Az Immunválasz negatív szabályozása

AZ IMMUNVÁLASZ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA

Days5 10 15 20 25 30

Naiv limfociták

Az antigén-specifikus sejtek száma

Elsődleges effektorok

Másodlagos effektorok

Memória

DIFFERENCIÁCIÓ

AICD

EXPANZIÓ

AICD

MEMÓRIA

Napok

Az effektor T-sejtek eliminációja az immunválasz végén

Antigén-indukálta sejthalál (AICD,antigen-induced cell death)

Folyamatos T-sejt aktiváció pro-apoptotikus szignálokat indukál(Fas, FasLBad, Bax expresszió indukálódik, Bcl-2 expresszió csokken)

Az AICD kiváltásáért felelős jelátviteli utak

C D 8 + Tc

F a s

C D 4 + T h 1

F a s L

C D 4 +

T h 1

A P C

B

A CD4+ T SEJTEK SZEREPE AZ APOPTÓZIS KIVÁLTÁSÁBAN

T SEJT HOMEOSTASIS AZ IMMUNVÁLASZ LEÁLLÍTÁSA

A T-sejt válasz szabályozása gátló hatású ko-receptorok által.

CD28

Aktivált T sejt

CD28 - B7 kapcsolat

A kostimuláló molekulák gátló receptorokhoz is kapcsolódhatnak

A CTLA-4 nagyobb affinitással kötődik a B7 molekulához, mint a CD28

/CTLA-4

B7

CD28

T sejt

B7

2 2Signal 1 +

A kostimuláció kiváltja a CTLA-4 kifejeződését

A 2. signál hiánya és az ITIM-közvetített jel gátolja a T-sejt választ

A CTLA-4 - B7 kapcsolatgátolja a T sejt aktivációt

- - -- -

A T SEJT AKTIVÁCIÓ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA A B7-HEZ KÖTŐDŐ CTLA-4 ÁLTAL

B71/2

KÉSŐI KIFEJEZŐDÉS A MEMBRÁNBAN

NAGYOBB AFFINITÁS A B7 MOLEKULÁHOZ MINT A CD28

TAPC

CD28 aktiváció

CTLA-4

ITIM

Regulátor T-sejtek

TregTregCD25IL-2Rα

CTLA4B7 ligand

GITR

A TÍMUSZ EREDETŰ TERMÉSZETES Treg SEJTEK MARKEREI

CD127IL-7Rα ↓

Treg differenciálódás, fenntartás, funkcióTranszkripciós faktor – sok célgénÖnmagában nem elegendő a szupressziv funkcióhozA TGFβ nem indukál reguláló képességet

FoxP3

CD4+CD25+FOXP3+

REGULÁLÓ T-SEJTEK

A REGULÁLÓ T SEJTEK FUNKCIÓIA REGULÁLÓ T SEJTEK FUNKCIÓI

•Perifériás tolerancia fenntartása

•Autoimmunitás megelőzése

•Gyulladási folyamatok korlátozása (asthma, gyulladásos bélbetegségek)

•A fertőző betegségek elleni védelem gátlása

•A tumor ellenes immunitás korlátozása

HATÁSMECHANIZMUS

Belső és külső szabályozás

Különböző gátló mechanizmusok

Sejt kontaktus – Citokinek

Kölcsönhatás a célpont effector T sejtekkel

Dendritikus sejt funkciók gátlásaTreg sejtek által

Sakaguchi, Nat Immunol, 2010

Treg sejtek hiányában az effektor T-sejtek adjuvánsként működnek fokozzak a DC-k aktivacióját, növelik az MHC és a ko-stimuláló receptorok expressziójat, valamint fokozzak a gyulladási citokinek termelését.

A CTLA-4 Treg sejteken direkt és indirekt módon gátolja a CD80 és CD86 által is szignálokat és gátló szignálokat indukál, amelyek gátolják a gyulladási citokinek termelését valamint aktiválják az indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO), termelést ami immunoszupresszív hatású

CTLA-4 lehet a legfontosabb gátló receptor amelyen keresztül a Treg sejtek szabályozzak az APC-ketcontrol

APC function.

A CTLA-4 blokkolása szerv specifikus autoimmun betegségeket és bélgyulladást IBD indukál egerekben.

A REGULÁLÓ T LYMPHOCITÁK SZABÁLYOZÓ FUNKCIÓIA REGULÁLÓ T LYMPHOCITÁK SZABÁLYOZÓ FUNKCIÓI

IL-35

Gátló citokinek

TGFβ

IL-10

Citolízis

Anyagcsere zavar Dendritikus sejt érés gátlása

Csökkent citokin termelés (IL-2)Sejtkörüli adenozin

cAMP transzfer

Indolamin2,3-dioxigenázLAG-3 – CD4 homológTreg : effektor T cell = 1 : 8Treg : DC = 1 : 0,8

Az immunválasz vagy immuntolerancia kiváltását a regulátor T-sejtek és az effektor sejtek aktivitásának aránya

határozza meg.

A Treg/Teff arány változtatásával az autoimmun folyamatok, szövetkilökődés befolyásolható

A tumorok környezetében a myeloid sejtek előalakjaiból Myeloid suppressor sejtek fejlődnek