Antiinflamatoriile nesteroidiene

Acidul acetilsalicilic (Aspirina), diflunisalul (Diflunisal), fenilbutazona (Fenilbutazonă), paracetamolul (Paracetamol), indometacina (Indometacin), diclofenacul (Voltarene), aceclofenacul (Aflamil), ketorolacul (Ketorol), piroxicamul (Feldene), tenoxicamul (Tilcotil), ibuprofenul (Paduden), naproxenul (Aleve), ketoprofenul (Ketonal), dexketoprofenul (Tador), acidul mefenamic (Vidan), acidul niflumic (Nifluril), nimesulidul (Aulin), meloxicamul (Movalis), celecoxib (Celebrex ), etoricoxib (Arcoxia), parecoxib (Dynastat).

Inflama ia este o reactie de raspuns normal, de protec ie a organismului, determinata de diver i factorii nocivi: traumatisme fizice sau chimice, ț ț șmicrobi, alergeni, reac ii autoimune.ț

Reac ia de răspuns inflamatorie determină eliberarea de diver i mediatori. Cei mai importan i mediatori ai inflama iei sunt prostaglandinele (PG) ț ș ț ți tromboxanii (TX), leucotrienele (LT), radicalii liberi ai oxigenului, citokinele i moleculele de adeziune. De i inflama ia este o reac ie normală de răspuns ș ș ș ț ț

la o agresiune, ea determină uneori o simptomatologie care poate fi nocivă pentru bolnav. Un efect care ini ial este favorabil, poate prin intensificarea lui să țdevină nefavorabil. PG, cei mai cunoscu i mediatori, pot determina atât efecte nefavorabile cât i benefice.ț ș Efectele PG sunt particulare pentru fiecare tip de PG.

Tabelul nr. Efectele PGE i PGI2șEfecte favorabile Efecte nefavorabileVasodilata iaț Inflama iațAntiagregarea plachetară (PGI2) DureraCre terea fluxului sanguin renalș FebraInhibi ia secre iei gastrice (PGI2) i cre terea secre iei de mucus (PGE2)ț ț ș ș țBronhodilata iațInhibi ia lipooxigenazei i scăderea sintezei de leucotrieneț șLa gravidă – dilatarea colului uterin i contrac iile uterineș țLa făt – men inerea canalului arterial până după na tereț ș

TXA2 au efecte opuse PGE i PGI2: agregare plachetară, vasoconstric ie i bronhoconstric ie.ș ț ș țPGF determină: vasoconstric ie, bronhoconstric ie, constric ia uterului.ț ț țLT determină: bronhoconstric ie, agregare plachetară, cre terea chemotactismului pentru neutrofile, cre terea permeabilită ii vasculare i edem.ț ș ș ț șAntiinflamatoriile nesteroidiene (AINS) sunt medicamente care îndepartează semnele caracteristice inflama iei (durere, căldură, tumefiere, ț

ro ea ă, impoten ă func ională), prin interven ia asupra mediatorilor implica i în producerea acestora. ș ț ț ț ț ț AINS combat efectele nefavorabile, dar în acela i știmp atenuează i efectele benefice ale PG, motiv pentru care pot apărea reac ii nedorite la folosirea lor. ș ț

Siteza de PG i TX șPG i TX sunt sintetiza i din acidul arahidonic (AA) când acesta este metabolizat pe calea ciclooxigenazei (COX). Dacă AA este metabolizat pe calea ș ț

lipooxigenazei (LOX) se sintetizează LT.

AA este eliberat din fosfolipidele membranare sub ac iunea fosfolipazei A, enzimă ce poate fi inhibată de lipocortina sintetizată prin simulare cu țGC.

Metabolizarea ulterioară a AA pe calea COX determină sinteza endoperoxizilor PGH2 i PGG2, din care apoi se sintetizează, sub ac iunea unor ș țenzime specifice de organ, TXA2, PGE2, PGF2 i PGI (cunoscută i sun denumirea de prostaciclină sau epoprostenol).ș ș

Există 3 forme izoforme de COX: COX1, COX2, COX3.

Figura nr. Metabolismul acidului arahidonic

COX1 sau COX constitutivă, există în mod normal la nivelul stomacului, rinichiului, precum i la nivelul trombocitelor, unde determină sinteza de șPG, respectiv de TX, cu efecte protective, favorabile organismului.

COX2 este o COX indusă în inflama ie la nivelul endoteliului vascular de către IL1 i a TNF . COX2 este inhibată atât de AINS, cât i de GC.ț ș α șCOX3 este o COX constitutivă i se găse te la nivelul SNC, unde poate să fie inhibată de paracetamol. Ea determină sinteza de PG implicate în ș ș

apari ia febrei i a durerii.ț ș

Mecanismul de ac iune al AINSțMedicamentele AINS inhibă COX. În consecin ă nu se mai sintetizează endoperoxizii PGH2 i PGG2 i nici PG i TXA2. untarea căii metabolice a ț ș ș ș Ș

COX determină metabolizarea AA pe calea LOX i sinteza de LT. Inhibi ia sintezei de PGE2, care este un inhibitor al LOX, contribuie de asemenea la sinteza ș țcrescută de LT. LT pot determina apari ia crizelor de astm.ț

Clasificarea AINSClasificările mai vechi în func ie de structura chimică a AINS sunt lipsite de importan ă practică. Mai utilă terapeutic este clasificarea în func ie de ț ț ț

selectivitatea fa ă de COX. AINS care inhibă COX2 (care se găse te predominant în esuturile inflamate) sunt mai avantajoase terapeutic. Ele nu modifică ț ș țactivitatea COX1 i astfel sintetizează în continuare PG cu rol citoprotector, mai ales la nivel digestiv. Efectele nedorite sunt în acest caz mai rare.șClasificarea AINS în func ie de selectivitatea pe COX este expusă în ț tabelul nr. .

Tabelul nr. Clasificarea AINSClasa de AINS Ac iunea pe COXț Exemple

AINS neselective inhibă COX1 i COX2ș AINS conven ionale (aspirina, țdiclofenacul, etc)

AINS care inhibă preferen ial COX2ț ac iunea pe COX 2 este mai intensă țdecât pe COX1

nimesulidul, meloxicamul, nabumetona

AINS selective pe COX2 ac ionează la doze normale numai pe țCOX2

coxibii: celecoxibul, etoricoxibul, parecoxibul

AINS care inhibă preferen ial COX3ț ac iune pe COX3 din SNCț paracetamolul

AINS neselective (conven ionale) sunt: ț aspirina, diflunisalul, fenilbutazona, indometacina, sulindacul, etodolacul, diclofenacul, aceclofenacul, ketorolacul, piroxicamul, tenoxicamul, ibuprofenul, naproxenul, ketoprofenul, dexketoprofenul, acidul mefenamic, acidul niflumic.

Efecte farmacologice ale AINS Folosirea AINS determină pe lângă efectele dorite terapeutic i efecte nedorite, datorită distribu ie largi a COX atât în esuturile inflamate cât i în ș ț ț ș

esuturile normale, unde PG i TX au cel mai frecvent un efect citoprotector.ț ș

Tabelul nr. Efectele AINSEfecte terapeutice Efecte nedoriteAntiinflamatoriiAnalgeziceAntipireticeAntiagregante (aspirina)Inhibi ia dezvotării cancerului țde colon

Digestive: epigastralgii, ulcere gastrice i duodenale, HDSșRenale: agravarea insuficien ei renale prin absen a efectului vasodilatator al PG, ț țnefropatie intersti ială – fenacetina i paracetamolul ț șCardiovasculare: agravarea HTA i a IC prin reten ia hidrosalină prin stimularea ș țsecre iei de renină i aldosteron ț șPulmonare: crize de astmSânge: riscuri hemoragiceSarcină: mamă – prelungirea sarcinii (efect tocolitic), făt – închiderea prematură de canal arterialScăderea rezisten ei la infec iiț țAlergii

ocȘ

Efectul antiinflamator determinat prin scăderea secre iei de PG nu se manifestă la fenacetina si paracetamolul, pentru că nu au ac iune periferica, ț țci numai centrală. Ele au fost scoase din rândul antiinflamatoarelor. De i unele AINS au propietă i antiinflamatorii asemănătoarea există o variabilitate în ș țameliorarea semnelor inflama iei in func ie de bolnav.ț ț

Efectul analgezic se manifestă numai pentru dureri mici sau moderate. El este determinat de scăderea sintezei de PGE2 care are rol de sesibilizeazare a termina iile nervoase la ac iunea bradikininei i cre terea pragulului sensibilitatii dureroase.ț ț ș ș

Efectul antipiretic este determinat prin inhibare sintezei de PGE2 în hipotalamus.Efectul antiagregant al aspirinei prin inhibarea sintezei de TXA2 în trombocite, se manifestă la doze mici (50 – 150 mg)Inhibrea contrac iilor uterine indică folosirea AINS ca tocolitice. țAINS administrate anterior expunerii la razele ultraviolete oferă protec ie împotriva lor.ț

Tabelul nr. Compara ie cu aspirina ale unor AINS mai frecvent folositeț Medicament Timp de

înjumătă ire (h)țCompara ie cu aspirinaț

Aspirina 0,25(salicila ii: 2 – 19ț

h)

Paracetamolul 2 Ac iune preferen ială pe COX3ț ț

Efect analgezic echivalent, efect antiagregant de 1000x mai mic

Indometacina 4,5 Antiinflamator de 10-40x mai puternicPână la 50% efecte nedorite

Ibuprofenul (Nurofen)Naproxenul (Aleve)Ketoprofenul (Profenid)

2141,8

EchipotentMai potent30% - efecte nedorite

Diclofenac (Voltarene)Ketorolacul (Ketorol)

1,14 – 10

Mai potent, 20% - efecte nedoriteAnalgezie echivalentă, antiiinflamator mai slab

Piroxicam (Feldene)Meloxicam (Movalis)

5720

EchipotentAc iune preferen ială pe COX2ț ț

Nabumetonă (Nabucox) 26 Ac iune preferen ială pe COX2ț ț

Celecoxibul (Celebrex) 11 Ac iune selectivă pe COX2țEfecte nedorite rare

Indica iile AINSț1. Antiinflamatorii: reumatismul articular acut, poliartrita reumatoida, spondilita anchilozanta, artroze, lombagii, artrite, periartrite, tendinite.2. Analgezice: cefalee, dismenoree, nevralgii, mialgii. Doza analgezica este mai mica decit cea antiinflamatoare. Cele mai folosite AINS ca analgezice

sunt ibuprofen i ketoprofen. Ele pot fi folosite i în colica ureteralală.ș ș3. Antipiretice: cele mai utilizate sunt paracetamolul i ibuprofenul. Aspirina este contraindicată la copii febrili din cauza riscului apari iei ș ț

sindromului Reye.4. Antiagregante: numai aspirina în doze mici este folosită ca antiagregant plachetar pentru prevenirea trombozelor.5. Accelerarea inchiderii canalului arterial la nou nascut: indometacina i ibuprofenul. ș6. Administrarea topică la nivel tegumentar, sub formă de unguente, creme, geluri este utilizată în: artroze, periartroze, artralgii, mialgii, nevralgii,

leziuni după traumatisme închise, inflamaţii şi dureri de origine circulatorie. Cele mai folosit sunt: acidul niflumic, diclofenacul, piroxicamul, fenilbutazona, indometacina. AINS de tipul diclofenacului i indometacinei se pot folosi topic, sub formă de colire, în afec iuni oculareș ț

Contraindica iile AINSțAINS sunt contraindicate la bolnavii care au afec iuni ale organelor sau esuturilor unde AINS determină efecte nefavorabile (vezț ț i tabelul nr.)

Farmacocinetica AINSAbsorb i AINS administrate pe cale internă, este bună. Legarea de proteinele plasmatice este în jur de 90%. AINS pot interac iona la nivelul legării ț ț

de albumine cu sulfamidele antidiabetice (risc de hipoglicemie) i anticoagulantele cumarinice (risc de sângerare). Metabolizarea se face hepatic, iar șeliminarea se face predominat prin urină. T/2 este în jur de cîteva ore (vezi tabelul nr.). Piroxicamul, meloxicamul au un T/2 mai îndelungat de 58, respectiv 20 de ore.

Particularită ile unor AINSțAcidul acetilsalicilic (aspirina)

Aspirina este cel mai folosit AINS. Ea are unele particularită i comparativ cu celelalte AINS. Gruparea acetil a aspirinei este cedată COX. Se țformeaza acidul salicilic principalul metabolit activ al aspirinei, iar COX prin acetilare trece din formă activă în formă inactivă.Comparativ cu alte AINS aspirina inhibă ireversibil COX.

Aspirina este folosită în doze mai mari (500 – 3000 mg/zi) pentru efectele antiinflamatorii, în doze medii (1,5 – 3 g/zi) pentru efectele analgezice i antipiretice i în doze mici (50 -150 mg/zi) pentru efectele sale antiagregante plachetare. ș ș

Folosirea ei ca antipiretic la copii cu infec ii virale trebuie evitată, pentru că poate determina o simptomatologie gravă – sindromul ț Reye. Hepatita acută gravă i encefaplopatia care apare la ace ti copii poate determina moartea.ș ș

Aspirina în doze mici are efect antiagregant. Ea inhibă definitiv COX plachetară responsabilă de sinteza de TXA2 care au efect proagregant i șinhibă temporar COX endotelială responsabilă de sinteza de PGE i PGI2 (PC) care au efect antiagregant. Inhibi ia definitivă a COX plachetare este ș țdetrminată de incapacitatea trombocitelor de a sintetiza COX, comparativ cu celulele endoteliale care pot sintetiza COX. Efectul antiagregant al aspirinei este folosit pentru prevenirea trombozelor arteriale cardiace i cerebrale. Tratamentul antiagregant cu aspirină, pe termen lung, la bolnavii cardiovasculari șmăre te speran a de via ă. ș ț ț

Folosirea concomitentă a altor AINS, cum este ibuprofenul, poate împiedica efectul antiagregant al aspirinei, deoarece ibuprofenul împiedică acetilarea COX1. La ace ti bolnavi este preferabil să se asocieze coxibi care nu au ac iune pe COX1.ș ț

Acidul salicilic are efect keratolitic, motiv pentru care este folosit în dermatologie în tratamentul leziunilor scuamoase i hiperkeratozelor.șDoze mici de aspirină inhibă secre ia urinară de acid uric, iar doze mari de aspirină cresc secre ia de acid uric – efect uricozuric.ț țRecent aspirinei i s-au descoperit noi proprietă i, care explică în parte unele efecte pentru care nu se descriseseră îndeajuns macanismele de ț

ac iune :ț- reducerea adeziunii celulare prin formarea unor lipoxine,

datorită acetilarii unui metabolit al AA determină inhibi ia receptorilor A ai endotelinei ț ETA (a mic) ai endotelinei, care are efecte vasoconstrictoare

- cre terea eliberării de NO cu efecte protectoareș- scăderea protrombinei

Timpul de înjumătă ire al aspirinei este 25 de minute. țPrincipalul metabolit activ al aspirinei – salicilatul are un T/2 în func ie de doză. La doze mici epurarea se face după o cinetică de ordinul întîi i ț ș

T/2 este 2 – 3 ore. La doze mari antiinflamatorii, când este dată de depă ită capacitatea de metabolizare a ficatului cinetica este de ordinul zero, T/2 este deș 12 ore, iar la doze foarte mari sau în caz de intoxica ii T/2 ajunge la 15 – 30 ore.țParacetamolul (acetaminofen)

Paracetamolul este larg este utilizat ca analgezic i antipiretic.șParacetamolul este medicamentul de primă inten ie în tratamentul artrozelor. Numai dacă nu este răspuns terapeutic la paracetamol se folosesc ț

alte AINS în tratamentul artrozei.Paracetamolul nu are ac iune antiinflamatorie i nu determină efecte nedorite gastroduodenale. Mecanismul de ac iune constă în inhibi ia ț ș ț ț

preferen ială a COX3 din SNC.ț

Doza zilnică de paracetamol este de până în 3 grame, repartizată în mai multe prize.Intoxica ia acută cu paracetamol, prin epuizarea glutationului endogen responsabil de metabolizarea lui normală prin conjugare, determină ț

formarea de metaboli i toxici, necroză hepatică i chiar moarte. Antidotul eficace este aceticisteina, care aduce aportul necesar de glutation pentru ț șmetabolizarea paracetamolului. Acetilcisteina trebuie administrată în primele 8 ore de la igerarea paracetamolului înainte de formarea metaboli ilor toxici. ț

Paracetamolul, comparativ cu precursorul său metabolic fenacetina, pu in folosită astăzi, determină mai rar nefrită intersti ială.ț țMesalazina (mesalamina, acidul 5-aminosalicilic)

Mesalazina este folosită pentru propietă ile sale antiinflamatorii la nivelul colonului, în tratamentul bolii Chron i a rectocolitei hemoragice. ț șMecanismul de ac iune este mai pu in cunoscut, însă se pare că pe lângă inhibi ia COX, inhibă i LOX.ț ț ț ș

Ea a fost folosită ini ial în combina ie cu sulfapiridina (combina ie cunoscută sub denumirea de sulfasalazină), o sulfamidă antibacteriană ț ț țneresorbabilă, care permite mesalazinei să ajungă în colon fără să fie absorbită. În colon prin hidroliză se eliberează mesalazina i sulfapiridina. Astăzi șexistă forme farmaceutice capabile să împiedice absorb ia intestinală a mesalazinei i să o elibereze la nivelul colonului, fără să fie asociată sufasalazinei.ț șInhibitorii specifici de COX2 (coxibii)

Efectul antiinflamator, analgezic i antipiretic a inhibitorilor de COX2 este aproximativ similar cu inhibitorii neselectivi de COX (AINS șconven ionale).ț

Avantajul lor este că determină mai pu ine efecte nedorite de tipul tulburărilor digestive, sîngerărilor i de favorizare a crizelor de astm. ț șCelecoxibul i etoricoxibul sunt folosi i în tratamentul bolii artrozice i ai poliartritei reumatoide. Parexoxibul condi ionat sub formă injectabilă, ș ț ș ț

este folosit i în dureile postoperatorii.șRofexoxibul a fost retras de pe pia ă deoarece a determinat apari ia de reac ii grave de tipul infarcului de miocard. Cauza acestor reac ii a fost ț ț ț ț

favorizarea trombozelor determinate de efectul proagregant al rofecoxibului. Acest efect este explicat de faptul că inhibitorii selectivi de COX2 inhibă sinteza de PGI2 din endoteliu (care au efect antiagregant), fără să inhibe sinteza de TXA2 (sintetiza i numai pe calea COX1 i care au efect proagregant). ț ș

i folosirea celorla i coxibi la persoanele cu risc cardiovascular impune pruden ă. În aceste cazuri, este indicată asocierea la coxibi a unui inhibitorȘ ț ț de COX1 de tipul aspirinei.

Medica ia guteițMediva ia PRț

Organ, sistem Efecte Eicosanoide

Vase Vasodilatatie PGI, PGE

Agregare plachetara Stimuleaza agregareaInhiba agregarea

TX din trombocitePGE, PGI din endoteliu

Bronsii BronhoconstrictieBronhodilatatie

PGF, TXA2, LTC4, D4, E4PGE, PGI

Stomac ↓ secretiei de HCl ↑secre iei de mucusț(protec ie gastrică)ț

PGI2PGE2

Intestin Diaree PGE, PGF

Rinichi Cresterea flux sanguin renal PGE1, PGI

UterSânge

Contractie Chemotactism şi activare PMN

PGE, PGF LTB4