Visoka medicinska kola strukovnih studija,,Milutin MilankoviBeograd

Seminarski rad Predmet:Farmakologija Tema: Farmakoterapijski mogunosti aspirina

Predava: Prof. dr sc. med. Slobodan Milovanovi Student: EDS RUSTEM 38/10

Beograd 15.01.2011Sadraj

1.Uvod32.Istorija43.Upotreba53.1.Glavobolja53.2.Bolovi53.3.Eksperimentalna upotreba63.4.Upotreba u veterini74.Mehanizam delovanja84.1.Otkrie mehanizma delovanja84.2.Inhibicija prostaglandina i tromboksana84.3.Inhibicija ciklooksigenaze (COX-1 i -2)84.4.Drugi mehanizmi95.Hemija105.1.Sinteza105.2.Polimorfizam106.Farmakokinetika127.Kontraindikacije138.Neeljeni efekti148.1.Probavni sistem148.2.Centralni nervni sistem148.3.Reyev sindrom148.4.Osipi i upale148.5.Ostali efekti159.Interakcije1610.Doziranje1710.1.Predoziranje1711.Literatura19

1.Uvod

Aspirin iliacetilsalicilna kiselina je salicilatni lekkoji se esto koristi kaoanalgetik,antipiretikiantiupalni lek. Takoe, ima svojstvoantiplateleta, odnosno spreava nastanaktromboze. Ponekad se korisiti u manjim dozama za spreavanje infarktasrcakod osoba koje imaju rizik od nastajanja trombova.Aspirin takoe ima svojstvo da onemoguavakoagulacijukrvi, jer inhibiratromboksanprostaglandine, koji u normalnim uslovima veu molekuletrombocita radi pravljenja ugruka na otvorenom ili oteenom krvnom sudu ili povreenom tkivu. Iz tih razloga se aspirin dugorono koristi u manjim dozama za prevencijuinfarkta miokarda, modanog udara ili stvaranja krvnih uguaka kod osoba koje su izloene tom riziku.Utvreno je da se manje doze aspirina mogu dati neposredno nakon sranog udara da bi se smanjio rizik od narednog udara ilismrtisranog miia.Osnovni neeljeni efekat aspirina suulceracijaprobavnih organa, krvarenje u stomaku itinitus, naroito pri visokim dozama. Kod dece i adolescenata, aspirin se vie ne koristi kod ublaavanja simptomagripeiliospicate drugih virusnih bolesti, zbog poveanog rizika odReyevog sindroma.Aspirin je jedan od najsvestranijih lekova koji su poznati u medicini i jedan od najstarijih (prva upotreba lekova dosta slinih aspirinu zabeleena je u Antikoj Grkoj). Poetni materijal potreban za sintezu aspirina,salicilna kiselina, je relativno jeftin (15$pokilogramu), jer se moe dobiti procesom karboksilacijefenolasaugljenik dioksidom. U industrijskoj proizvodnji aspirina najee se koristi procesesterifikacije. Aspirin se moe nai u vie od 100 komercijalnih lekova irom sveta (Anacin, Excedrin, Coricidin, Midol itd.). Koristi se za neki od tri najea razloga: kao analgetik, antipiretik i antiinflamatorni lek (protivupalni). Iako je ranije aspirin inio vie od 90% celokupnog trita komercijalnih analgetika, danas se pored njega sve vie mogu nai lekovi na baziacetaminofena(40%),ibuprofena(26%) inaproksena(6%).Po amerikim standardima (FDA), svi lekovi koji sadre vie od 0,325g aspirina moraju biti pomeani povezujuom supstancom koja povezuje aspirin, odnosno rastvara ga. Takva procedura je neophodna zbog negativnog uticaja aspirina na sluznicu organa u probavnom sistemu.Aspirin je jedan od prvih lekova iz grupenesteroidnih antiupalnih lekova, od kojih nisu svi salicilati, iako mnogi od njih imaju sline efekte i inhibiraju sintezuciklooksigenazekao svoj osnovni mehanizam delovanja. Danas je aspirin jedan od najrasprostranjenijih lekova na svetu, sa otprilike 40.000 tona potronje svake godine.U zemljama gde je Aspirin zatieno trgovako imenemakefarmaceutske kompanijeBayer, koristi se generiko imeacetilsalicilna kiselina(ASA).2.Istorija

Lekovi koji sadre derivate salicilne kiseline, a strukturno su slini aspirinu, koriste se u medicini od antikih vremena. Ekstrakti vrbine kore koji su bogati salicilatima su poznati po specifinim efektima na povienu temperaturu, bol i upalu, jo od sredine 18. veka. Od 19. veka, farmaceuti su redovno davali recepte bazirane na raznim supstanama baziranim na salicilnoj kiselini kao aktivnoj komponenti vrbine kore.Francuski hemiar Charles Frederic Gerhardt je prvi napravio acetilsalicilnu kiselinu 1853 godine. U toku njegovog ispitivanja i prouavanja sinteze i svojstava razliitih kiselih anhidrida, pomeao je acetil hlorid sa natrijumovim solima salicilne kiseline (natrijum salicilat). Usledila je burna reakcija a rezultirajua tenost je brzo otvrdnula.Poto u to vreme (1853) nije bila poznata strukturalna teorija, Gerhardt je dobivenu supstancu nazvao salicil-acetni anhidrid (nem. wasserfreie Salicylsure-Essigsure). Ova sinteza aspirina je jedna od mnogih reakcija koje je Gerhardt opisao u svojim prouavanjima o anhidridima, ali je nije dalje razvijao.est godina kasnije, 1859, von Gilm uspeva dobiti analitiki istu acetilsalicilnu kiselinu (koju je nazivao acetilirana salicilna kiselina) putem reakcije salicilne kiseline i acetil hlorida.Godine 1869, naunici Schrder, Prinzhorn i Kraut ponavljaju sinteze koje su izveli Gerhardt (sa natrijum salicilatom) i von Gilm (sa salicilnom kiselinom) te zakljuuju da obe reakcije daju istu supstancu - acetilsalicilnu kiselinu. Oni su takoer prvi koji su pravilno prikazali strukturu aspirina sa acetilnom funkcionalnom grupom povezanom na fenolni atom kiseonika.Godine 1897, naunici iz nemake farmaceutske firme Bayer poinju istraivati acetilsalicilnu kiselinu kao zamenu za standardne salicilatne lekove, koja bi imala manje iritirajue efekte. Od 1899 godine, Bayer poinje nazivati ovaj lek Aspirin i zapoinje s prodajom u celom svetu. Ime Aspirin je izvedeno iz A - acetil i Spirsure - stari nemaki naziv za salicilnu kiselinu.Popularnost aspirina je rasla tokom prve polovine 20. veka, da bi nakon uspenog korienja aspirina tokom izbijanja pandemije panskog gripa 1918 godine i profitabilnosti njegove proizvodnje, naglo narasla konkurencija u proizvodnji preparata na bazi aspirina, naroito kada je 1917 godine istekao ameriki patent na aspirin u posedu Bayera.Lagani pad u popularnosti aspirina usledio je nakon to je na trite puten paracetamol (acetaminofen) 1956 godine i ibuprofen 1969 godine.Tokom 1960tih i 1970tih, John Vane i drugi naunici su otkrili osnovni mehanizam delovanja aspirina, putem klinikih testova i drugih studija u periodu od 1960tih do 1980tih, to je dokazalo efikasnost aspirina kao leka protiv koagulacije krvi i sredstva koje smanjuje rizik od bolesti izazvanih krvnim ugrucima.Prodaja i potronja aspirina je ponovno znaajno poveana u posljednjem stoleu 20. veka i snano se nastavila u 21. veku, zahvaljujui iroko rasprostranjenoj upotrebi aspirina kao preventivnog leka od infarkta i modanog udara.

3.Upotreba 3.1.GlavoboljaAspirin je jedan od najosnovnijih lekova koji se koriste u leenjumigrene, pri emu je kod 50 do 60% sluajeva zabeleeno pozitivno delovanja. Njegova efikasnost se moe porediti sasumatriptanom, novijim lekom na bazi triptana (trgovaki naziv"Imitrex") I drugim analgeticima poputparacetamola(acetaminofena)iliibuprofena.Kombinacija aspirina, paracetamola ikofeina(Excedrin) daje ak i bolje rezultate. Pri tretmanu glavobolja i migrene, ova formulacija deluje daleko bolje nego bilo koja od te tri komponente uzimane odovojena, bolje nego ibuprofen[23]te bolje nego sumatriptan. Slino kao i kod drugih lekova protiv migrene, preporueno je da se koristi aspirin kod poetnih znakova glavobolje poto se taj nain koristio i u komparativnim studijskim eksperimentima.Aspirin ublaava bol kod 60 do 75% pacijenata sa epizodnim tenzijama glavobolje. On je u istoj ravni sa paracetamolom u tom smislu, osim to se kod aspirina ee javljaju neeljeni efekti u probavnom sistemu. Komparativni studijski eksperimenti ukazuju dametamzoli ibuprofen mogu ublaiti bol bre od aspirina, ali se primeuju znaajne razlike 2 sata nakon upotrebe. Kombinacija aspirina, paracetamola i kofeina (Excedrin) je i dalje efektivniji, ali uz negativnije posledice u vidu stomanih tegoba, nervoze i vrtoglavice.3.2.BoloviUopte, aspirin dobro deluje protiv stalnog bola; meutim nije efikasan protiv bolove izazvanih miinim grevima, nadimanjima, muninom u eludcu i akutnom iritacijomkoe. Najvie studirani primer je bol nakon operacije poput vaenjazuba, za koju je najvia dozvoljena doza aspirina (od 1g) ekvivalentna 1 gramu paracetamola, 60mgkodeinai 5mgoksikodona. Kombinacija apsorina i kofeina, omoguava vee ublaavanje bola od aspirina samog. Aspirin u vidu umeih tableta ili praka ublaava bol mnogo bre od aspirina u vidu tableta (15-30 minuta naspram 45-60 minuta).U svakom sluaju, kao sredstvo za ublaavanje bolova posle operacije, aspirin deluje daleko slabije od ibuprofena. Aspirin takoe ima dosta vei negativni uticaj na probavne organe od ibuprofena. Najvea dozvoljena doza aspirina (1g) slabije ublaava bol od prosene doze ibuprofena (400mg) a ovo ublaavanje bola kod aspirina ne traje tako dugo. Kombinacija aspirina i kodeina moe imati neznatno vee analgetike efekte od samog aspirina; meutim, ova razlika kliniki nije znaajna. Smatra se da je ibuprofen najmanje isto toliko efektivan kao i ova kombinacija, a mogue i efektivniji.Sudei po meta-analizama klinikih eksperimenata u vezimenstrualnih bolova, aspirin pokazuje viu efikasnost od placeba ali slabiju od ibuprofena ilinaproksena, mada se najvea doza aspirina nije koristila pri ovim eksperimentima. Autori su zakljuili da ibuprofen ima najpovoljniji odnos koristi i rizika.Aspirin ne olakava bolove nastale tokom biciklistikih vebi, dok kofein je, na iznenaenje,je delovao. Slino tome, aspirin, kodein ili paracetamol nisu bili bolji od placeba kod miinih bolova nakon vebanja. Aspirin je jedan od najee korienih lekova pri tretmanu blagih i umerenih bolova, ukljuujuimigrenuigroznicu.esto se kombinuje sa drugim lekovima iz grupe nesteroidnih antiupalnih lekova i opioidnim analgeticima pri tretmanu umerenih i jakih bolova. U visokim dozama, aspirin i drugi salicilati se koriste pri tretmanu reumatske groznice, reumatoidnogartritisai drugih upalnih stanjazglobovaikostiju. U manjim dozama, aspirin (i njegovi ekvivalenti kaokalcijum karbasalat) takoe spreavaju nastajanje krvnih ugruaka i dokazano smanjuju pojavu akutnih isheminih napada i nestabilneangine pektoriskod mukaraca, a moe biti korien i profilaktino. Takoe se koristi pri tretmanuperikarditisa, bolesti koronarnih arterija i akutnih infakta miokarda.Manje doze aspirina su preporuene u prevenciji modanog udara i infarkta kod pacijenata sa dijagnosticiranim sranim bolestima. Kod osoba koje nemaju prisutne srane probleme, aspirin nema takvo delovanje.Meutim, preporuljivo je da se u predoperativnom postupku kod pacijenata sa sranim bolestima pri operacijiby-pass-a prekine s davanjem aspirina najmanje 7 dana pre same operacije, jer se time znaajno umanjuje krvarenje u postoperativnom periodu. 3.3.Eksperimentalna upotreba

Kristali aspirinaPretpostavljalo se da aspirin smanjuje formiranjekataraktakod pacijenata sadijabetesom, ali je jedna studija dokazala da nije delotvoran za ovakvu upotrebu. Uloga aspirina u smanjenju pojave nekih formi raka je takoer dosta ispitivana. U brojnim studijama, korienje aspirina nije smanjilo pojavu raka prostate. Njegovi efekti na pojavu raka pankreasa su promenjivi, jedna studija iz2004godine je pronala statistiki znaajno poveanje rizika od raka pankreasakod ena, dok meta-analize nekoliko studija, objavljenih2006godine, nisu pronale dokaze da su aspirin i drugi nesteroidni antiupalni lekovi povezani sa povienim rizikom od tih oboljenja.Mogue je da bi aspirin mogao biti efektivan u smanjenju rizika od razliitih oblikaraka, ukljuujui rak debelog creva, plua, a mogue i rak gornjih probavnih organa, iako neki dokazi o efikasnosti u prevenciji raka gornjih probavnih organa nisu u potpunosti doreeni. Njegovi efekti protivadenokarcinomamogu biti objanjeni njegovom inhibicijomenzimaciklooksigenaze-2(COX-2) koji je sadran u njima. U studiji objavljenoj2009godine, grupa naunika sa Univerziteta Yale i Univerziteta Iowa je pronala da aspirin moe zatititi odreeneelijejetrezvane hepatocite od oteenja.3.4.Upotreba u veteriniAspirin se koristi pri tretmanu bola iartritisauveterinarskoj medicini, uglavnom kodpasa, iako nije preporuljiv za ovu upotrebu, jer postoje noviji lekovi sa manje popratnih efekata za ove ivotinje. Naroito su psi posebno osetljivi na popratne efekte salicilata na probavni sistem. Konjimase takoe davao aspirin za ublaavanje bolova, mada nije iroko upotrebljavan zbog kratkog perioda analgetikog delovanja. Takoe su i konji neto manje osetljivi na neeljene efekte na probavni sistem. Meutim, aspirin je pokazao obeavajue rezultate pri njegovoj upotrebi kaoantikoagulanta, naroito kod sluajevalaminitisa. Pri upotrebi aspirina kod svih ivotinja, obavezan je direktni nadzor veterinara. Makama se nikad ne bi trebao davati aspirin, jer one nemaju sposobnost formiranja konjugiranihglukoronida, to uzrokuje da je aspirin zamakeotrovan. Njegova toksinost za make se moe ublaiti davanjem propisanih doza u duim vremenskim intervalima.

4.Mehanizam delovanja

4.1.Otkrie mehanizma delovanjaGodine1971, britanski farmakologJohn Robert Vane, tada zaposlen na Kraljevskom hirurkom koledu (Royal College of Surgeons) uLondonu, dokazao je da aspirin onemoguuje proizvodnju prostaglandinaitromboksana.Za ovo otkrie, Vane je dobioNobelovu nagradu za medicinu1982godine, te je dobio poasnu tituluviteza.4.2.Inhibicija prostaglandina i tromboksanaMogunost aspirina da inhibira proizvodnju prostaglandina i tromboksana je zbog njihovih nepovratnih (ireverzibilnih) deaktivacija enzima ciklooksigenaze (COX). Ciklooksigenaza je neophodna za sintezu prostaglandina i tromboksana. Aspirin deluje kao acetilirajue sredstvo poto se acetil grupakovalentnovee za serinski ostatak na aktivnom mestu COX enzima. Ovo daje aspirinu znaajnu razliku od drugih nesteroidnih antiupalnih lekova (poputdiklofenakai ibuprofena), koji su reverzibilni inhibitori (ije je delovanje mogue povratiti).Aspirin korien dugorono u manjim dozama nepovratno blokira stvaranje tromboksana A2u krvnim ugrucima, stvarajui blokirajui efekt na stvaranje krvih ugruaka. Ovo anikoagulantsko svojstvo aspirina omoguavanja njegovu primenu za smanjenje rizika od sranih udara. Dnevna doza od 40mg inhibira veliku proporciju tromboksana A2proizvedenog akutno, a da se sinteza prostaglandina I2 vrlo malo menja; meutim, neophodne su vee doze za dalju inhibiciju. Prostaglandini su hormoni koje telo lokalno proizvodi a koji imaju razliite efekte u telu, ukljuujui prenos informacija o bolu premamozgu, upravljanje centrom za regulacijutemperatureu hipotalamusui regulisanju upalnih stanja. Tromboksani su odgovorni za proizvodnjutrombocitakoji su neophodni za stvaranjekrvnih ugruaka. Krvni ugruci koji se stvore unutar krvotoka su najei uzrok sranih udara, a aspirin u manjim dozama se smatra efektivnim sredstvom pri intervencijama kod akutnihinfarkta miokarda.

4.3.Inhibicija ciklooksigenaze (COX-1 i -2)Postoje najmanje dva (mogue i vie) razliitih tipovaciklooksigenaze: COX-1 i COX-2. Aspirin nepovratno onemoguavasintezuCOX-1 i menja enzimsku aktivnost COX-2. U normalnim okolnostima, COX-2 proizvodi prostanoide, koji najveim delom imaju upalno dejstvo. COX-2 izmijenjen od strane aspirina proizvodi lipoksine, koji su uglavnom protivupalnih svojstava. Noviji nesteroidni antiupalni lekovi iz grupe selektivnih COX-2 inhibitora su razvijeni s ciljem da onemoguavaju sintezu samo COX-2, u svrhu smanjenja negativnih gastrointestalnih efekata. Meutim, neki od selektivnih COX-2 inhibitora, poput leka Vioxx, su nedavno povueni sa trita, nakon to je utvreno da oni poveavaju rizik od sranog udara. Poto se gubi zatitni antikoagulacijski efektprostaciklina(PGI2), ujedno se poveava rizik od trombova i s njim povezanih sranih udara. Poto trombociti nemaju vlastitaDNK, oni ne mogu ponovno sintetizovati novu ciklooksigenazu jednom kada aspirin nepovratno inhibira enzim, to se znaajno razlikuje od delovanja reverzibilnih (povratnih) inhibitora.

4.4.Drugi mehanizmiAspirin je pokazao jo najmanje tri druga naina delovanja. On razdvaja oksidativnu fosforilaciju umitohondrijamahrskaviastog tkiva i elija jetre, putem difuznog dejstva iz prostora unutar elijske membrane kao nosilacprotonanazad u matricu mitohondrija, gde se ponovoionizirai otputa protone. Ukratko, aspirin hvata i prenosi protone. Kada se daju vee doze aspirina, on moe ponekad da izazove povienu temperaturu zbog otputanja toplote iz lanca prenosaelektrona, to je suprotan efekt od onog kada se daju manje doze aspirina. Pored toga, aspirin inducira pravljenje NO-radikala u telu, to je dokazano kodmievate daje nezavisan mehanizam smanjenja upala. Ovo umanjujeadhezijuleukocita, to je vaan korak u imunom odgovoru na infekcije; meutim, trenutno ne postoje dovoljni dokazi koji pokazuju da aspirin pomae u borbi protiv infekcije.Najnovije objavljeni podaci ukazuju da salicilna kiselina i njeni derivati menjaju (moduliraju) signale kroz NF-B (NF-kappaB) aktivaciju. NF-kappaB je kompleks faktora transkripcije, koji igra sredinju ulogu u mnogim biolokim procesima, ukljuujui i upalne procese.

5.HemijaHemijski gledano, aspirin je acetilski derivatsalicilne kiseline, bela, kristalna, slabokiselasupstanca, satakom topljenjaod 135C. Veoma slabo se rastvara uvodi. Acetilsalicilna kiselina se veoma brzo raspada u rastvoruamonijum acetatai uopte acetata, karbonata, citrata ili hidroksida alkalnih metala. Stabilna je na suhom zraku, dok se postepenohidroliziradelovanjem vlage izzrakana acetatnu kiselinu i salicilnu kiselinu. U rastvoru sa alkalnim supstancama, hidroliza se odvija jo bre, te se u istim rastvorima gotovo u potpunosti razlae na acetate i salicilate. 5.1.SintezaSinteza aspirina je klasificirana kao reakcijaesterifikacije. U toj reakciji,salicilnoj kiselinikao reaktantu se dodajeacetatni anhidrat, derivat acetatne kiseline, to uz prisustvokatalizatora85%-nefosfatne kiseline(H3PO4) (ponekad se koristi isumporna kiselina, H2SO4), daje acetilsalicilnu kiselinu i, kao nusproizvod, acetatnu kiselinu (siretnu kiselinu). Pri samoj reakciji acetatni anhidrat se vee na fenolnu grupu salicilne kiseline (OH-) pretvarajui je u acetil-grupu (R-OH R-OCOCH3). Ovaj nain sinteze aspirina se uglavnom koristi u obrazovnim laboratorijama u srednjim i viim kolama.

Aplikacije koje sadre visoke koncentracije aspirina esto mogu imati miris sireta.[63]To je iz razloga to se aspirin moe razloiti putem hidrolize u vlanim uslovima na salicilnu i acetatnu kiselinu. Konstanta kisele disocijacije(pKa) za acetilsalicilnu kiselinu iznosi 3,5 na temperaturi od 25C.[65]Alternativno, aspirin se moe sintetizovati reakcijom salicilne kiseline iacetil hlorida, ime se pored acetilsalicilne kiseline kao nusproizvod dobija HCl (hlorovodonina kiselina).

5.2.PolimorfizamPolimorfizamje osobina supstanci da formira vie od jednekristalne strukture, te je vana pri razvoju farmaceutskih sastojaka. Mnogi lekovi dobijaju zakonsko odobrenje samo za jednu kristalnu formu ili polimorf. Dugo vremena je bila poznata samo jedna kristalna struktura aspirina, mada su od1960tihpostojale indicije o postojanju druge kristalne forme aspirina. Prvu alternativnu kristalnu formu aspirina otkrio je Vishweshwar sa saradnicima 2005. Godine a vie strukturnih detalja je otkrio Andrew Bond sa saradnicima. Novi tip kristala je pronaen nakon pokuaja ko-kristalizacije aspirina i levetiraketama iz zagrejanog acetonitrila. Forma II je stabilna samo na 100 K i pretvara se natrag u formu I na standardnoj (sobnoj) temperaturi. U obinoj formi I, dve salicilne molekule formiraju centrosimetrine dimere kroz acetilne grupe sa (kiselim) metil protonom na karbonilne vodonikove veze, a u novoj formi II, svaka salicilna molekula formira iste vodonikove veze sa dva susedna molekula umesto sa jednim. Uz razliku kod vodonikovih veza formiranih preko grupa karboksilne kiseline, oba polimorfa formiraju identine dimerne strukture.

6.FarmakokinetikaSalicilna kiselina je slaba kiselina i veoma malo se ionizira u stomaku nakon oralne upotrebe. Acetilsalicilna kiselina se veoma slabo rastvara u kiseloj sredini u probavnom sistemu, to moe usporiti njenu apsorpciju u visokim dozama za 8 do 24 sata. Pored injenice da je pH vrednost u tankim crevima jo vie, tu se aspirin mnogo bre apsorbuje zbog vee povrine apsorpcije. Zbog slabe rastvorljivosti pri veim dozama, njegova koncentracija u krvnoj plazmi moe rasti i 24 sata nakon primene. Od 50% do 80% salicilata u krvi se vee uz belanevine dok ostatak ostaje aktivan, u ioniziranom stanju; vezivanje na belanevine je zavisno od koncentracije. Zasienost vezivnih mesta daje vie slobodnih salicilata te se time poveava otrovnost. Zapremina distribucije u organizmu iznosi 0,1 do 0,2 l/kg. Acidoza poveava zapreminu distribucije jer se time olakava ulazak salicilata u tkiva. Oko 80% terapeutske doze salicilne kiseline se metabolizira ujetri.Konjugacijom sa glicinom formira se saliciluronska kiselina (2-hidroksibenzamido)acetatna kiselina) a saglukuronskom kiselinomformira se salicil-acil i fenolski glukuronid. Ovi metaboliki putevi imaju dosta ogranieni kapacitet. Manje koliine salicilne kiseline se takoe hidroksiliraju u gentisinsku kiselinu. Sa velikim dozama salicilata,kinetikase menja iz prvog reda u nulti red, onako kako metaboliki putevi postaju zasieni a izluivanje prekobubregapostaje sve vanije. Acetilsalicilna kiselina, kao i svi salicilati, uglavnom se izluuje iz organizma renalnim putem (preko bubrega) i to 75% u vidusaliciluronska kiseline, 10% kao slobodna salicilna kiselina, 10% kao salicilni fenol, 5% kao acil glukuronidi i manji deo (manje od 1%) kaogentisinska kiselina. Kada se koriste manje doze aspirina (manje od 250mg kod odrasle osobe), svimetabolikiputevi funkcioniu prvim redom kinetike, uz poluvreme eliminacije od 2 do 4,5 sata.Kada se primene vee doze salicilata (vee od 4g), poluvreme eliminacije postaje mnogo due (15 do 30 sati) jer se metaboliki putevi biotransformacije zasiuju zbog formiranja salicilurine kiseline i salicilnih fenola, izluivanje putem bubrega (renalno) postaje veoma bitno kada metaboliki putevi postanu zasieni, jer su ekstremno osetljivi na promene upHvrednostiurina. Studija pokazuje da se bubrena funkcija pojaava od 10 do 20 puta kada se pH vrednost urina povea sa 5 na 8. Koritenje urinarne alkanizacije se bazira na ovom specifinom aspektu izluivanja salicilata.

7.KontraindikacijeAspirin ne bi trebalo da upotrebljavaju osobe koje su alergine na ibuprofen, naproksen i one koje su osetljive na salicilate, odnosno uopte na nesteroidne antiupalne lekove. Posebna panja se treba obratiti na pacijente koji imajuastmui NSAID-a iniciran bronhospazm. Zbog poznatog iritirajueg uticaja na organe za probavu, osobe saulkusomna eludcu, blagim dijabetesom iligastritisom, pre koritenja aspirina trebaju zatraiti savet doktora.ak i kod osoba bez ovih potekoa, i dalje postoji rizik od unutranjeg krvarenja u probavnom sistemu, ukoliko se aspirin uzima nakon konzumacijealkoholailivarfarina.Pacijenti sa hemofilijom ili drugim slinim problemima ne bi smeli uzimati aspirin. Pored toga, poznato je da aspirin moe prourokovatihemolitiku anemijukod osoba koje imaju genetiki poremeajG6PD(deficijencija glukoza-6-fosfat dehidrogenaze).Osobe sa bubrenim bolestima, hiperurikemijom ili gihtom ne bi smeli uzimati aspirin jer on onemoguava bubrege da izbacuju urinsku kiselinu, te bi moglo doi do komplikacija. Aspirin se takoe ne bi trebao davati deci i mlaim osobama protiv prehlade ili simptoma gripa jer se time poveava rizik od Reyevog sindroma. Kod nekih osoba, aspirin nema jak efekat na trombocite kao kod veine ljudi. Ta pojava je opisana kaoneosjetljivostiliotpornostna aspirin. Objavljena studija je pokazala da su ene ee neosetljive na aspirin od mukaraca. Dok druga, opirnija studija na 2.930 pacijenata pokazala je da je 28% osoba otporno na aspirin. Istraivanja na 100italijanskihpacijenata je pokazalo da je od 31% pacijenata kod kojih je uoena pojavaotpornosti, samo 5% njih je stvarno bilo otporno, dok je ostalih 28 bilonekompatibilno.

8.Neeljeni efekti

8.1.Probavni sistemBrojna istraivanja su pokazala da upotreba aspirina moe poveati rizik od krvarenja u probavnom sistemu.Iako se aspirin najee upotrebljava obloen supstancama koje ne iritiraju probavni sistem, te da se takva primena aspirina esto prezentuje u javnosti kaopovoljna za stomak; putem jedne studije je dokazano da to nije tako. Kombinacija aspirina sa drugim NSAID lekovima moe dalje poveati ovaj rizik.Koristei aspirin sa klopidogrelom ili varfarinom moe se u znatnoj meri poveati rizik od krvarenja u probavnom sistemu. 8.2.Centralni nervni sistemVelike doze salicilata, odnosno proizvodametabolizmaaspirina, moe uzrokovatitinitus, a ti rezultati su zasnovani na eksperimentima na mievima preko delovanja arahidonine kiseline i kaskade NMDA receptora. 8.3.Reyev sindromReyev sindrom, teka bolest koju karakterie akutnaencefalopatijai masna jetra, moe se javiti kod dece ili mlaih osoba kojima je davan aspirin protiv groznice i drugih bolesti iliinfekcija. Od1981od1997godine, 1207 sluajeva Reyevog sindroma je otkriveno u SAD-u kod pacijenata do 18 godina starosti. Od svih pacijenata, njih 93% je tri sedmice ranije pokazivalo simptome ovog sindroma, uglavnom u vidu respiratornih infekcija, ospica ilidijareje. Kod 81,9% dece, ija ispitivanja su objavljena, bili su pronaene odreene koliine salicilata.Nakon to su nadleni organi u SAD-u objavili da postoji veza izmeu Reyevog sindroma i uzimanja aspirina, poduzete su odreene mere kojima se spreava upotreba aspirina svim osobama ispod 19 godina koje pokazuju znakove groznice.8.4.Osipi i upaleKod manjeg broja osoba, aspirin moe izazvati simptome koji upuuju na alergijsku reakciju, ukljuujui osip, upalu i glavobolju. Uzrok ove reakcije je osetljivost na salicilate i ne spada upravealergije ve je pre svega nemogunost metabolizma ak i manjih koliina acetilsalicilne kiseline, to dovodi do predoziranja.

8.5.Ostali efektiAspirin moe uzrokovati produeno krvarenje nakon operacija ak do 10 dana due. U jednoj studiji, 30 pacijenata je posmatrano nakon raznih operacija koje su na njima provedene. Dvadeset od njih je imalo bar jo jednu dodatnu neplaniranu operaciju zbog postoperativnog krvarenja. Ova difuzna krvarenja su vezana iskljuivo sa aspirinom ili u kombinaciji sa drugim lekovima iz grupe NSAID u 19 od 20 sluajeva produljenog postoperativnog krvarenja. Proseno vreme oporavka nakon druge operacije je bilo 11 dana.Aspirin moe inicirati angioedem kod nekih osoba. U jednom ispitivanju, angioedem se pojavio 1 do 6 sati nakon uzimanja aspirina kod nekih pacijenata koji su uestvovali u ispitivanjima. Meutim, uzimanje samog aspirina nije dovelo do angioedema kod ovih pacijenata; primeeno je da su takvi pacijenti pored aspirina koristili druge nesteroidne antiupalne lekove nakon ega se primetila pojava angioedema.

9.InterakcijePoznato je da aspirin ima odreena meudelovanja s drugim lekovima. Naprimer,acetazolamidiamonijum hloridmogu pojaati toksine efekte salicilata, dok alkohol pojaava unutranja krvarenja povezana s ovim tipovima lekova.Poznato je da aspirin zamenjuje brojne lekove na vezivnim mestima belanevina u krvi, umanjujui delovanje nekih lekova poput lekova protivdijabetesa,tolbutamidaihlorpropamida;imunosupresivnih lekova,metotreksata,fenitoina,probenecida,valproinske kiselinete mnogim nesteroidnim antiupalnim lekovima.Kortikosteroiditakoe mogu umanjiti koncentraciju aspirina.Farmakoloka aktivnostspironolaktonamoe biti umanjena zbog korienja aspirina, a poznato je da se aspirin vee umestopenicilinapri izluivanju u bubrenim cevicama. Aspirin moe da inhibira apsorpcijuvitamina C.

10.Doziranje

Tablete aspirina od 325mgZa odrasle osobe, uobiajno je da uzimaju do etiri doze aspirina dnevno, protiv groznice ili artritisa, dok su doze u visini najvee dnevne doze odavno koriene pri tretmanu reumatske groznice.Za prevenciju infarkta miokarda kod osoba kod kojih su ustanovljene bolesti sranearterije, potrebne su mnogo manje dnevne doze. Nove preporuke za korienje aspirina koje je objavila Amerika sluba za preventivne zadatke (USPSTF)2009godine, za primarnu prevenciju koronarnih sranih bolesti za ciljnu muku starosnu populaciju od 45 do 79 godina i ensku starosnu populaciju od 55 do 79 godina, preporuuju da se aspirin koristi tek onda kada se oceni da su potencijalne anse za spreavanje infarkta miokarda vee od potencijalnih teta od krvarenja u organima probavnog sistema. Pacijenti koji koriste aspirin u normalnim niskim dozama (75 mg) imaju 25% manje rizika od smrti usledkardiovaskularnih bolestite 14% manji rizik od smrti od bilo kojeg uzroka.

10.1.PredoziranjePredoziranje aspirinom moe biti akutno ili hronino. Akutnotrovanjese deava pri uzimanju jedne prekomerne doze, dok hronino trovanje nastaje pri uzimanju visokih doza u duem vremenskom periodu. Pri akutnom trovanju zabeleena je stopa smrtnosti od 2%. Kod hroninog trovanja zabeleena je mnogo via stopa smrtnosti od 25%; a naroito je opasna kod dece. Smatra se da je aspirin akutno otrovan u dozi od preko 150mg po kilogramu telesne mase.Umerena otrovnost se smatra pri dozama do 300mg/kg, dok je opasna otrovnost pri dozama izmeu 300 i 500mg/kg; potencijalno smrtna doza se smatra iznad 500mg/kg telesne mase.Hronina otrovnost se moe desiti pri uzimanju doza od 100mg/kg telesne mase dnevno u toku dva ili vie dana. Tokom druge polovine20. veka, broj trovanja salicilatima u Sjedinjenim Amerikim Dravama je opao, uglavnom iz razloga vee popularnosti drugih analgetika koji se mogu dobiti bez lekarskog recepta, kao to je paracetamol (acetaminofen). U toku2000godine u SAD-u je registrovano 52 sluaja smrti zbog uzimanja prekomerne doze lekova koji su na bazi aspirina. Meutim, kod gotovo u svim sluajevima, osim kod njih tri, se radilo o svesnom uzimanju letalnih (smrtnih) doza, uglavnom pri pokuajimasamoubistva.

11.Literatura1. GESTIS baza podataka2. Lewis H. D. et al.,Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. Results of a Veterans Administration Cooperative Study, The New England journal of medicine, volume 309, 7. izd., 1983, str. 396-4033. Julian D. G., D. A. Chamberlain, S. J. Pocock:A comparison of aspirin and anticoagulation following thrombolysis for myocardial infarction (the AFTER study): a multicentre unblinded randomised clinical trial, BMJ, volume 313, 7070. izd., British Medical Journal, str. 142914314. Krumholz Harlan M. et al.:Aspirin in the Treatment of Acute Myocardial Infarction in Elderly Medicare Beneficiaries: Patterns of Use and Outcomes, volume 92, 10. izd., Circulation, str. 284128475. 5,05,15,2Macdonald S. (2002),Aspirin use to be banned in under 16 year olds, BMJ 325 (7371): 988.6. 6,06,1Warner TD, Mitchell JA. et al.,Cyclooxygenase-3 (COX-3): filling in the gaps toward a COX continuum?, Proc Natl Acad Sci U S a, vol.99, 21.izd., str.1337137. http://www.wordconstructions.com/articles/health/aspirin.html8. http://www.inta.org/index.php?option=com_content&task=view&id=202&Itemid=126&getcontent=59. Gerhardt C. (1853),Untersuchungen ber die wasserfreien organischen Suren, Annalen der Chemie und Pharmacie, vol.87, str. 14917910. von Gilm H. (1859),Acetylderivate der Phloretin- und Salicylsure, Annalen der Chemie und Pharmacie, vol.112, 2. izd., str.18018511. Schrder, Prinzhorn, Kraut K (1869),Uber Salicylverbindungen, Annalen der Chemie und Pharmacie, vol.150, 1. izd., str.12012. 12,012,112,212,312,4Jeffreys D.:Aspirin: The Remarkable Story of a Wonder Drug, Bloomsbury USA, 11. august 2005, str. 73,ISBN 158234600313. Ueber Aspirin, Pflgers Archiv: European journal of physiology, Vol. 84, 11-12 izd., 1. mart 1901, str. 527-54614. http://www.history.com/this-day-in-history.do?action=VideoArticle&id=5241515. Mehta Aalok,Aspirin, Chemical & Engineering News, vol. 83, 25. izd.16. Huth, Edward J. et al.:Scientific Style and Format: The CBE Manual for Authors, Editors, and Publishers, Cambridge University Press, 1994, str. 16417. Cheng Tsung O. (2007),The History of Aspirin, Texas Heart Institute Journal, vol. 34, 3. izd., str. 39239318. http://www.cbc.ca/health/story/2009/05/28/f-aspirin-studies.html

2