es por transporte activo y se transportan hacia el interior del tbulo para poder ejercer sus efectos. Esto implica que si el paciente tiene una insuficiencia renal o una disminucin de la actividad de sus transportadores, el efecto va a ser menor, por lo que hay que ajustar las dosis y puede ser mayor. Este es un grafico que muestra un esquema de los cambios hemodinmicos responsables de los efectos hipotensores de los diurticos tiazdicos. Fjense en lo que pasa con la presin arterial cuando se inicia el tratamiento, baja claramente. El volumen tambin disminuye evidentemente en el inicio, pero despus se recupera y la presin sigue baja Esto significa que el mecanismo antihipertensivo de las tiazidas no es solo su mecanismo directo, sino que hay otras cosas que no estn claras. La resistencia perifrica en un primer momento aumenta, pero a los meses posteriores disminuye.

Accin corta (6 21 hrs): Benzotiazida, Clorotiazida y Hidroclorotiazida. Accin media: Clopamida, Indapamida, Quinetazona. Accin prolongada: Clortalidona y Metolazona. El tratamiento prolongado con tiazidas no reduce su efectividad, por lo que es el diurtico de primera eleccin en el tratamiento de la hipertensin.

Diurticos Ahorradores de PotasioEstos diureticos son capaces de eliminar Na+ (y eventualmente Cl-), pero de retener potasio. Su actividad como diuretico es minima, de hecho, actua en las porciones bien distales del tubulo contorneado e iniciales del tubulo colector. Por lo tanto, su capacidad de eliminar sodio y agua, es baja, minimo. La principal funcin de los Diureticos Ahorradores de Potasio es su capacidad de interferir en los procesos de perdida de K+, por lo tanto, se usa asociado a otros diureticos como la furosemida (u otros diureticos del asa) o las tiazidas, cuyo principal efecto segundario es la hipokalemia, para reducir el riesgo de reacciones adversas. Existen dos tipos: los inhibidores de ADH (Espironolactona) e inhibidores directos del transporte de Na+ (Amilorida, Triamtereno). Se utilizan mucho asociado a las tiazidas o a los diureticos del asa.Su reaccin adversa ms habitual es la hiperkalemia.Los ahorradores de potasio no pierden su efectividad con un tratamiento cronico, pero no se utilizan de por s para el tratamiento de la HTA, sino que como un co-adjuvante en tratamiento de HTA de pacientes lbiles cardiacos (arritmia, angina, con antecedentes de IAM, insuficiencia cardiaca).

Curso general de la diuresis inducida por diversos diureticos. La furosemida tiene un comienzo a los 5 min, un mximo a los 30 min con una duracin total de 2 hrs. Las tiazidas, el comienzo es a las 2 hrs, el mximo a las 2 6 hrs, con una duracin entre 24 72 hrs. Por tanto, en situaciones de urgencia prefiera diureticos del asa, porque la accin es ms rapida.

En definitiva, la accin antihipertensiva de los diureticos se atribuye a la reduccin del volumen extracelular y una consecuente reduccin del gasto cardiaco. Sin embargo, tambin se produce la dilatacin arteriolar y consiguiente disminucin de resistencias perifericas, por disminucin del contenido celular de sodio y disminucin de la excitabilidad, y otros eventos que se han demostrado que suceden en funcin del uso de diureticos o de las acciones moleculares de los diureticos. Cunto de eso contribuye al efecto? Probablemente un procentaje significativo del que no estamos claros.[Escriba texto][Escriba texto][Escriba texto]Transcrito por Mara de los ngeles Romn y Gabriela Ochoa